舒沃替尼片说明书

Sunvozertinib Tablets

舒沃替尼

本品活性成份为舒沃替尼。 化学名称：（R）-N-（2-（（3-二甲氨基）吡咯烷-1-基）-5-（（2-（（2-羟基丙烷-2-基）-4-（（4-氟-5-氯-苯基）氨基）嘧啶-2-基）氨基）-4-甲氧基）苯基）丙烯酰胺 化学结构式： 分子式：C29H35ClFN7O3 分子量：584.09 辅料：乳糖、微晶纤维素、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、羟丙纤维素、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂。

本品适用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR）20 号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者。 本品基于替代终点（一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间）获得附条件批准上市。本品的完全批准将取决于正在进行的确证性随机对照临床试验的结果。

本品应由肿瘤治疗方面富有经验的医师处方使用。 在服用本品前，首先需要明确 EGFR 20 号外显子插入突变的状态。应采用经充分验证的检测方法确认存在 EGFR 20 号外显子插入突变。 推荐剂量 本品的推荐剂量为300 mg（2 片 150 mg片剂），每日一次，直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。 本品应口服给药，每天服用本品时间尽量固定，空腹或餐后服用均可，建议餐后，应用水送服整片漏服剂量药片。 漏服剂量 如果未在计划时间服用本品，应在计划服药时间的4小时内补服本品，如超过4小时则不应补服。 剂量调整 根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则首次减量应减至200mg，每日一次。如果需要再次减量，可以减至150 mg，每日一次。 出现不良事件后的剂量调整原则请见表 1。 表 1 出现不良事件后剂量调整原则 与 CYP3A 抑制剂联合给药时的剂量调整 避免本品与强效 CYP3A 抑制剂合用。如果不能避免与强效 CYP3A 抑制剂合用，则应将本品的起始剂量调整至 200 mg，每日一次。 停止服用强效 CYP3A 抑制剂后，可恢复本品剂量至开始服用 CYP3A 抑制剂之前的剂量。 特殊人群用药 本品的适应症人群为成人患者，无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整。 肝功能不全 对于轻度肝功能不全的患者（总胆红素≤正常值上限[ULN]伴天门冬氨酸氨基转移酶（AST）> ULN，或者总胆红素>1-1.5xULN 伴任何 AST），不建议调整剂量。中度（总胆红素≥1.5-3.0×ULN 伴任何 AST）和重度（总胆红素>3.0×ULN 伴任何 AST）肝功能不全患者服用本品的安全性和有效性尚不明确。 肾功能不全 对于伴发轻至中度肾功能不全（肌酐清除率 ≥ 30 mL/min，根据 Cockcroft-Gault 公式进行估算）的患者，不建议调整剂量。重度肾功能不全（肌酐清除率 < 30 mL/min，根据 Cockcroft-Gault 公式进行估算）或透析患者服用本品的安全性和有效性尚不明确。

本说明书总结了四项临床试验（WU-KONG1，WU-KONG2，WU-KONG6和WU-KONG15）的 300 例晚期 NSCLC 患者中观察到的判断可能与本品相关的不良反应。所有患者均接受了本品治疗（其中 50mg 组 6 例，100 mg组 9 例，200 mg 组 78 例，300 mg组 187 例，400 mg组 20 例），中位暴露时间为 5.6 个月。接受推荐剂量 300 mg 口服每日一次治疗的患者共187例，中位暴露时间为 5.7 个月，46.5% 受试者暴露时间超过 6 个月。接受 300 mg 剂量的患者安全性特征与总体人群的安全性特征一致。 接受本品治疗的患者中，最常见的不良反应（≥ 20%）为皮疹、腹泻、血肌酸磷酸激酶升高、贫血、甲沟炎、口腔黏膜炎、血肌酐升高、恶心、食欲减退、呕吐和脂肪酶升高。10.7% 的患者报告了严重不良反应，其中 ≥ 2% 患者报告的严重不良反应为间质性肺疾病/肺部炎症（3.7%）。 有 31.3% 的患者因药物不良反应暂停治疗。导致暂停治疗的不良反应（≥2%）为腹泻（8.0%）、血肌酸磷酸激酶升高（6.3%）、皮疹（4.0%）、食欲减退（3.3%）、脂肪酶升高（3.0%）、呕吐（2.7%）和贫血（2.7%）。有 20.0% 的患者因药物不良反应而减量，导致减量的不良反应（22%）为血肌酸磷酸激酶升高（5.0%）、腹泻（4.3%）、口腔黏膜炎（2.3%）及甲沟炎（2.0%）。有5.3%的患者因药物不良反应而终止治疗，导致终止治疗的不良反应（≥1%）为间质性肺疾病/肺部炎症（4.0%）。 不良反应和其中3级及以上不良反应见表 2。 表 2 临床研究期间报告的药物不良反应（N=300） 特定不良反应 间质性肺疾病（ILD） 口服本品的 NSCLC 患者中，有 4.3% 的患者报告间质性肺疾病或肺部炎症（非感染性肺炎），其中≥3级的发生率为 2.7%。至发生 ILD/肺部炎症的中位时间为 70.5 天。无转归为死亡的病例。大多数病例治疗后好转或康复。 QT 间期延长 口服本品的 NSCLC 患者，有 11.3% 的患者报告QT 间期延长的不良反应，其中 3 级的不良反应发生率为 2.0%，无 4 级不良反应。基于心电图检测，2.7% 的患者 QTc 间期 > 500 毫秒（ms），3.7% 的患者 QTc 间期较基线变化 > 60ms。至发生 QT 间期延长的中位时间为 12 天。这些事件经停药或治疗后绝大多数能好转或痊愈。无患者因 QT 间期延长终止治疗。 腹泻 口服本品的 NSCLC 患者中，有 64.3% 的患者发生了腹泻的不良反应，其中有 9.3% 的患者出现3级腹泻，无患者出现4级腹泻。至首次发生腹泻的中位时间为 9 天。这些事件经停药或治疗后绝大多数能好转或痊愈。 血肌酸磷酸激酶升高 口服本品的 NSCLC 患者中，有 41.3% 的患者发生血肌酸磷酸激酶升高的不良反应，其中≥3级的不良反应为 12.0%。至发生血肌酸磷酸激酶升高的中位时间为 29 天。这些患者的血肌酸磷酸激酶的升高均没有伴发有临床意义的症状和/或体征，未发现横纹肌溶解或者心肌损伤相关的风险。大部分患者暂停用药或降低剂量后痊愈，1 例（0.3%）患者因血肌酸磷酸激酶升高而永久停药。

间质性肺疾病或肺部炎症（非感染性肺炎） 临床研究中排除了既往存在间质性肺疾病病史、药物诱导性间质性肺疾病、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性间质性肺疾病的患者。 临床研究中，服用本品的患者中曾观察到重度、危及生命的间质性肺疾病或肺部炎症（非感染性肺炎）。 如果用药过程中出现呼吸困难、咳嗽或发热等症状的急性发作和/或不明原因加重或影像学异常（例如，磨玻璃样改变）怀疑间质性肺疾病，应暂停服用本品并明确诊断。如果确诊为间质性肺疾病，则应永久停用本品，并采取相应的治疗措施。 QT 间期延长 在临床研究中排除了心脏节律或传导方面出现临床显著性异常的患者（如 QTc 间期 > 470 ms）。服用本品治疗的患者中发生了心率校正的 QT 间期延长。 患有先天性长 QT 间期综合征的患者应避免服用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或服用已知能够延长 QTc 间期药物的患者应定期接受心电图（ECG）和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示 QTc 间期 > 500ms 的患者应暂时停用本品，直至 QTc 间期 < 481 ms 或恢复至基线水平（如基线 QTc 间期 ≥ 481 ms）。QT 间期延长合并下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状或体征。 腹泻 在临床研究中，部分患者出现轻度至中度腹泻。至首次发生腹泻的中位时间为9天，但最快可在本品给药后 24 小时内发生。腹泻通常是一过性的，大多数可消退。长期腹泻可能导致脱水或电解质失衡。 建议早期对腹泻进行管理，包括调整饮食（减少或停止食用含乳糖的食物，少量多次低脂饮食）、补充液体的摄入、服用益生菌、处方止泻药（如洛哌丁胺）和患者宣教。指导患者常规备用止泻药物。出现排便频率异常增加、软便或稀便时，尽早开始止泻治疗并结合饮食调整及其他支持性治疗。如果使用洛哌丁胺给予止泻治疗，请参阅洛哌丁胺产品说明书了解更多信息。 如果腹泻没有改善或出现其他的体征或症状，建议患者及时就医。除非患者不耐受，否则轻中度腹泻无需调整剂量。如果发生重度腹泻，暂时中断本品治疗，待恢复至轻度或正常后恢复原剂量或降低剂量用药。 心肌收缩力改变 接受本品治疗的 NSCLC 患者中，有 3.1% 的患者发生左心室射血分数（LVEF）相对基线下降 ≥ 10% 且 < 50%。经暂停用药或降低剂量后恢复。 根据已有临床试验数据，尚不能确定本品与心肌收缩力的改变有因果关系。对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在服药前和服药期间测定LVEF功能。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏功能监测。 血肌酸磷酸激酶升高 口服本品的 NSCLC 患者中，部分患者发生血肌酸磷酸激酶的升高，但这些患者均没有伴发有临床意义的症状和/或体征，未发现横纹肌溶解或者心肌损伤相关的风险。 对于血肌酸磷酸激酶升高 >5 倍正常值上限（≥3 级）的患者，医师应建议患者立即报告是否存在不明原因的肌肉疼痛、肌肉压痛、肌肉抽搐或肌肉无力等症状，根据患者的情况进行相应的剂量调整（参见表 1），同时应密切监测患者的血肌酸磷酸激酶、肌红蛋白、肾功能（如血肌酐、血尿素氮和尿蛋白）、体温及血钾，建议每周检测一次。 角膜炎 口服本品的 NSCLC 患者中，有少数（1.0%）患者发生角膜炎。 根据已有临床试验数据，尚不能确定角膜炎与本品的相关性。若患者用药后出现提示角膜炎急性发作或恶化的症状或体征，如眼部炎症、流泪、畏光、视物模糊、眼痛和/或红眼，应及时转诊至眼科专家处。若确诊为溃疡性角膜炎，需永久停用本品治疗。 对驾驶或机械操控能力或心理方面的影响 尚未在任何临床研究中评估本品对驾驶或机械操控能力或心理的影响。由于可能出现疲劳等不良反应，建议患者在服用本品期间驾驶或操作机械应谨慎，疲劳的时候应避免上述操作。

在临床研究期间，有 1 例患者曾过量服用本品导致日服用剂量最高达 600 mg，该患者未报告严重不良事件或 ≥ 3级不良事件。 本品无特定解毒剂，如疑似药物过量，应对患者进行密切观察及提供适当的支持治疗。

孕妇及哺乳期妇女用药： 避孕 育龄期男/女性服用本品期间应避免生育，在完成本品治疗后一定时间内仍应采取有效的避孕措施：女性至少 2 个月，男性至少 6 个月。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险，应尽量使用物理避孕。 妊娠 尚无妊娠女性服用本品的数据。动物研究提示本品具有生殖毒性（致母体流产、死胎、胚胎-胎仔生长发育迟缓和畸形。根据作用机制和非临床数据，妊娠女性服用本品时可能对胎儿造成危害。除非患者的临床情况需要，否则妊娠期间不得服用本品治疗。 哺乳 目前尚无涉及本品和其代谢产物是否会分泌入人乳的数据，或是否会对母乳喂养的婴儿或乳汁生成造成影响的数据。因此，服用本品治疗期间应停止哺乳。 儿童用药： 目前尚未确定本品在 18 岁以下儿童或青少年中的安全性和有效性。 老年用药： 纳入临床试验的 300 例 NSCLC 患者中，<65 岁的为 196 例（65.3%），≥ 65 岁的为 104 例（34.7%）。服用本品推荐剂量 300 mg 每日一次的 187 例患者中，< 65 岁的为 122 例（65.2%），≥ 65 岁的为 65 例（34.8%）。在 >65 岁和 <65 岁的患者间，未观察到本品的有效性和安全性存在明显差异。

A级：

CYP3A 抑制剂对舒沃替尼的作用 舒沃替尼与强效 CYP3A 抑制剂联合给药会增加本品的暴露量。治疗期间应避免服用对 CYP3A 酶有强效抑制作用的药物（如：克拉霉素等大环内酯类抗菌药物、伊曲康唑等三唑类抗真菌药物和洛匹那韦等抗人类免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制剂），如不能避免同时服用，则应调整本品剂量。基于生理药代动力学模型预测结果，中效抑制剂对稳态药物暴露量影响有限，不建议调整本品的剂量。 CYP3A 诱导剂对舒沃替尼的作用 舒沃替尼与中效或强效 CYP3A 诱导剂联合给药会降低本品的暴露量。治疗期间应避免服用对 CYP3A 酶有强效诱导作用的药物。 舒沃替尼对于其它药物的影响 本品对于 P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和有机阴离子转运多肽 1B1（OATP1B1）转运体有一定的抑制作用，在治疗剂量下可能增加上述转运体底物的暴露。治疗期间慎用窄治疗窗的 P-gp 或 BCRP 底物类药物（如：地高辛和甲氨蝶呤）。如果患者合并服用了窄治疗窗的 P-gp 或 BCRP 底物类药物，应密切观察此类药物相关的不良反应。

[临床药理] 作用机制 舒沃替尼是一-种EGFR酪氨酸激酶抑制剂。本品对EGFR20号外显子插入突变、敏感突变、T790M 耐药突变和罕见突变体, EGFR野生型,以及人表皮生长因子受体2 ( HER2 ) 20号外显子插入突变体均具有抑制活性,其IC50值分别为0.44-2.14 , 2.44和16 2nM。本品对EGFR多种突变体和HER220号外显子插入突变体肿瘤细胞中激酶磷酸化抑制作用浓度( IC50值)低于EGFR野生型的2.3-58倍。舒沃替尼经口给药后,血浆中可鉴定出活性代谢物DZ0753 ,其药理学作用特征与舒沃替尼相似。 药效学 在临床相关暴露下,未发现本品对心电图QT间期有临床意义的影响。 遗传药理学 末进行遗传药理学研究。 药理作用 舒沃替尼是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂。本品对EGFR20号外显子插入突变、敏感突变、T790M 耐药突变和罕见突变体, EGFR野生型,以及人HER220号外显子插入突变体均具有抑制活性,其IC50值分别为0.44-2.14 ,2.44和16. 2nM。本品对EGFR多种突变体和HER220号外显子插入突变体肿瘤细胞中激酶磷酸化抑制作用浓度( IC5o值)低于EGFR野生型的2.3-58倍。 舒沃替尼经口给药后,血浆中可鉴定出活性代谢物DZ0753 ,其药理学作用特征与舒沃替尼相似。

遗传毒性 舒沃替尼Ames试验、体外CHO细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 舒沃替尼尚未进行生育力与早期胚胎发育毒性试验和围产F期毒性试验。犬重复给药2周毒性试验中可见阴道上皮萎缩,大鼠重复给药13周试验中可见乳腺萎缩(仅雄性)。 大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠于器官发生期经口给予舒沃替尼10、20和40 mg/kg (以AUC计,相当于临床最大推荐剂量( 300 mg)的0.1、0.3和0.4倍) , 40 mg/kg剂量下可导致母体毒性(体重、体重增量和摄食量降低) ,该剂量对胚胎-胎仔发育的不良影响包括胸骨节线性不正发生率和指骨(前肢)骨化点数升高,其末见不良反应剂量( NOAEL )为20 mg/kg。 免胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠兔于器官发生期经口给予舒沃替尼0.5、1.5 和5 mg/kg (以AUC计,相当于临床最大推荐剂量( 300 mg)的0.01、0.04和0.2倍) , 未规明显母体毒性反应,所有剂量组均可见个别胎仔心脏畸形(表现为主动脉扩张、主动脉弓扩张、肺动脉狭窄、两腔心或心室隔缺陷) ,≥1.5 mg/kg剂量下另可见囟门骨多余骨发生率增加,未能确定兔胚胎-胎仔发育NOAEL值。舒沃替尼及其代谢物DZ0753均可通过胎盘屏障。 致癌性 舒沃替尼尚未开展致癌性研究。

本品基于替代终点(一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间)获得附条件批准上市用于既往接受过铂类化疗的EGFR20号外显子插入突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。本品的完全批准将取决于正在进行的确证性随机对照临床试验的结果。 在中国开展的II期单臂关键性临床研究( WU-KONG6 )证实本品用于既往接受过含铂化疗进展或不能耐受,且EGFR20号外显子插入突变阳性的晚期NSCLC患者的有效性和安全性。主要疗效终点指标为独立审查委员会( IRC )根据实体瘤疗效评价标准( RECISTv1.1 )确认的客观缓解率( cORR)。其他疗效终点指标包括研究者评估的cORR、缓解持续时间( DoR)、无进展生存期( PFS )和总生存期(OS )。 患者接受本品300mg口服每日一次,直至疾病进展或出现不耐受的毒性。共97例患者纳入了有效性分析集,这些患者EGFR20号外显子插入突变经中心实验室确认,且IRC确认其基线有可测量病灶。患者中位年龄为58岁(范围:29-79岁),其中59.8%是女性，≥65岁的患者占28.9%,67%患者从不吸烟,97.9%基线ECOG评分为0或1分。肿瘤主要组织学类型为腺癌( 95.9%) , 95.9%的患者入组时诊断为转移性非小细胞肺癌,其中32%患者基线伴发脑转移。EGFR20号外显子插入突变亚型包括p.A767_ _V769dup ( 39.2% )、p S768_ D770dup ( 17.5%)和其他( 43.3% )等29种。患者既往抗肿瘤治疗中位线数为2线(范围: 1-3线) ; 51.5%患者既往接 受过≥2线系统性治疗。所有患者( 100% )既往接受过含铂化疗; 35.1%患者还接受过肿瘤免疫治疗(抗PD-1和PD-L1 ) ; 26.8%的患者还接受过至少1种1-3代EGFR抑制剂治疗。 截至2023年4月3日,在97例患者中,经IRC评估59例患者达到肿瘤部分缓解,确认的ORR为60.8% ( 95%CI : 50.4% , 70.6%)。这59例患者的中位随访时间为9.8个月(自首次肿瘤缓解之日开始计算)，6个月和9个月的缓解持续率分别是59 .5%和43.2% ,采用Kaplan-Meier估计的中位DoR为8.3个月( 95%CI :5.6, 10.4) ,最长DoR为16.7个月且患者仍在治疗和缓解中(表3)。基于IRC评估,采用Kaplan-Meier估计的中位PFS为6.5个月( 95%CI : 5.5, 8.5)。OS中位随访时间为12.7个月,数据未成熟, 12个月的总生存率估计值为64 .9%。

舒沃替尼在50 mg-400 mg剂量范围内( 300 mg的0.17-1.3倍) , 系统暴露量(血药浓度时间曲线下面积[AUC]和峰浓度[Cmax] )基本随剂量按比例增加。NSCLC患者每日- -次口服300 mg舒沃替尼15天内达到稳态血浆浓度,经非房室模型分析AUC和Cmax的蓄积比分别为2.9和2.3倍,稳态时, 24小时给药间隔内血浆药物浓度波动较小，峰谷浓度比在2倍左右。根据群体药代动力学分析结果,在NSCLC患者中300 mg每日一次给药后,本品稳态AUC和稳态Cmax的几何平均值( %几何变异系数)分别为12800 ( 40% ) h*ng/mL和653 ( 40% )ng/mL。 吸收 晚期NSCLC患者单次口服300 mg的舒沃替尼后,血浆中舒沃替尼的中位达峰时间( tmax )约为4小时。 食物影响 与空腹状态相比,食用高脂餐(约1000卡路里,脂肪占比约50% )对舒沃替尼的AUC和Cmax没有显著临床意义的影响。 分布 在300 mg单次给药后,在NSCLC患者中舒沃替尼的平均表观分布容积(Vz/F )为1816L。舒沃替尼与人血浆蛋白的体外结合率范围约为89 0%-93.5%。 代谢和排泄 在NSCLC患者中单次给药300mg后,舒沃替尼的平均终末半衰期(t1/2)为47.4小时,平均表观清除率( CLF )为25.8L/h。 体外研究表明,舒沃替尼通过CYP3A4和3A5代谢。CYP3A4/5 酶催化舒沃替尼去甲基,生成具有药理活性的代谢产物DZ0753 ,其体外药理活性与舒沃替尼相近。根据群体药代动力学分析,在NSCLC患者中DZ0753稳态暴露量约为舒沃替尼稳态暴露量的13%。 单次口服100mg放射性标记的舒沃替尼后,截止第84天收集样品结束时, 78. 6%的剂量由粪便排出(原形药占比约7.3%)， 10.3% 的剂量由尿液排出(原形药占比约4.8% )。 特殊人群 根据群体药代动力学分析,未发现年龄( 19岁-85岁)、性别、种族(白种人、亚洲人、黑人或非商美国人)、体重、吸烟状态对本品的药代动力学具有临床意义的影响。 肝功能不全 本品主要通过肝脏清除,肝功能不全可能增加药物暴露。临床研究中入组了轻度肝功能不全患者。基于群体药代动力学分析,本品在轻度肝功能不全患者(总胆红素≤ULN伴AST>ULN ,或者总胆红素>1-1.5x ULN伴任何AST )的药代动力学特征与肝功能正常患者没有显著临床差异。中度至重度肝功能不全(总胆红素≥1.5xULN伴任何AST )对本品的药代动力学的影响尚不清楚。 肾功能不全 本品经肾脏清除较少。临床研究中入组了轻至中度肾功能不全患者。基于群体药代动力学分析,本品在轻至中度肾功能不全患者(肌酐清除率≥30 mL/min ,根据Cockcrofft-Gault公式进行估算)的药代动力学特征与肾功能正常患者没有显著临床差异。

片剂

150mg；200 mg

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片+药用铝箔形成的泡罩包装。 7 片/板，2 板/盒。

密封，不超过 30 ℃ 干燥处保存。

18 个月