英克司兰钠注射液说明书

Inclisiran Sodium Injection

英克司兰钠

C₅₂₉H₆₆₄F₁₂N₁₇₆Na₄₃O₃₁₆P₄₃S₆（英克司兰钠）；C₅₂₉H₇₀₇F₁₂N₁₇₆O₃₁₆P₄₃S₆（英克司兰）

无色至淡黄色的澄明液体。

本品可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗： 在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到 LDL-C 目标的患者中，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。

推荐给药剂量为单次皮下注射 284 mg 本品：首次给药后，在 3 个月时再次给药， 然后每 6 个月给药一次。 漏用剂量 如果发现漏用药物，且此时晚于原计划给药时间在 3 个月内，则应及时给药，并根据患者的原给药计划继续给药。 如果发现漏用药物，且此时晚于原计划给药时间超过 3 个月，则应开始新的给药方 案，即进行首次给药，在 3 个月时再次给药，然后每 6 个月给药一次。 用法 皮下给药。在腹部进行皮下注射给药；替代注射部位包括上臂或大腿。不应在活动性皮肤疾病 或损伤（例如晒伤、皮疹、发炎或皮肤感染）部位注射本品。 使用一次性预装式注射器给药，每次剂量为 284 mg。每支预装式注射器均仅供一次 性使用。 本品由医疗保健人员给药。给药前应目视检查本品。应为澄清溶液，呈无色至淡黄 色，基本无微粒。如果溶液中含有可见的颗粒物，则不应使用该溶液。

注射部位不良事件 在关键临床研究（ORION-9, 10 和 11）中，本品治疗组和安慰剂治疗组患者发生注 射部位不良事件的频率分别为 8.2%和 1.8%。本品治疗组和安慰剂治疗组患者中，因注 射部位不良事件而终止治疗的患者比例分别为 0.2%和 0.0%。所有这些药物不良反应的 严重程度均为轻度或中度，呈一过性，均已消退且无后遗症。 接受本品治疗的患者中最常发生的注射部位不良事件为：注射部位反应（3.1%）、注射部位疼痛（2.2%）、注射 部位红斑（1.6%）及注射部位皮疹（0.7%）。

对本品活性成份或辅料存在超敏反应者禁用。

血液透析 尚未研究血液透析对本品药代动力学的影响。对于需透析的患者，建议本品给药后 至少 72 小时内不应进行血液透析。

在接受本品高达三倍治疗剂量给药的健康受试者中，未观察到临床相关的不良反应。尚无本品用药过量的特定治疗。如果发生用药过量，应对患者进行对症治疗，并根据需要采取支持性措施。

本品在妊娠女性中使用的数据有限，不足以评估药物相关风险。动物研究未发现直接或间接生殖毒性。尚不清楚本品是否经人乳分泌。已有的动物药效学/毒理学数据表明本品可经乳汁排泄。不能排除其对新生儿/婴儿造成的风险。 应考虑母乳喂养对发育和健康的获益，同时权衡母体对本品的临床需求，以及本品对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。 尚未确定本品在 18 岁以下儿童患者中的安全性和有效性。尚无可用数据。老年患者（年龄 ≥ 65 岁） 老年患者无需调整剂量。 未观察到老年患者与较年轻患者之间在安全性和有效性方面存在总体差异。

本品不属于常见药物转运蛋白的底物。尽管未进行体外研究，但预计其并非细胞色素 P450 酶的底物。本品并非细胞色素 P450 酶或常见药物转运蛋白的抑制剂或诱导剂。因此，预计本品与其他药品不存在具有临床意义的相互作用。基于现有的有限数据，预计其与阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或其他他汀类药物不存在具有临床意义的相互作用。

本品是一种双链小干扰核糖核酸（siRNA），可引起肝脏中前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型（PCSK9）mRNA 的降解，阻断 PCSK9 蛋白的合成。这增加了 LDL-C 受体的再循环和在肝细胞表面的表达，增加了肝脏对 LDL-C 的摄取，降低了循环中的 LDL- C。本品作用机制还包括其从血浆中清除后可在肝细胞中长期存在，使本品降低 LDL-C的效应持续时间较长。这解释了全身短时暴露可以长效降低 LDL-C 的效应。

遗传毒性： 英克司兰钠的细菌致突变性试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内 骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性： 在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠自合笼前 4 周开始每 2 周皮下注 射英克司兰钠 10、50、250 mg/kg，交配期给药，直至第 64 至 67 天试验终止；雌性大鼠 自合笼前 14 天开始每 4 天皮下注射英克司兰钠 10、50、250 mg/kg，交配期给药，然后妊 娠期每天给予 10、50、150 mg/kg，直至妊娠第 7 天结束给药。该试验未观察到对大鼠生 育力与早期胚胎发育的明显影响，高剂量相当于人最大推荐剂量（MRHD）的 8 倍（按体 表面积计）。 大鼠于器官发生期（妊娠第6 至17 天）每天皮下注射英克司兰钠50、100、150 mg/kg， 在剂量高达MRHD 的 5 倍时（按体表面积计），未观察到胚胎-胎仔毒性或致畸性。新西兰 白兔于器官发生期（妊娠第 7 至 19 天）每天皮下注射英克司兰钠 50、100、150 mg/kg， 在剂量高达 MRHD 的 10 倍时（按体表面积计），未观察到胚胎-胎仔毒性或致畸性。 英克司兰钠可透过大鼠胎盘屏障，大鼠胎仔血浆中药物浓度比母体低 65 至 154 倍。 在大鼠围产期毒性试验中，自妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天每天皮下注射英克司兰钠 50、100、150 mg/kg，母体大鼠耐受性良好，未观察到母体毒性及对母体功能的影响；当 剂量达 MRHD 的 5 倍时（按体表面积计），未见对 F1 代发育（包括存活、生长、身体和 反射发育、行为、生殖功能）的影响。 哺乳期大鼠乳汁中可检出英克司兰钠，母体血浆与乳汁的平均比值在 0.361~1.79 之间。 然而，没有证据表明在哺乳期大鼠新生幼仔中有全身吸收。 致癌性： 在大鼠 2 年致癌性试验中，每 28 天皮下注射英克司兰钠 40、95、250 mg/kg （相当于 MRHD 的 1、3、8 倍，按体表面积计），未见致癌性。RasH2 Tg 小鼠 26 周致癌性试验中， 每 28 天皮下注射英克司兰钠 300、600、1500 mg/kg，未见致癌性。

境外研究 在 3 项患有动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）、ASCVD 等危症或家族性杂合子高胆固醇血症（HeFH）患者中开展的为期 18 个月的三期随机双盲安慰剂对照研究中评价了本品的安全性和有效性。 患者服用最大耐受剂量的他汀类药物，合并或不合并其他调脂药物治疗（例如依折麦布），并且需要进一步降低LDL-C 水平。有大约 17%的患者对他汀类药物不耐受。患者在第 1 天、第 90 天（约 3 个月）、第 270 天（约 9 个月）和第 450 天（约 15 个月）接 受 284 mg 本品或安慰剂皮下注射给药。随访患者直至第 540 天（约 18 个月）。 三期研究汇总分析 在三期研究汇总分析中，本品皮下给药最早可在第90 天时将LDL-C 降低50%至55% ，并可在长期治疗期间维持该降低幅度。第二次给药后第 150 天达到最大 LDL-C 降幅。对于基线LDL-C 水平较低（大约<2 mmol/l [77 mg/dl]）、基线PCSK9 水平 较高、以及他汀剂量和他汀强度较高的患者，LDL-C 降幅有小幅度增加（具有统计学意义），LDL-C 降幅最多可达到 65%。 本品还可降低原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常患者的非 HDL-C、Apo B、总胆固醇和 Lp(a)水平。患者的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯均无临床意义的变化。

吸收 单次皮下给药后，在24 mg至756 mg范围内，本品的全身暴露量与剂量大致成比例 增加。在推荐的284 mg给药方案下，血浆浓度在给药后约4小时达到峰值，平均Cmax为509ng/mL。给药48小时后，浓度无法测得。平均血浆浓度-时间曲线下面积（从0时至无穷大时间）为7980ng· h/mL。本品多次皮下给药后的药代动力学结果与单次给药结果相似。 分布 在临床相关的血浆浓度下，本品在体外的蛋白结合率为87%。健康成人接受单次皮下注射284mg本品后，表观分布容积约为500L。基于非临床数据，已证明本品对肝脏（降低胆固醇的靶器官）具有选择性，可被肝脏高度摄取。 代谢 本品主要由核酸酶代谢为不同长度的较短无活性核苷酸。本品不属于常见药物转运蛋白的底物。尽管未进行体外研究，但预计其并非细胞色素P450酶的底物。 消除本品的终末消除半衰期约为9小时，多次给药不会发生蓄积。16%的本品通过肾脏清除。

1.5ml:284mg（按英克司兰计）

不超过 25℃保存。不得冷冻。 请将本品放在儿童不能接触的地方。

24 个月