氨茶碱口服溶液说明书

Aminophylline Oral Solution

氨茶碱

本品每毫升含氨茶碱以无水氨茶碱计21mg，相当于无水茶碱18mg。氨茶碱化学名为1，3－二甲基－3，7－二氢－1 H－嘌呤－2，6－二酮－1，2－乙二胺盐二水合物。 化学结构式： 分子式：C2H8N2（C7H8N4O2）2·2H2O 分子量：456.46

本品为无色至微黄色澄清液体

适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状；也可用于心源性肺水肿引起的哮喘。

每个患者的用药剂量必须根据患者的临床特征计算。一般而言，为了降低伴随着血清茶碱浓度的大量增加造成潜在的严重有害事件发生的风险，这些推荐剂量可以作为使用剂量的最高限。

当血清茶碱浓度的峰值＜20μg/ml时，茶碱产生的不良反应一般是轻微的，主要包括短暂的类似咖啡因的不良反应，如恶心、呕吐、头痛、失眠。然而，当血清茶碱浓度峰值超过20μg/ml，茶碱产生了广泛的不良反应，包括持久呕吐、心律失常、顽固性致命的癫痫发作。当茶碱治疗初始剂量高于建议初始剂量(如，成年人＞300mg/day，1岁以上儿童＞12mg/kg/day)，短暂的类似咖啡因的不良反应发生率约为50%。在茶碱初期治疗时，类似咖啡因的不良反应可能短暂的改变患者行为，特别是入学年龄的儿童，但这种反应很少持续。用茶碱治疗时开始应使用低剂量，随后缓慢增加至预定的与年龄相关的最高剂量将显著减少这些暂时的不良反应发生频率。小部分患者(＜3%的儿童和＜10%的成年人)血清茶碱浓度的峰值甚至在治疗范围(即10-20μg/ml)内也会持续出现类似咖啡因不良反应。在这些患者中，减少剂量可能会减轻类似咖啡因的不良反应，出现持续的不良反应时应重新评估茶碱继续治疗的必要性和替代治疗方案的潜在益处。 血清茶碱浓度＜20μg/ml 的其他不良反应包括腹泻、易怒、烦躁不安、轻微骨骼肌震颤、短暂利尿等。血清茶碱浓度≥15μg/ml 时，缺氧继发慢性阻塞性肺病患者会引起多源性房性心动过速和震颤。血清茶碱浓度＜20μg/ml 时，在潜在神经病患者、老年患者中偶有癫痫发作的报道。血清茶碱浓度＜20μg/ml 时，发生癫痫的老年患者药理活性的非蛋白结合降低，导致总的血清茶碱浓度比例增大。血清茶碱浓度＜20μg/ml 的癫痫发作临床特征一般比药物过量造成过度的血清茶碱浓度癫痫发作轻微。(即，这些临床特征往往是暂时的，不需要抗惊厥药治疗就能停止，也不会导致神经学后遗症)。 对含乙二胺药物局部过敏的患者，服用本品后一般很少出现严重的过敏症状，包括剥脱性皮炎。这类患者对乙二胺(氨茶碱中的一种成分)皮试结果为阳性，对茶碱皮试结果为阴性。药剂师及其他经常接触该类药物的相关人员，应当避免身体皮肤与氨茶碱的直接接触，因为其中的乙二胺可能导致皮肤发生接触性皮炎。

对茶碱或本品的其他成分包括乙二胺有过敏史的患者禁用。

由于本品可使以下疾病加重，故活动性消化性溃疡、癫痫发作、心律失常（不包括缓慢性心律失常）患者应慎用本品。

开始茶碱给药治疗和剂量增加前, 及随后的用药中, 均应仔细考虑能改变茶碱清除率和需要调节剂量的药物间相互作用和生理情况；开始应选用低剂量的茶碱治疗, 如果耐受，根据监测血清茶碱浓度和患者的临床反应在1周或更长时间后缓慢增加至最终剂量。 下列情况应测定血清茶碱浓度： 1.给药后由起始治疗到最终剂量调整时； 2.持续症状患者在确定血药浓度是否低于治疗剂量而增加剂量之前； 3.出现茶碱毒性迹象或症状的任何时候； 4.出现新的疾病、慢性疾病恶化或可能改变茶碱清除率的患者治疗方案发生变化。 为指导剂量增加，血液样本应在出现血清茶碱峰浓度时采集，预计一般在给药1～2小时血药峰浓度达稳定状态后。 对大多数患者，在没有错过任何一次给药、没有超服剂量及服药间隔时间相同的3天后将达到稳定状态。谷浓度并不能提供额外的有用信息，由于速释制剂中血清茶碱峰浓度可能是血清茶碱谷浓度的两倍或更多倍，可能导致不恰当的剂量增加。如果在用药2小时后采集血清样本，所得结果的解释必须谨慎，因为其浓度未必反映峰浓度。相反，当出现茶碱毒性的迹象或症状，血清样本应尽快采集，马上进行分析，结果迅速报告给临床医师。血清蛋白结合率可疑降低的患者(如肝硬化、妊娠晚期妇女)，应测定非结合茶碱浓度，并调整剂量使获得6～12μg/ml的非结合浓度。 实验室测定影响： 当茶碱的血药浓度在10～20μg/ml范围，由于其药理学效应，对如下所列测定项目都会有适当地增加：血糖(从平均88mg% 增加到98mg%)，尿酸(从平均4mg/dl 增加到6mg/dl)，游离脂肪酸(从平均451μeq/l 增加到 800μeq/l)，总胆固醇(从平均140mg/dl增加到160mg/dl)，高密度脂蛋白(从平均36mg/dl增加到50mg/dl)，高密度脂蛋白低密度脂蛋白的比例(从平均 0.5 增加到 0.7)，尿游离皮质醇排泄(从平均44增加到63μg/24h)。茶碱在血药浓度为10～20μg/ml范围也可能短暂地减少三碘甲状腺氨酸的血药浓度(之前144ng/dl，用茶碱一周后131ng/dl，4周后142ng/dl)。这些变化的临床意义应当由个体患者中茶碱治疗效果来衡量。 患者信息 用茶碱治疗时，出现恶心、呕吐、持续头痛、失眠或心跳加速时，即使怀疑是其他原因所致，患者(或家长照顾者)也应按照指示寻求医疗指导。如果患者产生一种新的疾病，尤其是伴随着持续发烧，或者正处于一种慢性病的恶化期，或者患者开始或停止吸烟(香烟或大麻)，又或者另一名临床医师增加了新的药物或终止了先前指定的药物，患者都应当被告知及时联系他们的临床医师。患者应按指示告知所有参与其治疗的临床医师他正在使用茶碱，尤其是当一种药物从他们的治疗中加入或剔除时。未经咨询医师，患者不能改变给药剂量、给药时间或给药的频次。如果遗忘一次剂量，患者应被指示按正常给药预定时间里进行下一剂量给药，不需补足上一次遗忘的剂量。

一般地： 茶碱过量的反应有急性和慢性两种临床表现，下面是关于这两种情况的介绍： 1、急性过量，即故意或者误服大量茶碱，导致单剂量摄入过多(＞10mg/kg)； 2、慢性过量，即超过患者茶碱清除率的高剂量多次给药。大多数共同的原因会导致慢性过量：(1)患者或监护者在用量上的错误；(2)临床医师开处方剂量过多；(3)降低茶碱清除率因素存在的情况下，临床医师使用正常剂量或过高剂量给药，导致病情加剧；(4)在没有测量血清茶碱浓度的情况下盲目增加治疗剂量。 对于茶碱摄入过量而导致严重中毒的报道比较少见。据一健康保护组织介绍，慢性茶碱过量发生的频率为1‰。另一研究表明，从急诊室治疗的患者中随机采集6000份血液样本测定血清茶碱浓度，7% 的血清茶碱浓度在 20～30μg/ml范围内，3%的血清茶碱浓度 ＞ 30μg/ml。血清茶碱浓度 20～30μg/ml的患者，其中大约2/3会表现出一个或多个中毒现象，而在血清茶碱浓度＞30μg/ml的患者中，90%以上的患者会出现临床中毒现象。同样，在其他报告中，茶碱严重的毒性主要见于血药浓度＞30μg/ml的患者。 多项研究描述了茶碱过量的临床表现，以及试图确定预测生命受威胁的毒性因素。一般而言，急性过量的患者比慢性过量的患者，癫痫发作的可能性更小，除非血清茶碱浓度峰值＞100μg/ml。血清茶碱浓度＞30μg/ml的慢性过量患者会出现全身性发作癫痫、危及生命的心律失常，甚至死亡。慢性过量后毒性的严重程度，与患者年龄的相关性高于与血清茶碱浓度峰值的相关性；60岁以上慢性过量患者发生严重毒性和死亡的风险最大。已存在或并发疾病同样会显著增加患者产生某种毒性表现的可能性；例如，患有神经系统疾病的患者有增加癫痫发作的风险，在同一血清茶碱浓度水平下有心脏病的患者比没有此潜在疾病的患者发生心律失常的风险将增加。 此外，茶碱中毒还包括血清钙增加、肌酸激酶增加、肌红蛋白和白细胞增加、血清磷和镁的减少、急性心肌梗塞、尿潴留(有尿路梗阻的男性患者)等。血清茶碱浓度在30μg/ml以上的癫痫患者，可耐抗癫痫药物的治疗，如果不迅速控制，可能导致不可逆的脑损伤。茶碱中毒会引起常见的继发心脏呼吸停止和或缺氧性脑病，接着引起癫痫全身发作或难治的引起血液动力学障碍的心律失常，最终导致死亡。 过量治疗： 一般建议在患者有茶碱过量症状时或患者的血清茶碱浓度＞30μg/ml时应立即采取药物的过量治疗(注：在对患者做医疗护理后血清茶碱浓度可能会继续增加)。 1、给予患者治疗的同时，应获取最新的毒理信息，建立个性化的治疗方案； 2、设立支持性护理，包括静脉通道的建立，气道的维护，及心电图监测等； 3、癫痫的治疗 由于茶碱引发的癫痫具有高发病率和高死亡率，治疗应迅速有力。可以静脉注射苯二氮卓类药开始抗癫痫治疗，如地西泮，每1～3分钟增量0.1～0.2mg/kg，直到癫痫消除；反复发作癫痫患者给予负荷剂量的苯巴比妥注射液(30～60分钟内注入20mg/kg负荷剂量)。对人类和动物茶碱过量的研究病例报告表明，苯妥英对消除茶碱引发的癫痫发作无效。消除茶碱引发癫痫的苯二氮卓类药和苯巴比妥剂量与引起导致严重呼吸抑制或呼吸停止的剂量非常相近；因此，临床医师在临床使用中应随时准备提供辅助通气。老年患者和有慢性阻塞性肺病的患者可能对抗惊厥药的呼吸抑制作用更敏感。巴比妥盐诱导昏迷或全身麻醉的给药，需要先终止癫痫反复发作或癫痫持续状态。茶碱过量的患者应慎用全身麻醉剂，这是因为含氟挥发性麻醉药可能使心肌对茶碱引起释放的内源性儿茶酚胺的敏感性增加。安氟醚比氟烷出现这种作用的可能性略小，相对而言更为安全。神经肌肉阻滞剂不应单独用于终止癫痫发作，因为它们会消除在大脑中肌肉骨骼表现而不能终止癫痫的发作。 4、抗癫痫药物的预期使用 对于茶碱过量有诱导癫痫发作高风险的患者，例如急性过量(血清茶碱浓度高于100μg/ml)的患者和慢性过量(60岁以上且血清茶碱浓度＞30μg/ml)的患者，抗癫痫药物治疗应该有所准备。将配置好的苯并二氮卓类药品(如地西泮)注射液放在患者床边，密切观察患者的情况并做好应急准备。对于这部分茶碱诱导癫痫发作的高风险患者，应考虑给予预防性抗惊厥治疗；另外需要考虑给予高风险患者预防性抗惊厥治疗的情形包括：建立体外茶碱清除方法的预期延迟(如，转移患者到有条件做体外清除的地方)，以及对努力提高茶碱清除率有显著干扰的临床情形(如，新生儿透析可能在技术上的不可行，或患者出现对止吐药无效且又对多剂量口服活性炭不耐受的情形)。在动物研究中，苯巴比妥的预防性给药，会延迟茶碱诱导全身癫痫的发生和提高诱发癫痫的茶碱剂量(即显著提高了其LD50)。虽然没有人体对照研究，但对于同时进行提高茶碱清除率治疗的高危患者，一负荷剂量的苯巴比妥静脉注射给药(60分钟内静注20mg/kg)会延缓或阻止危及生命的癫痫发作。苯巴比妥可能会导致呼吸抑制，尤其是老年患者和慢性阻塞性肺病患者。 5、心律失常治疗 窦性心动过速和单一的室性早搏并不是有生命威胁的心律失常的先兆，在无血液动力学障碍的情况下并不需要治疗，会随着血清茶碱浓度的降低而解除。其他类心律失常，尤其是那些与血液动力学障碍有联系的，应根据心律失常的类型进行适当的抗心律失常治疗。 6、胃肠道净化 即使在给药的几个小时后，口服活性炭(0.5g/kg直到20g，在第一次剂量后1～2小时重复一次)也可以非常有效的阻断整个消化道对茶碱的吸收。如果患者呕吐，活性炭可通过胃管给药，或者在服用止吐药后给药。应避免使用吩噻嗪类止吐药，因为丙氯拉嗪或奋乃静等可以降低癫痫发作的阈值，而且易引起张力阻碍反应。单剂量山梨醇可被用于促进胃肠道内与活性炭结合的茶碱清除。不过山梨醇应谨慎给药，因为它是一种强力泻药，可以导致严重的电解质紊乱，尤其是在多剂量给药后。儿童和第一次剂量后的青少年及成年人应避免使用市售的液体活性炭和山梨醇固定配比组合制剂，因为其并未考虑到木炭和山梨醇的个性化配比给药。茶碱过量时应避免使用吐根糖浆。虽然吐根诱导呕吐，但它并不减少茶碱的吸收(除非在服药5分钟内服用，即使如此，效果仍不及口服活性炭)。此外，吐根在服用一次剂量后的诱导呕吐可能会持续几个小时，这会显著减少口服活性炭的保留时间和降低口服活性炭的作用。 7、血清茶碱浓度监测 血清茶碱浓度应在给药2～4小时后立即测量，然后每隔一段时间监测一次，如，每隔4小时，为制定治疗方案和评估治疗效果提供依据。在医疗护理后，由于茶碱在消化道内的持续吸收，患者的血清茶碱浓度可能会继续增加。应继续血清茶碱浓度的连续监测，直至茶碱浓度不再上升，并恢复到没有毒性的水平。 8、一般监测程序 心电图监测，自开始用药直到血清茶碱浓度恢复到无毒的水平。血清电解质和葡萄糖的监测，根据临床情况确定适当的测定间隔。体液和电解质异常应迅速纠正。相对监测和治疗应维持到血药浓度下降到20μg/ml以下。 9、提高茶碱清除率 口服多剂量活性炭(例如，0.5g/kg直到20g，每两小时给药一次)，可使茶碱清除率提高二倍。活性炭在胃肠道中必须有效保留和有效通过；我们可以通过服用适当的止吐药来控制呕吐。或者，活性炭可与适当的止吐药一起通过胃管连续给药。单剂量的山梨醇可与活性炭联用提高药效，以便于吸附的茶碱从消化道清除。单一的山梨醇并不能提高茶碱清除率，其单独给药应谨慎使用，以防止用量过度可能导致严重的体液和电解质紊乱。儿童和第一次剂量给药后的青少年及成年人应避免使用市售的液体活性炭和山梨醇固定配比组合制剂，因为其并未考虑到木炭和山梨醇的个性化配比给药。对于顽固性呕吐患者，应制定茶碱体外清除的方法。 具体建议： 急性过量 A：20μg/ml＜血药浓度＜30μg/ml 1、单剂量口服活性炭给药； 2、每2～4小时监测患者血清茶碱浓度，确保浓度没增加。 B、30μg/ml＜血药浓度＜100μg/ml 1、多剂量口服活性炭给药和采取控制呕吐的措施； 2、每2～4小时监测患者血清茶碱浓度，评估治疗的效果，并指导进一步治疗； 3、如果呕吐、抽搐、心律失常不能适当地控制，应采取体外清除方法。 C、血药浓度＞100μg/ml 1、考虑预防性抗惊厥治疗； 2、口服活性炭多剂量给药和采取控制呕吐的措施； 3、即使患者未发作癫痫，也应考虑体外清除； 4、每2～4小时监测患者血清茶碱浓度，评估治疗的效果，并指导进一步治疗。 慢性过量 A、20μg/ml＜血药浓度＜30μg/ml(有茶碱毒性表现) 1、单剂量口服活性炭给药； 2、每2～4小时监测患者血清茶碱浓度，确保浓度没增加。 B、血药浓度＞30μg/ml，患者年龄＜60岁 1、多剂量口服活性炭给药和采取控制呕吐的措施； 2、每2～4小时监测患者血清茶碱浓度，评估治疗的效果，并指导进一步治疗； 3、如果不能有效的控制呕吐、抽搐、心律失常，应采取体外清除方法。 C、血药浓度 ＞ 30μg/ml，患者年龄 ≥ 60 岁 1、考虑预防性抗惊厥治疗； 2、口服活性炭多剂量给药和采取控制呕吐的措施； 3、即使患者没有发作癫痫，也应考虑体外清除； 4、每2～4小时监测患者血清茶碱浓度，评估治疗的效果，并指导进一步治疗。 体外清除： 通过体外清除方法提高茶碱清除率可迅速降低血清浓度，但操作的风险与潜在益处必须加以权衡。炭血灌注是体外消除最有效的方法，增加茶碱清除率达 6 倍，但可能会发生严重的并发症，包括低血压、低血钙症、血小板消耗和出血。血液透析和多剂量口服活性炭同样有效，出现严重并发症的风险比炭血灌注法低。当炭血灌注法不可行以及顽固性呕吐引起多剂量口服活性炭无效的时候，应考虑血液透析作为一种替代疗法。由于组织间茶碱的重新分布，在停止炭血灌注或者血液透析后，血清茶碱浓度可能会反弹5～10μg/ml。腹膜透析对茶碱清除是无效的；换血治疗在新生儿中效果也很小。

孕妇及哺乳期妇女用药： 本品可通过胎盘屏障，也能分泌入乳汁，随乳汁排出，孕妇、产妇及哺乳期妇女慎用。 儿童用药： 本品对儿童在该适应症下是安全有效的，因为新生儿到青少年年龄范围茶碱的清除率有大的变化，儿科患者应注意调整药物剂量并监测血清茶碱浓度。由于一岁以下婴儿茶碱代谢途径的不成熟，应特别注意剂量的选择并经常监测血清茶碱浓度。 老年用药： 由于药代动力学和药效学与年龄有相关性，老年患者比年轻患者对茶碱更为敏感。大于60岁的患者茶碱清除率下降，导致给予茶碱后血清茶碱浓度增加。老年患者蛋白结合可能会下降，导致总体血清茶碱浓度中非结合形式的药理活性物比例更大。长期过量服用时老年患者比年轻患者对茶碱的毒副作用更加敏感。基于这些原因，除非患者症状持续且稳态血清茶碱浓度峰值＜10μg/ml，否则大于60岁的患者服用茶碱的每日最高剂量一般不应超过400mg/day。

A级：

茶碱与许多药物有相互作用，有的发生药效学相互作用。如血清中茶碱浓度不发生改变，茶碱也会与另一种药物发生治疗效果变化或不良反应；但是，更多的是发生药代动力学相互作用，即茶碱清除率被另一药物改变，导致血清茶碱浓度的增加或降低；茶碱很少改变其他药物的药代动力学。下表所列的是与茶碱有可能产生显著的临床药效学或药代动力学相互作用的药物，随着研究的深入，可能还会有与茶碱发生相互作用的药物报道。 与茶碱有临床显著相互作用的药物 在上表的“相互作用类型”栏中，表示起相互作用的药物正在添加到一个稳态茶碱治疗方法中。如果给正在服用抑制茶碱清除率的药物(如西咪替丁、红霉素)的患者使用茶碱，需要血清茶碱浓度达到治疗效果的茶碱剂量将更小。相反地，如果给正在服用一种增强茶碱清除率(如利福平)的药物的患者使用茶碱，需要达到血清茶碱浓度治疗效果的茶碱剂量将会更大。停用一个增加茶碱清除率的联用药物将导致茶碱潜在毒性程度的积累，除非茶碱剂量适当的减少。相反，停用一个抑制茶碱清除率的联用药物将导致血清茶碱浓度减少，除非茶碱剂量适当的增加。注意查阅联用药物的说明书或医学文献来决定联用药物和茶碱之间是否有相互作用。

本品为茶碱与乙二胺复盐,其药理作用主要来自茶碱。茶碱对患有可逆性阻塞性肺病的患者呼吸道有两种特殊作用:松驰支气管平滑肌(如支气管扩张)和抑制对呼吸道的刺激反应(即非支气管扩张预防性作用)。茶碱的作用机制尚不明确,动物研究表明,茶碱的支气管扩张作用是以磷酸二酯酶的两种同I酶的抑制为介导的(磷酸二酯酶和作用范围略窄的磷酸二酯酶IV) ,而非支气管扩张预防性作用很可能通过-种或更多的不同的分子作用机制调节,其中并不包括磷酸二酯酶I的抑制或腺甙受体的拮抗作用。一-些伴随着 氨茶碱的不良反应出现是由磷酸二酯酶III的抑制促成(如低血压、心动过速、头痛和呕吐)和腺苷受体拮抗作用产生的(如脑血流量的变化)。茶碱能增加膈肌的收缩力,是通过腺苷介导通道的钙摄入作用增强所导致的。 支气管扩张发生在5~ 20ug/ml的血清茶碱浓度范围内。大多数的研究发现临床症状的改善要求血清茶碱浓度>10μg/ml ,较低的浓度可能更有利于疾病轻微的患者。在血清茶碱浓度> 20μg/ml ,不良反应的发作次数和严重程度都有所增加。-般而言,维持血清茶碱浓度的峰值在10 ~ 15μg/ml将获得大部分的药物潜在治疗效果,同时发生严重不良反应事件的风险也降到最低。

已经进行的埃姆斯沙门氏杆菌、体内及体外细胞遗传学、微核和仓鼠卵巢试验系统研究,结果表明茶碱没有遗传毒性。 连续14周的繁殖研究,配对的B6C3F y小鼠口服茶碱剂量120、270和500 mg/kg(按mg/m2计,约为人体的1.0-3.0倍),产仔数量减少、剂量组孕期增加、中剂量和高剂量组出生幼崽存活率降低,证明了茶碱会导致生育力损伤。13周的毒性研究, F344大鼠和小鼠B6C3F1口服茶碱剂量40-300 mg/kg(按mg/m2计,约为人体的2.0倍) ,剂量给药,两种动物均被观察到发生包括睾丸重量下降的全身毒性。

茶碱以溶液或速释口服固体剂型口服给药后吸收迅速、完全。茶碱无任何明显首过效应,在非脂肪组织自由分布,主要在肝脏里代谢。 茶碱的药代动力学在类似患者中差异较大,不能通过年龄、性别、体重或其他人体特征来预测。此外,某些并发症和正常生理学的变化和同时服用其他药物均能显著改变茶碱药代动力学特征。在-一些研究中已有代谢方面个体差异的报道,尤其是急性患者。因此,建议急性患者经常测量血清茶碱浓度(如每隔24小时) ,以及接受长期治疗的患者应进行定期检查,如间隔6~ 12个月。在任何可能显著改变茶碱清除率的情况下应进行更频繁的监测。 不同年龄和生理状态下茶碱的全身清除率和半衰期 内通过肝脏完全清除茶碱的血容量;表中的数值指是在血清茶碱浓度< 20μg/mL 的值;由于非线性的药代动力学,在较高的血药浓度时清除率可能会减少,半衰期可能会增加。┼┼表示“报道的范围或评估的范围(±2个标准差) ,实际范围没有报道。” ┼NR表示“没有报道或没有相关的报道。” **表示“中间值” 吸收:茶碱以溶液或速释口服固体剂型口服给药后吸收迅速、完全。成人单次剂量给药5 mg/kg, 1~ 2小时后血药浓度的平均峰值有望达到约10μg/ml(5 ~ 15μg/ml)。速释剂型的茶碱与食物或制酸剂联合用药不会引起临床上茶碱吸收的显著变化。 分布:一旦茶碱进入全身循环，约40%与血浆蛋白结合,主要是白蛋白。非结合形式茶碱通过体液分布,但脂肪中分布较少。理想体重的茶碱表观分布容积大约为0 45Lkg(0.3 ~0.7Lkg)。茶碱能自由地通过胎盘,进入乳汁和脑脊液(CSF)。唾液茶碱浓度近似于非结合形式茶碱的血药浓度,除非使用特殊技术,否则在常规或治疗监测中是不可靠的。在早产儿、肝硬化患者、未治疗的酸血症、老人和在妊娠晚期的妇女中主要由于血浆蛋白结合下降而导致茶碱分布容积的增加。在这些例子中,高浓度的非结合药理活性药物使得患者茶碱总的血药浓度(结合的+非结合的)在有效治疗浓度范围(10 ~ 20μg/ml)就可能会出现毒性症状。类似地,当有药理学活性的非结合茶碱浓度在治疗范围内,茶碱结合能力降低的患者可能存在-个较低的有治疗作用的总药物浓度。如果仅测定总的血清茶碱浓度，可能会导致不必要的和有潜在危险的剂量增加。对茶碱结合蛋白减少的患者, 非结合血清茶碱浓度的测量比血清总茶碱浓度的测量对剂量的调整更为可靠。一般来说 ,非结合茶碱的浓度应保持在6~12μg/ml的范围内。 代谢:茶碱口服后没有任何的首过消除,成人和一岁以上的儿童, 大约90%的剂量是在肝脏中通过1-甲基黄嘌呤和3-甲基黄嘌呤的脱甲基作用和1 , 3-二甲基尿苷酸的羟基化作用代谢。通过黄嘌呤氧化酶, 1-甲基黄嘌呤进一步羟基化为1-甲基尿酸。约6%剂量的茶碱N_甲基化成咖啡因。茶碱被细胞色素P 450 1A2催化脱甲基形成3-甲基黄嘌呤,而细胞色素P. -4502E1和P-450 3A3催化使羟基化得到1 , 3-二甲基尿酸。通过细胞色素P -450 1A2或者一种有特殊关系的细胞色素催化脱羟基化形成1-甲基黄嘌呤。新生儿由于羟基化途径的功能明显不足,缺乏 N_脱甲基化功能。这些功能活性直到1岁年龄才缓慢增加达到最大水平。 茶碱代谢产物中有药理活性的只有咖啡因和3-甲基黄嘌呤。3-甲基 黄嘌呤大约有茶碱十分之-的药理活性,肾功能正常成人的血清浓度为< 1μg/ml。 肾病晚期的患者, 3-甲基黄嘌呤的累积浓度可能达到近似于非代谢茶碱浓度。不论肾功能的好坏,成年人咖啡因浓度通常不能检测。对于新生儿,咖啡因的累积浓度可能近似于非代谢茶碱浓度,从而发挥药理作用。 茶碱N-脱甲基化作用和羟基化作用的生物转化能力是有限的。由于茶碱代谢率在个体间的巨大差异,在一些血清茶碱浓度< 10μg/ml 的患者茶碱的清除是非线性。由于这种非线性会导致剂量变化引|起的血清茶碱浓度的更多变化,为了达到期望的血清茶碱浓度,小量地增加或减少剂量是可取的。对患者茶碱代谢剂量依赖性的精确预测是不可能的,但有非常高的初始清除率的患者(如低稳态血清茶碱浓度达到上述平均剂量)对剂量改变弓|起血清茶碱浓度巨大变化的可能性最大。 排泄:新生儿大约有50%茶碱以原型通过尿液排泄。3月龄后,大约有10%的茶碱以原型通过尿液排泄。在尿液中排出的残留物主要是1,3-二甲基尿酸(35 ~ 40%)，1-甲基尿酸(20 ~ 25%)和3-甲基黄嘌呤(15~ 20%)。于茶碱很少以原型从尿液排泄,而且茶碱的活性代谢产物(如咖啡因, 3-甲基黄嘌呤)在肾病晚期也未累积达到临床有效水平,故成人及大于3月龄的儿童肾功能不全者没有剂量调整的必要性。反之,大部分以原型茶碱和咖啡因形式从尿液中排泄的肾功能降低新生儿,需要注意减少剂量和频繁监测血清茶碱浓度。 多剂量服用茶碱后,成年人在30 ~ 65小时(平均40小时)后达到稳态血药浓度。在稳定状态时,假设茶碱平均半衰期为8小时,每6小时间隔给药,预计平均峰谷浓度大约是平均峰值浓度的60%。茶碱清除较快的患者峰值和峰谷之间的浓度差异更大。茶碱清除率较高,半衰期大约为4~5小时的患者, 如1~9岁的儿童,在6小时间隔给药方案中其峰谷血清茶碱浓度可能只有峰值的30%。对这部分患者缓释制剂可以有较长的给药间隔时间(8~12小时)和较小的峰/峰谷差异。 特殊人群 老年人:健康老年人(> 60岁)比健康年轻人茶碱的清除率平均下降30%。老年患者需注意减少剂量和经常监测血清茶碱浓度。 儿科:新生儿茶碱清除率是非常低的。在一岁时茶碱清除率达到最大值 ,保持相对恒定直到约九岁,然后慢慢下降约50%直到16岁达到成人值。茶碱原型在新生儿中的肾排泄量约相当于给药剂量的50% ,在大于3个月的儿童和成人中则为给药剂量的10%。儿科患者需注意剂量选择和血清茶碱浓度的监测。 性别:性别的差异对茶碱清除率影响较小,不具有临床显著性。然而已有报道在妇女月经周期第20天和妊娠末三月内茶碱清除率显著减少。 种族:由于种族导致的茶碱清除率药代动力学差异尚未研究。 肾功能不全:对于大于3个月年龄的儿童和成年人患者,只有少部分茶碱,如,约10%的给药剂量会以原形在尿液中排泄。由于少量茶碱以原型从尿液排泄,而且即使是肾病晚期患者其茶碱活性代谢产物(如咖啡因,3-甲基黄嘌呤)也未累积到临床显著水平,故成人及大于3月龄的儿童肾功能不全患者没有剂量调整的必要性。相反,新生儿大约50%的给药茶碱量会以原型从尿液中排泄,故肾功能不全新生儿需注意减少剂量和经常监测血清茶碱浓度。 肝功能不全:肝功能不全的患者(如肝硬化、急性肝炎、胆汁淤积症)茶碱清除率下降50%或更多。肝功能降低的患者需注意减少剂量和经常监测血清茶碱浓度。 充血性心力衰竭(CHF): CHF患者茶碱清除率下降50%或更多。CHF 患者的茶碱清除率下降程度与心脏病的严重程度有直接的关系。茶碱清除率不依赖肝的血流量,肝功能受损会导致清除率下降而血流量减少不会导致清除率下降。故CHF患者需注意减少剂量和经常监测血清茶碱浓度。 吸烟者:烟草和大麻的吸食通过代谢途径的诱导作用会增加茶碱的清除率。同不吸烟的受试者相比,已经证实年轻成年吸烟者茶碱清除率增加大约50% ,老年吸烟者增加大约80%。被动吸烟者同样显示会增加高达50%的茶碱清除率。禁止吸烟一周后茶碱清除率减少大约40%。戒烟患者需注意减少剂量和经常监测血清茶碱浓度。使用尼古丁口香糖已被证明对茶碱清除率没有影响。 发热:不论其潜在原因的发热均可降低茶碱清除率。发热的强度和持续时间显示与茶碱清除率降低的程度有直接关系。虽然缺乏精确的数据,但发热温度为39。C并持续至少24小时可能会引起血清茶碱浓度的临床显著增加。有快速茶碱清除率的儿童(或给药剂需要> 22 mg/kg/day ,以达到治疗作用血清茶碱浓度峰值的发热患者) ,在持续发热期间因清除率减少可能存在更大毒性作用的风险,需注意 减少剂量和经常监测血清茶碱浓度。 其他:其他减少茶碱清除率的因素包括怀孕期晚期、脓毒症、多器官功能衰竭、甲状腺功能低下症,这些情况需注意减少剂量和经常监测血清茶碱浓度。其他增加茶碱清除率的因素包括甲状腺功能亢进症和囊性纤维化。

口服溶液剂

21mg/ml(以无水氨茶碱计)

口服液体药用聚酯瓶，60ml/瓶，100ml/瓶。

25℃以下，请勿冷藏。

24个月