奥思平说明书

Duloxetine Hydrochloride Enteric-coated Tablets

盐酸度洛西汀

化学名称：(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙醇胺盐酸盐。分子式：C18H19NOS·HCl分子量：333.88

本品为肠溶片，除去包衣后显白色至类白色。

用于治疗抑郁症。

吞服,不要咀嚼和压碎。起始治疗推荐本品的起始剂量为40mg/日(20mg一日二次)至60mg/日(一日一次),不考虑进食情况。现有的临床研究数据未证实剂量超过60mg/日将增加疗效。维持/持续/长期治疗一般认为抑郁症的急性发作需要数月或更长时间的药物治疗,但尚没有充足的实验资料来确定患者应该连续服用度洛西汀治疗达多长时间。对此类患者,应对其接受维持治疗的必要性以及相应所需的剂量作定期评估。特殊人群肝功能不全的患者 – 建议慢性肝病和肝硬化患者避免服用本品。肾脏功能受损患者 – 有严重肾脏功能损害(估计肌酐清除率<30 mL/min的)患者,建议不用本品。度洛西汀停药与本品停药后(骤停药物或逐渐减药)有关的不良反应,包括：头晕、头疼、恶心、腹泻、感觉异常、易怒、呕吐,失眠、焦虑、多汗和疲劳。建议尽可能的逐渐减药,而不是骤停药物。与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)间的换药MAOI停药后至少14天才可开始本品的治疗。本品停药后至少5天才可以开始MAOI的治疗。

本品尚未获批用于治疗除抑郁症之外的其他适应症。以下不良反应内容来自度洛西汀国外说明书中【不良反应】信息。1 临床试验数据来源与临床实践相比,临床试验是在非常不一样的情况下进行的,所以在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率直接进行比较,并且不能反映出在临床实践中的发生率。报道的不良反应发生率代表的是至少发生一例列出类型的治疗中出现的不良反应的患者比例。如果不良反应是在基线评价后接受治疗时首次发生或加重的,则认为该反应是在治疗中出现的。临床研究期间报告的反应不一定是由治疗引起的,且频率并不能反映研究者对因果关系的印象(评估)。成人 – 下列数据反映了在治疗抑郁症(N = 3779)、广泛性焦虑障碍(N = 1018)、骨关节炎所致慢性疼痛(N=503)、慢性腰背痛 (N=600)、糖尿病性周围神经痛(N = 906)和纤维肌痛(N = 1294)的安慰剂对照试验中,患者对度洛西汀的暴露情况。研究人群的年龄为17至89岁;在抑郁症、广泛性焦虑障碍、骨关节炎所致慢性疼痛和慢性腰背痛 、糖尿病性周围神经痛和纤维肌痛患者中,分别有65.7%、60.8%、60.6%、42.9%和94.4%为女性;并且分别有81.8%、72.6%、85.3%、74.0%和85.7%为白人。大多数患者接受的度洛西汀日总剂量为60 mg至120 mg。下列数据不包括在≥65岁的患者中开展的旨在评估度洛西汀对广泛性焦虑障碍疗效的试验结果;不过,该老年患者人群观察到的不良反应通常与总体成年人群观察到的不良反应相似。2 在成人安慰剂对照试验中报告的导致治疗终止的不良反应抑郁症 – 在治疗抑郁症安慰剂对照试验中,度洛西汀治疗组大约有8.4%(319/3779)的患者因不良反应导致治疗终止,与之相比,安慰剂治疗组有4.6%(117/2536)的患者因不良反应导致治疗终止。恶心(度洛西汀组为1.1%,安慰剂组为0.4%)是被报告的导致治疗终止的唯一常见不良反应,且被认为是与药物治疗相关(如度洛西汀组有至少1%的患者因此停止治疗,且发生率至少为安慰剂组的2倍)。广泛性焦虑障碍 – 在治疗广泛性焦虑障碍的安慰剂对照试验中,度洛西汀治疗组大约有13.7%(139/1018)的患者因不良反应导致停止治疗,与之相比,安慰剂治疗组有5.0%(38/767)的患者因不良反应导致停止治疗。报告为导致治疗停止的原因并被认为与药物相关(定义如上)的常见不良反应包括恶心(度洛西汀组为3.3%,安慰剂组为0.4%)和头晕(度洛西汀组为1.3%,安慰剂组为0.4%)。骨关节炎所致慢性疼痛 – 在13周安慰剂对照治疗骨关节炎引起的慢性疼痛的临床实验中,接受度洛西汀治疗的患者中有15.7%(79/503)由于不良反应而停药,安慰剂组有7.3%(37/508)的患者由于不良反应而停药。报告为导致治疗停止的原因并被认为与药物相关(定义如上)的常见不良反应包括恶心(度洛西汀2.2%,安慰剂1.0%)。慢性腰背痛 – 在13周安慰剂对照的慢性腰背痛的临床实验中,接受度洛西汀治疗的患者中有16.5%(99/600)由于不良反应而停药,安慰剂组有6.3%(28/441)的患者由于不良反应而停药。报告为导致治疗停止的原因并被认为与药物相关(定义如上)的常见不良反应包括包括恶心(度洛西汀3.0%,安慰剂0.7%)和嗜睡(度洛西汀1.0%,安慰剂0.0%)。3 成人最常见不良反应所有批准适应症的试验合并 – 在度洛西汀治疗组患者中最常见的不良反应(发生率至少为5%和并且至少为安慰剂组患者中发生率的2倍)为恶心、口干、嗜睡、便秘、食欲下降和多汗。骨关节炎所致慢性疼痛 – 度洛西汀治疗组患者的最常见不良反应(上述定义)为恶心、疲乏、便秘、口干、失眠、嗜睡和头晕。慢性腰背痛 – 度洛西汀治疗组患者的最常见不良反应(上述定义)为恶心、口干、失眠、嗜睡、便秘、头晕和疲乏。4 在成人安慰剂对照试验的度洛西汀治疗组患者中,发生率为5%或以上的不良反应表1列出了在治疗批准适应症的安慰剂对照试验中,5%或以上的度洛西汀治疗组患者发生的,并且发生率高于安慰剂组的治疗中出现的不良反应。表1：治疗中出现的不良反应：在治疗美国批准适应症的安慰剂对照试验中,发生率为5%或以上且高于安慰剂组aa 表中所纳入的事件是根据修约前的百分比确定的;然而,表中的百分比已经四舍五入至最近的整数。b 还包括乏力。c 在固定剂量研究中有显著剂量依赖关系的事件,不包括3项没有安慰剂导入期或剂量递增的抑郁症研究。d 还包括入睡困难、中期失眠和早醒。e 还包括睡眠过度和镇静。f 还包括腹部不适、下腹部疼痛、上腹部疼痛、腹部触痛和胃肠疼痛。5 在成人安慰剂对照试验的度洛西汀治疗组患者中,发生率为2%或以上的不良反应合并的抑郁症和广泛性焦虑障碍试验 – 表2列出了在治疗批准适应症抑郁症和广泛性焦虑障碍的安慰剂对照试验中,由2%或以上的度洛西汀治疗组患者发生的,并且发生率高于安慰剂组的治疗中出现的不良反应。表2：治疗中出现的不良反应：在抑郁症和广泛性焦虑障碍的安慰剂对照试验中,发生率为2%或以上a,b且高于安慰剂组a 表中所纳入的事件是根据修约前的百分比确定的;然而,表中的百分比已经四舍五入至最近的整数。b 对于广泛性焦虑障碍,这些不良事件在65岁及以上的成年人和65岁以下的成年人之间没有显著区别。c 在固定剂量研究中有显著剂量依赖关系的事件,不包括3项没有安慰剂导入期或剂量递增的抑郁症研究。d 还包括上腹痛、下腹痛、腹部压痛、腹部不适和胃肠疼痛。e 还包括乏力。f 还包括睡眠过度和镇静。g 还包括入睡困难、中期失眠和早醒。h 还包括紧张不安、神经紧张不安、躁动、紧张和精神运动功能亢进。i 还包括性欲丧失j 还包括性快感缺失。糖尿病性周围神经痛、纤维肌痛、骨关节炎所致慢性疼痛和慢性腰背痛 – 表3列出了在治疗糖尿病性周围神经痛、纤维肌痛、骨关节炎所致慢性疼痛和慢性腰背痛 的安慰剂对照试验的上市前急性期,由2%或2%以上的度洛西汀治疗组(四舍五入前确定)患者发生的,并且发生率高于安慰剂组的治疗中出现的不良反应。表3：在治疗美国批准适应症糖尿病性周围神经痛、纤维肌痛、骨关节炎所致慢性疼痛和慢性腰背痛 的安慰剂对照试验中,发生率为2%或以上且高于安慰剂组的治疗中出现的不良反应aa 表中所纳入的事件是根据修约前的百分比确定的;然而,表中的百分比已经四舍五入至最近的整数。b 120mg/日剂量组发生率显著高于60mg/日剂量组。 c 还包括上腹部不适、下腹痛、上腹痛、腹部压痛和胃肠疼痛。d 还包括乏力。e 还包括肌痛和颈痛。f 还包括睡眠过度和镇静。g 还包括感觉减退、面部感觉减退、生殖器感觉减退和口部感觉减退。h 还包括入睡困难、中期失眠和早醒。i 还包括紧张不安、神经紧张不安、躁动、紧张和精神运动功能亢进。j 还包括射精失败。k 还包括潮热。l 还包括舒张血压升高、收缩血压升高、舒张期高血压、原发性高血压、高血压、高血压危象、不稳定性高血压、直立性高血压、继发性高血压和收缩期高血压。6 对成人男性和女性性功能的影响性欲、性行为和性满足的变化通常是精神疾病或糖尿病的表现,但它们还可能是药物治疗的结果。因为性功能不良反应被认为自发性少报,4项治疗抑郁症的安慰剂对照试验前瞻性地使用了亚利桑那性经历量表(ASEX),这是一种经过验证的测量工具,被设计用于识别性功能副作用。在这些试验中,如下文表4所示,根据ASEX总评分评估,接受度洛西汀治疗的患者发生的性功能障碍显著多于安慰剂治疗组患者。性别分析显示,该差异仅出现在男性患者中。接受度洛西汀治疗的男性患者比接受安慰剂治疗的男性患者更难以达到性高潮(ASEX第4项)。根据ASEX总评分,接受度洛西汀治疗的女性患者发生的性功能障碍不比安慰剂组的女性患者多。负数表示与基线性功能障碍水平相比有所改善,通常见于发生抑郁的患者。医生应该例行询问患者可能发生的性功能副作用。表4：在治疗抑郁症的安慰剂对照试验中,不同性别患者的ASEX评分平均变化a n = ASEX总变化评分无缺失的患者数量。b 与安慰剂组相比,p = 0.013。c 与安慰剂组相比,p < 0.001。7 成人生命体征变化在治疗各种适应症的临床试验中,与安慰剂相比,从基线至终点度洛西汀治疗引起血压升高,收缩压平均升高0.23mm Hg,舒张压平均升高0.73 mm Hg;安慰剂组收缩压平均降低1.09mm Hg,舒张压平均降低0.55 mm Hg。血压持续升高的频率(连续3次访视)无显著差别。在治疗各种适应症的安慰剂对照试验中,度洛西汀长达26周的治疗引起心率较安慰剂治疗略有增加,终点时与基线相比每分钟增1.37次搏动(度洛西汀组患者每分钟增加1.20次,安慰剂组患者每分钟降低0.17次)。8 成人实验室参数变化在治疗各适应症的安慰剂对照临床试验中,度洛西汀治疗导致ALT、AST、CPK和碱性磷酸酶水平自基线至终点平均略有增加;当与安慰剂治疗的患者相比时,在接受度洛西汀治疗的患者中,发现这些试验参数有罕见的、中等程度的、短暂的、异常的数值。度洛西汀组患者观察到高碳酸氢盐和胆固醇以及钾离子异常(高或低)出现频率高于安慰剂组。9 成人心电图变化在117名健康女性受试者中进行的一项随机、双盲、双交叉研究中,评价160mg和200mg度洛西汀每日两次给药的影响。未检测到QT间期延长。度洛西汀具有浓度依赖相关性,但是没有出现具有临床意义的QT缩短。10 在度洛西汀上市前后的临床试验评价中发现的其他不良反应(成人)下面是在临床试验中接受度洛西汀治疗的患者所报告的治疗中出现的不良反应清单。在治疗所有适应症的临床试验中,34756名患者接受了度洛西汀治疗。其中,26.9%(9337)的患者服用度洛西汀至少6个月,12.4%(4317)的患者服用度洛西汀至少1年。下列清单不包括如下反应(1)在以前的片剂说明书或说明书的其他地方已经列出,(2)药物原因极小,(3)过于笼统不能提供信息,(4)不认为有显著的临床意义,或(5)发生率等于或小于安慰剂组。按照下列定义,根据身体系统对反应进行分类：常见的不良反应是至少有1/100名患者发生的反应;偶见的不良反应是1/100至1/1000名患者发生的反应;罕见的不良反应是不到1/1000名患者发生的反应。心脏器官疾病 – 常见：心悸;偶见：心肌梗死、心动过速和Takotsubo心肌病(应激性心肌病)。耳及迷路类疾病 – 常见：眩晕;偶见：耳痛和耳鸣。内分泌系统疾病 – 偶见：甲状腺功能减退症。眼器官疾病 – 常见：视力模糊;偶见：复视、眼干和视觉障碍。胃肠系统疾病 – 常见：肠胃气胀;偶见：吞咽困难、打嗝、胃炎、胃肠道出血、口臭和口腔炎;罕见：胃溃疡。全身性疾病及给药部位各种反应 – 常见：寒战;偶见：跌倒、感觉异常、热感和/或冷感、不适和口渴;罕见：步态障碍。感染及侵染类疾病 – 偶见：胃肠炎和喉炎。各类检查 – 常见：体重增加、体重下降;偶见：血液胆固醇升高。代谢及营养类疾病 – 偶见：脱水和高血脂症;罕见：异常血脂症。各类肌肉骨骼和结缔组织疾病 – 常见：肌肉骨骼疼痛;偶见：肌肉紧张和肌肉颤搐。各类神经系统疾病 – 常见：味觉障碍、困倦,感觉异常/感觉减退;偶见：注意力障碍、运动障碍、肌阵挛和睡眠质量差;罕见：构音障碍。精神疾病类 – 常见：异常做梦和睡眠障碍;偶见：情感淡漠、夜磨牙症、定向障碍/意识错乱、易怒、情绪波动和自杀未遂;罕见：自杀既遂。肾脏及泌尿系统疾病 – 常见：尿频;偶见：排尿困难、尿急、夜尿症、多尿症和尿气味异常。生殖系统及乳腺疾病 – 常见：性快感缺失/性高潮异常;偶见：更年期症状、性功能障碍和睾丸疼痛;罕见：月经失调。呼吸系统、胸及纵膈疾病 – 常见：哈欠,口咽痛;偶见：咽喉紧缩感。皮肤及皮下组织疾病 – 常见：瘙痒;偶见：冷汗、接触性皮炎、红斑、青肿倾向增加,盗汗和光敏性反应;罕见：瘀斑。血管与淋巴管类疾病 – 常见：潮热;偶见：潮红、直立性低血压和四肢发冷。11 上市后自发报告本品的上市后使用期间已发现了下列不良反应。由于这些不良反应由规模不明的人群自发报告,所以不一定能估算可靠的不良反应的频率或确立与药物暴露的因果关系。自上市以来报告的与度洛西汀可能但不确定相关并且未在说明书的别处提及的不良反应包括：急性胰腺炎、速发型过敏性反应、攻击和愤怒(特别是治疗早期或治疗停止后)、血管神经性水肿、闭角型青光眼、结肠炎(镜下或未特别定义)、皮肤脉管炎(有时伴有全身受累)、锥体外系病、乳溢、妇科出血、幻觉、高血糖、高催乳素血症、超敏反应、高血压危象、肌痉挛、皮疹、不宁腿综合征、治疗停止时癫痫发作、室上性心律失常、耳鸣(治疗停止时)、牙关紧闭和荨麻疹。

过敏盐酸度洛西汀肠溶胶囊禁用于已知对度洛西汀或产品中任何非活性成分过敏的患者。单胺氧化酶抑制剂由于增加发生五羟色胺综合征的危险,所以将要服用本品治疗精神疾病或停用本品5天内,禁用MAOIs。MAOIs停药14天内也应禁用本品。由于增加发生五羟色胺综合征的危险,所以正在使用MAOIs(如利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝)的患者也应禁用本品。未经治疗的窄角型青光眼临床试验显示,度洛西汀有增加瞳孔散大的风险,因此,未经治疗的窄角型青光眼患者应避免使用度洛西汀。

一般注意事项肝脏毒性:度洛西汀有增加血清转氨酶水平的风险。肝脏转氨酶升高导致0.4%（31/8454）度洛西汀治疗的患者中断治疗。这些患者出现转氨酶升高的时间中位数为2个月。在抑郁症患者中进行的对照试验中，0.9%（8/930）用度洛西汀治疗的患者ALT升高超过正常上限3倍以上，而安慰剂组中为0.3%（2/652）。所有安慰剂对照研究中，度洛西汀组中有1%（ 39/3732）的患者ALT升高超过正常上限3倍以上，而安慰剂组中为0.2%（6/2568）。固定剂量的安慰剂对照研究中，有证据显示ALT升高超过正常上限3倍和AST升高超过正常上限5倍，与药物剂量有量效关系。上市后监测还报道出现腹痛、肝肿大、伴有或无黄疸的转氨酶升高超过正常值上限20倍的肝炎病例，反映了混合性或肝细胞性损伤，也有出现转氨酶无明显升高的胆汁郁积型黄疸病例的报道。 在排除梗阻的情况下，通常认为转氨酶升高伴有胆红素升高，是严重肝脏损害的重要指标。国外临床试验中，3名服用度洛西汀的患者，出现转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶升高，提示存在梗阻情况。上述患者有严重的过度饮酒的情况，这可能是出现上述异常指标的原因所在。两名安慰剂治疗的患者也出现了转氨酶、胆红素升高的情况。上市后报告显示转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶升高也可以发生在患有慢性肝病或肝硬化患者中。因为度洛西汀和酒精的相互作用可能引起肝损害或者加剧已有的肝病恶化，所以度洛西汀通常不用于有习惯性饮酒和慢性肝病患者的治疗。 对血压的影响: 与安慰剂相比，度洛西汀治疗引起血压升高，平均升高：收缩压2mmHg，舒张压0.5mmHg，偶尔有至少一次测量的收缩压大于140mmHg。 治疗开始前应测量血压，治疗后应定期测量。（见【不良反应】，生命体征变化） 转为躁狂/轻躁狂: 在MDD安慰剂对照试验中，据报导，度洛西汀组有0.1%（1/1.139）的患者转为躁狂/轻躁狂，安慰剂组为0.1%（1/777）。据报导，用其他已经上市对MDD有效药物治疗的一小部分患者转为躁狂/轻躁狂。因此，与其他抗抑郁药一样，既往有躁狂史的患者慎用度洛西汀。 癫痫: 还未系统评价度洛西汀在癫痫障碍患者中的疗效，这些患者从临床试验中排除了。在抑郁症患者的安慰剂对照临床试验中，度洛西汀组有0.1%（1/1139）的患者出现癫痫发作，而安慰剂组为0%（0/777）。既往有癫痫发作史的患者慎用度洛西汀。 治疗已得到控制的窄角型青光眼: 临床试验显示，度洛西汀有增加瞳孔散大的风险，因此，度洛西汀慎用于已稳定的窄角型青光眼患者（见【禁忌】，禁用于未经治疗的窄角型青光眼）。 停药: 已对度洛西汀的停药症状做过系统研究。在抑郁症患者中进行的为期9周的安慰剂对照临床试验中，骤停药物，观察到度洛西汀治疗的患者发生率≥2 qo或明显高于骤停安慰剂的症状包括：头晕，恶心，头痛，感觉异常，呕吐，易怒，噩梦。 其他SSRls和SNRls（五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）上市以来，经常报导因为停用上述药物而引起的药物不良反应，尤其是骤停药物后出现的，包括：恶劣心境，易怒，兴奋，头晕，感觉紊乱（感觉异常和电击感），焦虑，意识模糊，头痛，情感脆弱，乏力，失眠，轻躁狂，耳鸣，癫痫等等。虽然上述不良反应具有自限性，但有些很严重。 停用度洛西汀后应注意观察患者有无上述症状的出现。建议尽可能的逐渐减药，而不是骤停药物。由于减少药物剂量或停药而引起了无法耐受的症状时，可以考虑应用以往的处方剂量。然后，临床医生再以一个更慢的速度减药。（见【用法用量】） 患者合并躯体疾病：度洛西汀治疗合并躯体疾病患者的临床经验有限。尚无胃动力改变对度洛西汀肠溶包衣的稳定性影响的资料。由于度洛西汀在酸性媒介中迅速水解成萘酚，有胃排减缓的患者注意避免使用度洛西汀（如一些糖尿病患者）。 度洛西汀还未在近期有心肌梗塞或不稳定性冠状动脉疾病患者中进行系统评估。药物上市前的临床研究中，上述患者常作为排除者，未能进入研究中。不过，在MDD安慰剂对照试验中，321名服度洛西汀患者的心电图与基线时正常心电图比较，度洛西汀不会增加有临床意义的心电图异常。（见【不良反应】，心电图改变） 终末期肾病（需要透析）和严重肾功能不全（C清除率30ml/min）患者使用度洛西汀，其血药浓度会增加，尤其是它的代谢产物。因此，不推荐终末期肾病患者使用度洛西汀。肝功能不全患者使用度洛西汀其血药浓度会明显增加，因此不推荐此类患者服用度洛西汀。患者信息医生和其他卫生专业人员应告知患者、家属及照料者度洛西汀治疗的获益和风险，建议他们合理用药。有给患者提供的“在儿童青少年中使用抗抑郁药的用药指南”，医生和其他卫生专业人员应向患者、家属或照料者介绍阅读用药指南，协助他们了解其中的内容。应当给患者讨论用药指南的机会，并能就患者提出的问题给予回答。本文结尾附着用药指南的全文。 应当告戒患者注意以下问题，并且要求患者服用度洛西汀时，如果发生了这些问题，及时向医生报告。症状恶化和自杀风险——患者、家属及照料者应当对下列问题提高警惕：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易怒、敌视、攻击、冲动、静坐不能（精神运动性不安）、轻躁狂、躁狂、行为异常改变、抑郁加重、轻生观念，尤其是在抗抑郁药治疗早期，和上调或下调剂量时。由于这些改变常突然发生，应告戒患者家属和照料者每天观察这些症状。应当向患者的医生或卫生专业人员报告这些症状，尤其是当这些症状极其严重、突然发生、或不是患者平时的症状表现时。可能导致自杀观念和行为风险升高的这些症状需要密切监测，甚至可能改变治疗。 度洛西汀肠溶片应整体吞服，既不能嚼碎或压碎，也不能洒在食物上或混在饮料中，因为这样有可能影响肠溶包衣。 任何精神活性药物都会损害判断力、思维或运动能力。尽管在对照研究中并未发现度洛西汀会损害精神运动表现、认知功能或记忆力，但由于度洛西汀的镇静作用，在操作危险机械包括机动车应加以注意。除非患者能确定度洛西汀对其该方面的能力没有影响。 由于药物之间的相互作用，建议患者如果正在或计划服用其他处方或非处方药物时，要告之其医生。尽管度洛西汀并不增加酒精导致的精神和运动技能的损害，但度洛西汀伴随大量的酒精摄入时会导致严重的肝损害。因此，对于大量酒精饮用的患者，通常不建议使用度洛西汀。 应提醒患者，如果在治疗期间怀孕或准备怀孕，应当告之其医生，处在哺乳期同样如此。在治疗的1-4周内度洛西汀治疗的抑郁症患者的病情会改善，但要建议患者维持治疗。

症状与体征上市后有急性药物过量致死的报告,主要是混合性药物过量,也有单独服用度洛西汀1000mg的报告。过量的体征和症状(单独服用度洛西汀或与其它药物混合服用)包括嗜睡、昏迷、五羟色胺综合征、癫痫发作、昏厥、心动过速、低血压、高血压和呕吐。药物过量的处理度洛西汀无特异解毒剂,如发生五羟色胺综合征,可考虑特异疗法(如赛庚啶和/或体温控制)。发生急性过量时,治疗应包括处理任何一种药物急性过量所普遍采用的方法。保持气道通畅、吸氧和通风,监测心率和生命体征,不推荐催吐,对服药不久或仍有症状者如需要可在适当气道保护下插大孔胃管洗胃。活性炭可用于减少度洛西汀在胃肠道吸收,已有研究显示活性炭可以减少AUC和Cmax,减少幅度约1/3,但有些患者使用活性炭效果有限。由于本品分布容积大,强制利尿、透析、输血、交换输液效果均不明显。处理药物过量时应考虑可能包括多种药物,特别注意正在或最近服用度洛西汀的患者摄入过量TCA,这类患者的三环类及其活性代谢产物累积可能加重临床症状,需要延长密切观察时间。在治疗任何药物过量时,医生应考虑与中毒控制中心联系获取额外信息。

妊娠由于缺乏足够的、设计良好的孕期女性对照研究，因此，只有在权衡对胎儿潜在的受益超过风险时，才考虑在母孕期使用度洛西汀。非致畸效应——新生儿在妊娠中期三个月暴露于SSRls和SNRls（五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）后，产生的并发症会导致住院时间延长、需要呼吸支持和管道喂食。这些并发症在出生后会立即发生。已有的临床发现包括呼吸窘迫、紫绀、呼吸暂停、癫痫发作和体温不稳、喂养困难、呕吐、低血糖症、肌张力不全、肌张力增高、反射亢进、震颤、反应过度、易怒、哭闹不止。这些情况或者是SSRls和SNRls的直接毒性作用所致或者可能是药物的戒断反应。应当注意的是，在某些病例中，其临床表现与五羟色胺综合征一致（见警告，单胺氧化酶抑制剂）。当妊娠女性在妊娠晚期三个月接受度洛西汀治疗时，医生应对治疗的潜在风险和获益进行认真地评价。 分娩度洛西汀对人类分娩的影响尚不明确。因此，只有证实度洛西汀对于胎儿的潜在获益超过风险时才考虑在分娩期应用。 哺乳哺乳期大鼠应用度洛西汀后，度洛西汀和/或其代谢物会分泌到乳汁中。度洛西汀和/或其代谢产物能否分泌到人类的乳汁中尚不明确，但不推荐哺乳期应用度洛西汀。

C级：

度洛西汀主要通过CYP1A2和CYP2D6代谢。CYP1A2抑制剂度洛西汀60mg与氟伏沙明100mg(强CYP1A2抑制剂)联合应用于男性受试者(n＝14),度洛西汀AUC增加约6倍,Cmax增加约2.5倍,T1/2增加约3倍。其他对CYP1A2代谢有抑制作用的药物包括西米替丁,喹诺酮类抗生素例如环丙沙星、依诺沙星。CYP2D6抑制剂合并使用度洛西汀(40mg每日一次)和帕罗西汀(20mg每日一次)增加度洛西汀AUC约60%,帕罗西汀剂量越大,抑制作用越强。其它强CYP2D6抑制剂(如氟西汀,奎尼丁)会有类似作用。CYP1A2和CYP2D6双重抑制CYP2D6代谢能力差的受试者(n=14)同时服用度洛西汀40mg每日两次和氟伏沙明100mg时,度洛西汀AUC和Cmax升高6倍。干扰凝血的药物(如NSAID,阿司匹林和华法林)血小板释放的五羟色胺在凝血过程中扮演重要角色。流行病学研究(病例对照和队列设计)证明,使用干扰五羟色胺再摄取的精神类药物与上消化道出血有联系,也表明同时使用NSAID或阿司匹林会加大出血的危险。SSRI和SNRI合并华法林使用时,有凝血功能改变包括出血的报道。在稳定状态下,在华法林(2～9mg每日一次)与度洛西汀60mg或120mg每日一次合并使用达14天的健康受试者(n=15)中,国际标准化比率(INR)变化与基线相比没有明显差异(平均INR改变范围为0.05至+0.07)。度洛西汀没有改变总R-华法林和总S-华法林(蛋白结合药物和游离药物)药代动力学(AUCτ,ss,Cmax,ss 或Tmax,ss),接受华法林治疗的患者在开始或停用度洛西汀治疗时需要仔细监测。 劳拉西泮稳定状态的度洛西汀(60mg 每 12 h一次)与劳拉西泮(2mg 每 12h一次)合用时,度洛西汀的药代动力学不受联合治疗的影响。替马西泮稳定状态的度洛西汀(20mg每天睡前一次)与替马西泮(30mg每天睡前一次)合用时,度洛西汀的药代动力学不受联合治疗的影响。影响胃酸的药物度洛西汀有肠溶包衣,在胃肠道中只有pH值超过5.5时才会释放。在极端的胃酸环境下,如果没有肠溶包衣保护,可能会水解形成萘酚。在胃排空减慢的患者(如某些糖尿病患者)中使用度洛西汀时需要小心。升高胃肠道pH值的药物会导致度洛西汀提前释放。然而,口服度洛西汀40mg,同时使用含铝和镁制酸剂(51mEq)或法莫替丁时,度洛西汀吸收的速度和程度无显著改变。目前还不知道同时服用质子泵抑制剂是否会影响度洛西汀的吸收。由CYP1A2代谢的药物体外药物相互作用研究证明,度洛西汀不会诱导CYP1A2的活性。因此,虽然没有进行诱导的临床研究,预期不会出现CYP1A2底物(如茶碱,咖啡因)代谢增加的情况。体外研究表明,度洛西汀是CYP1A2同功酶的抑制剂,而且在两个研究中当同时服用度洛西汀60mg每日两次时,茶碱的AUC增加7%(90%置信区间,1～15%)和20%(90%置信区间,13～27%)。由CYP2D6代谢的药物度洛西汀是中度的CYP2D6抑制剂,当度洛西汀60mg每日两次与去甲丙咪嗪(一种CYP2D6底物)50mg单剂量一起使用时,去甲丙咪嗪AUC增高3倍。由CYP2C9代谢的药物在体外,度洛西汀并不抑制CYP2C9的活性。尽管没有进行临床试验,但可预见不会出现CYP2C9底物代谢抑制现象。由CYP3A代谢的药物体外研究表明,度洛西汀并不抑制CYP3A的活性。尽管没有进行临床试验,但可预见不会出现CYP3A底物代谢增加或减少现象。由CYP2C19代谢的药物体外研究证明,在治疗浓度时度洛西汀并不抑制CYP2C19的活性。尽管没有进行临床试验,但可预见不会出现CYP2C19底物代谢抑制。单胺氧化酶抑制剂见【用法用量】和【禁忌】。五羟色胺药物基于包括度洛西汀在内的SNRI和SSRI的作用机制,合并使用会影响五羟色胺神经递质系统药物,包括曲坦类、利奈唑胺(一种抗菌药是可逆的非选择性MAOIs)、锂盐、曲马多、安非他明或圣约翰草时需要慎重。不推荐同时使用度洛西汀和其它SSRI、SNRI或色氨酸。酒精当度洛西汀和酒精分开摄入导致两者峰浓度重叠时,度洛西汀不加重酒精所造成的精神或运动技巧损害。中枢神经系统药物见【注意事项】。与血浆蛋白高度结合的药物因为度洛西汀与血浆蛋白高度结合,正接受其他高血浆蛋白结合药物治疗的患者,服用度洛西汀时,可能会增加其他药物的游离浓度,可能导致药物不良反应。然而,度洛西汀(60或120mg)与血浆蛋白高度结合的药物华法林(2～9mg)同时服用时,不会显著改变总S-华法林或总R-华法林(蛋白结合药物和游离药物)的INR和药代动力学。

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药理作用度洛西汀抗抑郁、中枢镇痛和抗焦虑作用的确切机制尚不清楚,但认为与其增强中枢神经系统5-羟色胺与去甲肾上腺素能功能有关。临床前研究结果显示,度洛西汀是神经元5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取的强抑制剂,对多巴胺再摄取的抑制作用相对较弱。体外试验中,度洛西汀与多巴胺受体、肾上腺素受体、胆碱受体、组胺受体、阿片受体、谷氨酸受体、-氨基丁酸(GABA)受体无明显亲和力。度洛西汀不抑制单胺氧化酶(MAO)。

遗传毒性：度洛西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞正向基因突变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成（UDS）试验、中国仓鼠骨髓细胞姊妹染色单体交换试验、小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性： 雌性或雄性大鼠在交配前和交配中经口给予度洛西汀剂量达45mg/kg/天（根据mg/m²推算，相对于人最大推荐剂量60mg/天（MRHD）的7倍），未见对交配或生育力的影响。 大鼠和家兔致畸敏感期经口给与度洛西汀可达45mg/kg/天（根据mg/m²推算，大鼠和家兔分别相当于MRHD的7倍和15倍），可见胎仔体重降低，未见致畸作用。无影响剂量为lOmg/kg/天（根据mg/m²推算，大鼠和家兔分别相当于MRHD的2倍和3倍）。 大鼠围产期经口给与度洛西汀可达30mg/kg/天（根据mg/m²推算，大鼠相当于MRHD的5倍）时，幼仔出生后l天存活率、出生时和哺乳期体重下降，无影响剂量为lOmg/kg/天。在剂量为30mg/kg/天时，幼仔出现行为改变，表现为反应性增高，如对噪音惊吓反应增强、自主活动减少。子代断奶后的生长和生殖行为未见不良影响。 致癌性：大鼠和小鼠掺食法给予度洛西汀2年。雌性小鼠在度洛西汀剂量为140mg/kg/天（根据mg/m²推算，相当于MRHD的11倍）时，可见肝细胞腺瘤和肝细胞癌的发生率增加，无影响剂量为50mg/kg/天（根据mg/m²推算，相当于MRHD的4倍）。雄性小鼠在度洛西汀剂量为lOOmg/kg/天（根据mg/m²推算，相当于MRHD的8倍）时，未见肿瘤发生率增加。雌性大鼠和雄性大鼠在度洛西汀剂量分别为27和36mg/kg/天（根据mg/m²推算，分别相当于MRHD的4倍和6倍）时，未见肿瘤发生率增加。

度洛西汀肠溶胶囊消除半衰期大约为12小时(变化范围为8～17小时),在治疗范围之内其药代动力学参数与剂量成正比。一般于服药3天后达到稳态血药浓度。度洛西汀主要经肝脏代谢,涉及两种P450酶：CYP2D6和CYP1A2。吸收与分布–口服盐酸度洛西汀肠溶胶囊吸收完全。平均滞后2小时,药物开始被吸收(Tlag),口服 6小时后度洛西汀达到Cmax。进食不影响Cmax,但是将延迟达峰时间6～10小时,略微降低吸收程度,约10%。与晨间一次服药相比,晚间一次服药度洛西汀的吸收滞后3小时,表观清除增加1/3。表观分布容积平均为1640升。度洛西汀与人体血浆蛋白有高度亲和性(>90%),主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。目前还未评价度洛西汀和其他高蛋白结合药物之间是否有药物相互作用,肝或肾功能不全不影响度洛西汀的血浆蛋白结合。代谢和排泄–口服14C标记的度洛西汀以确定其人体内生物转化和降解。血浆中的度洛西汀仅占总放射标记物的3%,提示度洛西汀代谢广泛,代谢产物多。度洛西汀主要的生物转化途径包括结合后萘基环氧化以及进一步氧化。体外试验中CYP2D6和CYP1A2都可催化萘基环氧化,血浆中的代谢产物包括葡萄糖醛酸结合的4-羟基度洛西汀、硫酸结合的5-羟基6-甲氧基度洛西汀。尿中分离出多种其他代谢产物,有些仅出现在小的消除代谢旁路中。尿液中仅有少量未经代谢的盐酸度洛西汀原形(约占口服剂量的1%),大部分(约占口服剂量的70%)以盐酸度洛西汀代谢产物形式经尿液排出,大约20%经粪便排出。度洛西汀代谢广泛,但主要的循环系统中的代谢产物与度洛西汀的药效无关。特殊人群性别—度洛西汀在男性、女性中的半衰期相似,不同性别无需调整剂量。吸烟—吸烟者盐酸度洛西汀的生物利用度(AUC)减少约1/3。不推荐吸烟者调整剂量。种族—尚未专门的探讨不同种族的药代动力学特征的药代动力学研究。肝功能不全—临床上明显的肝功能不全患者,度洛西汀的代谢和清除均下降。单次口服20mg度洛西汀后,6名中度肝功能不全肝硬化的患者(Child-Pugh B级)与年龄、性别相当的健康人群相比,平均血浆清除率为后者的15%,平均暴露(AUC)较后者增加5倍。虽然肝硬化患者的Cmax与肝功能正常者近似,但是,前者半衰期延长3倍。严重肾功能损害—关于度洛西汀对终末期肾脏疾病(ESRD)患者影响的数据非常有限。单次口服60mg度洛西汀后,接受长期间歇性血液透析的终末期肾病患者,其Cmax和AUC值比肾功能正常的人群增加约100%,然而两者消除半衰期近似。大部分经尿液排出的主要循环代谢产物为葡萄糖醛酸结合的4-羟基度洛西汀、硫酸结合的5-羟基6-甲氧基度洛西汀,其AUC大约升高7～9倍,预计多次口服药物后增加会更明显。人群药代动力学分析显示,轻度到中度肾功能障碍(肌酐清除率[CrCL]30-80ml/min)者,对度洛西汀的表观清除无显著影响。

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以度洛西汀计20mg

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N06AX21 - 度洛西汀

国药准字H20061263

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