芦曲泊帕片说明书

Lusutrombopag Tablets

芦曲泊帕

本品活性成份:芦曲泊帕 化学名称:(2E)-3-{2,6-二氯-4-[(4-{3-[(1S)-1-(己氧基)乙基]-2-甲氧苯基}-1,3-噻唑-2-基)氨甲酰基]苯基}-2-甲基丙-2-烯酸 化学结构式: 分子式:C29H32Cl2N2O5S 分子量:591.54 辅料:D-甘露醇、微晶纤维素、氧化镁、十二烷基硫酸钠、羟丙纤维素、羧甲纤维素钙、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、枸橼酸三乙酯、二氧化钛、红氧化铁、滑石粉

本品适用于计划接受手术(含诊断性操作)的慢性肝病伴血小板减少症的成年患者。 慢性肝病患者不得通过服用本品来恢复正常的血小板计数。

口服，随餐或不随餐，一次3mg，每日一次，用药7天。 <用法用量方面的注意事项> 应在手术前 8~14 天服用芦曲泊帕，在最后一次服药后 2~8 天进行手术。 服药期间若漏服一次芦曲泊帕,患者应于当天尽快补服,并于次日继续按原计划服药。 在慢性肝病患者的临床试验中，仅以每日1次、给药7天的给药方案对本品进行了研究见 在本品治疗开始前以及术前两天内监测血小板计数。

以下严重不良反应将在说明书的其他部分详细讨论: 血栓形成/血栓栓塞并发症见。 由于临床试验是在各种不同的条件下开展的,因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物的临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且可能无法反映出在实践中观察到的不良反应发生率。 在3项境外随机、双盲、安慰剂对照试验(L-PLUS1,L-PLUS2，M0626)中对芦曲泊帕的安全性进行了评价。在该三项研究的合并分析中，慢性肝病血小板减少症患者在计划手术前服用芦曲泊帕(N=171)或安慰剂(N=170)，剂量为 3mg/日，最长用药 7天。 大多数患者为男性(59%)，年龄中位数为61岁(范围为 19~88 岁)。人种和种族分布为:白人(50%)、亚洲人(47%)、黑人(<1%)及其他(3%)。 对3项临床试验的数据进行了汇总,在表1中总结了芦曲泊帕治疗组中常见的不良反应(发生率>3%)。 表1.接受芦曲泊帕治疗的患者中发生率>3%的不良反应(试验L-PLUS 1,L-PLUS2及 M0626 的汇总数据) 在中国开展的3期随机、双盲、安慰剂平行对照的研究(M0636)中，慢性肝病的血小板减少症患者在计划手术前接受芦曲泊帕(N=44)或安慰剂(N=22)的治疗，剂量为3mg/日，连续7天。大多数患者为男性(66.7%)，年龄中位数为54 岁(范围为 36~77 岁)。芦曲泊帕治疗组无发生率高于安慰剂组且发生率≥3%的治疗相关不良反应。 严重不良反应 在3项境外随机、双盲试验中，芦曲泊帕组和安慰剂组严重不良事件的发生率分别为 5%(9/171)和 7%(12/170)。芦曲泊帕组中最常报告的严重不良反应为门静脉血栓形成见。无导致芦曲泊帕停药的不良反应。在中国Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，无治疗相关的不良事件和门静脉血栓形成报告。

1.本品是一种血小板生成素(TPO)受体激动剂，TPO 受体激动剂与慢性肝病患者的血栓形成/血栓栓塞并发症有关。在接受TPO 受体激动剂治疗的慢性肝病患者中已有门静脉血栓形成的报道。在3项境外随机双盲试验中，术后通过方案规定的影像学检査确认，接受芦曲泊帕治疗的患者中有1%(2/171)报告了门静脉血栓形成，接受安慰剂治疗的患者中有1%(2/170)报告了门静脉血栓形成。这些血栓形成与血小板计数的显著升高并无关联。中国Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照研究(M0636)未报告门静脉血栓形成患者。 2.当对存在血栓栓塞已知风险因素(包括遗传性血栓前状态[凝血因子V、凝血酶原 20210A、抗凝血酶缺乏，或蛋白 C/S 缺陷])的患者给予本品时，需考虑潜在的血栓形成风险增加。对血栓形成中、血栓形成前或肝性血流缺失的患者，仅在患者的潜在受益超过潜在风险时方可使用本品。 3.慢性肝病患者不得通过服用本品来恢复正常的血小板计数。

目前尚无已知的芦曲泊帕用药过量的解毒剂。 血小板计数可能会过度增加，并导致血栓形成/血栓栓塞并发症。 密切监测患者状态及其血小板计数。对于血栓并发症可采用标准治疗。由于芦曲泊帕的血浆蛋白结合率较高，预计血液透析不会加快本品的消除。

妊娠 (1)妊娠女性用药时应谨慎考虑本品对胎儿的潜在风险。[关于妊娠女性使用芦曲泊帕的风险尚无可以参考的数据。在动物生殖研究中，妊娠大鼠于器官发生期和哺乳期经口给予芦曲泊帕，可见发育的不良影响。] (2)妊娠女性发生新生儿畸形及流产的风险尚不明确，所有妊娠均有新生儿畸形、流产以及其他不良后果的风险。 哺乳 (1)由于母乳喂养婴儿可能出现潜在的严重不良反应风险，因此在服用本品治疗期间以及最后一次用药后至少 28 天内不建议哺乳。[目前尚无芦曲泊帕是否会进入人乳、对母乳喂养婴儿的影响以及对产乳量的影响的相关信息。芦曲泊帕可转移至哺乳期大鼠的乳汁中。] (2)为了尽量减少母乳喂养婴儿的药物暴露，哺乳期女性在本品治疗期间以及最后一次服药后 28 天内，应中断哺乳，将乳汁吸出并丢弃。 儿童用药： 儿童用药的安全性和有效性尚不明确。 老年用药： 临床试验中65岁及以上年龄的老年受试者人数较少，因此无法评价老年受试者与年轻受试者的反应是否不同。报道的其他临床经验并未发现老年患者和年轻患者之间存在差异。

A级：

临床试验： 与环孢素(P-gp 和 BCRP 抑制剂)或含多价阳离子的抗酸剂(碳酸钙)联合用药时，未观察到芦曲泊帕暴露量发生具有临床意义的变化。 与芦曲泊帕联合用药时，未观察到咪达唑仑(CYP3A 底物)暴露量发生具有临床意义的变化。 体外试验： CYP 酶：芦曲泊帕抑制 CYP酶(CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 以及 CYP3A4/5)的可能性很低。芦曲泊帕对 CYP1A2、CYP2C9 或 CYP3A4 不具有诱导作用。 UGT 酶：芦曲泊帕对 UGT1A2、UGT1A6，或 UGT2B7 不具有诱导作用。 转运系统:芦曲泊帕是 P-gp 和 BCRP 的底物。芦曲泊帕抑制 P-gP、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1、MATE2-K 以及BSEP 的可能性较低。

芦曲泊帕是一种口服小分子血小板生成素( TPO )受体激动剂,可与表达于巨核细胞上的人TPO受体的跨膜结构域相互作用,从而诱导造血干细胞来源的巨核祖细胞增殖与分化以及巨核细胞成熟。 芦曲泊帕通过其对人TPO受体的激动作用促进血小板的生成。 [临床药理] 作用机制 芦曲泊帕是一种口服小分子血小板生成素( TPO )受体激动剂,可与表达于巨核细胞.上的人TPO受体的跨膜结构域相互作用,从而诱导造血干细胞来源的巨核祖细胞增殖与分化以及巨核细胞成熟。 药效学 升血小板作用 在慢性肝病伴血小板减少症患者中,在0.25 mg-4 mg的受试剂量范围内,芦曲泊帕增加血小板计数的作用与AUC相关。给药剂量为3 mg/日时,未进行血小板输注的患者( N= 74 )的最大血小板计数的平均值(标准差)为86.9(27.2) x 10L ,达到最大血小板计数的时间中位数为12.0( 5-35 )天。 心脏电生理学 给药量为推荐剂量8倍时,本品并未导致QT间期出现有临床意义的延长。 遗传药理学 芦曲泊帕未进行其他相关的遗传药理学临床研究。

遗传毒性 芦曲泊帕Ames试验、体外CHL细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 在生育力与早期胚胎发育毒性试验中,雄性和雌性大鼠经口给予芦曲泊帕剂量达100 mg/kg/天[以AUC计,分别相当于临床推荐剂量( 3mg/天,给药7天)的176倍和252倍] ,未规对生育力的影响。 大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠于器官发生期经口给予芦曲泊帕4、12.5、 40、 80 mg/kg/天,在80mg/kg/天(以AUC计,约相当于临床推荐剂量的251倍)剂量下可见胎仔体重降低以及骨化的胸骨数减少, 4 mg/kg/天(以AUC计,约相当于临床推荐剂量的23倍)及以上剂量时,可见轻微的骨骼变异(多肋)。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中,兔经口给予芦曲泊帕剂量达1000 mg/kg/天,规胚胎/胎仔发育毒性。 大鼠围产期毒性试验中,大鼠经口给予芦曲泊帕1、4、12.5、 40 mg/kg/天,在40 mg/kg/天(以AUC计,约相当于临床推荐剂量的230倍)剂量下可见母体动物妊娠期延长,并可见F1代出生后发育的不良影响,包括离乳前存活率降低、出生后发育迟缓(负向趋地性延迟、睁眼延迟或体重降低)、临床体征异常(离乳后尾部环状突起)、生育指数降低、黄体数或着床数降低以及着床前丢失增加: 12.5 mg/kg/天(以AUC计,约为临床推荐剂量的89倍)及以上剂量时, F1代新生鼠出生后第4天胸腰段短多肋的发生率增加。 致癌性 小鼠和大鼠2年致癌性试验中,雄性和雌性小鼠经口给予芦曲泊帕剂量达20 mg/kg/天(以AUC计,约相当于临床推荐剂量的45倍) , 雄性和雌性大鼠分别经口给予芦曲泊帕剂量达20 mg/kg/天、2 mg/kg/天(以AUC计,分别相当于临床推荐剂量时的49倍、30倍) , 未见致癌性。

境外临床试验 通过 2 项随机、双盲、安慰剂对照试验(L-PLUS1(N=97)和L-PLUS2(N=215)评价了芦曲泊帕在治疗计划接受手术的慢性肝病患者血小板减少症的有效性。入组患者为计划接受侵袭性手术且血小板计数低于 50x109/L的慢性肝病患者。上述侵袭性手术中不包含进行剖腹手术、开胸手术、心内直视手术、开颅手术或器官切除术。具有脾切除术、部分脾栓塞或血栓形成既往史的患者,以及 Child-Pugh C 级肝病、向肝性血流缺失或存在除慢性肝病以外的血栓状态的患者均不允许入组。 芦曲泊帕组和安慰剂组之间的患者人群相似,由 60%的男性和 40%的女性组成;年龄中位数为 60 岁(年龄范围为 19-88 岁)。种族分布为白人(55%)，亚洲人(41%)以及其他(4%)。 患者以 1:1比例随机分组，接受 3mg芦曲泊帕或安慰剂，每日一次，最长给药7 天。根据手术类型(肝脏消融术/凝固术或其他手术)以及筛选/基线血小板计数进行随机分组。在L-PLUS1试验中，57%的患者接受了除肝脏消融术/凝固术以外的手术，43%的患者接受了肝脏消融术/凝固术(RFA/MCT)。在 L-PLUS 2试验中，98%的患者接受了除肝脏消融术/凝固术以外的手术，2%的患者接受了肝脏消融术/凝固术(RFA/MCT)。肝脏消融术/凝固术以外的手术包括肝脏相关手术(经导管动脉化疗栓塞术、肝活检及其他)、上下消化道内窥镜检查相关手术(内镜下静脉曲张结扎术、内镜下注射硬化疗法、息肉切除术和活检)，以及其他手术(拔牙术、诊断性穿刺术或腹腔穿刺术、鼻中隔矫正术、脾动脉瘤栓塞疗法、骨髓活检、宫颈息肉切除术和腹股沟疝修补术(非剖腹手术))。 在L-PLUS1试验中，主要有效性终点为侵袭性手术前无需血小板输注的患者比例。在 L-PLUS2试验中，主要有效性终点为侵袭性手术前无需血小板输注，且从随机入组至初次侵袭性手术后7天内无需接受出血急救治疗(即，血小板制剂、其他血液制剂(包括红细胞和血浆)以及血容量扩充剂)的患者比例。在这2 项试验中，其他有效性终点包括试验期间无需血小板输注的患者比例、应答者比例、血小板计数增加的持续时间(定义为血小板计数≥50x109/L, 的持续天数)以及血小板计数随时间的变化。 在 L-PLUS 1 和 L-PLUS 2 试验中，应答者定义为血小板计数≥50x109/L且血小板计数与基线相比增加≥20x109/L的患者。 表 2.L-PLUS1试验:侵袭性手术前无需输注血小板的患者比例及应答者比例 表 3.L-PLUS2试验:侵袭性手术前无需输注血小板且从随机化开始至侵袭性手术后7天期间无需接受出血急救治疗的患者比例及应答者比例 在 L-PLUS1试验中，对于芦曲泊帕组未接受输注血小板的患者和安慰剂组接受血小板输注的患者，血小板计数增加至≥50x109/L的中位天数(Q1，Q3)分别为 22(17，27)天和 1.8(0.0，8.3)天;在L-PLUS2试验中，对于芦曲泊帕组未接受血小板输注的患者和安慰剂组接受血小板输注的患者,血小板计数增加至≥50x109/L的中位天数(Q1，Q3)分别为 19(13，28)天和 0.0(0.0，5.0)天。 中国临床试验 在中国成年人群中通过1项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 Ⅲ 期临床研究(M0636，N-66)评估了芦曲泊帕治疗拟接受择期侵袭性手术的慢性肝病患者血小板减少症的有效性。入组患者为计划接受侵袭性手术且血小板计数低于50x109/L的慢性肝病患者。上述侵袭性手术中不包括开腹、开胸、开颅、心脏直视手术、器官切除术、或部分器官切除(对于组织活检和其他类型的组织切除术,如果认为其出血和侵袭性风险与研究中允许的侵袭性手术类型相当或更低,则除外)。具有血栓形成既往史的患者，以及向肝性血流缺失或存在除慢性肝病以外的血栓状态的患者都不允许入组。 按照 2:1的比例随机分配到芦曲泊帕组(N=44)或安慰剂组(N=22)。入组的患者平均年龄(标准差)为55.9岁(±10.08)，66.7%(44/66)为男性，98.5%为汉族。两组基线特征基本均衡。随机分组后开始接受芦曲泊帕片(3mg/日)或安慰剂，每日1次，连续7天。用药后第9天至第15 天期间进行侵袭性手术。其中两组中 42.4%的患者接受了经导管动脉栓塞术(TAE)/经肝动脉灌注(TAI)/经导管动脉化学栓塞术(TACE)，13.6%的患者接受了射频消融术、7.6%的患者接受了内镜下套扎术,3%的患者接受了超声内镜引导下细针穿刺术,分别有 1.5%的患者接受了腹腔镜射频消融术、内镜下息肉切除术、经皮穿刺活检，以及其他侵袭性手术。 主要疗效终点是第8天时的应答者比例(应答者定义为达到血小板计数≥50x109/L且较基线升高≥20x109/L、并且未接受过为出血采取的急救治疗的受试者)。其他有效性终点包括:在第8天或第8天之后、且在进行择期侵袭性手术之前2天内达到血小板计数≥50x109/L的受试者比例；研究期间任何时间满足应答者定义的受试者比例;研究期间任何时间因出血需要急救治疗的受试者比例;不同时间血小板计数较基线的变化值:研究期间血小板输注的次数和剂量(单位)。 研究中,芦曲泊帕组主要疗效终点第8天时的应答者比例为43.2%(19 例,19/44)(95%CI:28.3-59.0)，安慰剂组的比例为 4.5%(1例，1/22)(95%CI:0.1-22.8)由基线血小板计数为分层因素进行 CMH 检验，p值为0.0011，组间差异具有统计学意义，如表4所示。证明芦曲泊帕在中国人群中治疗拟进行择期侵袭性手术的慢性肝病患者血小板减少症的效果优效于安慰剂。 表4中国III期临床试验有效性数据总结 在研究中，无受试者研究期间因出血需要急救。血小板计数随时间的变化情况，芦曲泊帕组未接受血小板输注和脾手术受试者的平均(范围)最大血小板计数为82.2x109/L(39x109/L至163x109/L)，安慰剂组为63.3x109/L(27x109/L至108x109/L)。芦曲泊帕组达到最大血小板计数的平均(范围)时间为15.1天(8至28天)，安慰剂组为26.0天(13至47天)。 芦曲泊帕(3mg，QD，7天)用于中国慢性肝病相关的血小板减少症患者，作为择期侵袭性手术前升血小板治疗安全有效，研究结果与国外已经完成的2项Ⅲ期临床研究(L-PLUS1和L-PLUS 2)结论相似。

芦曲泊帕的1mg(为最低批准剂量的0.33倍)-50mg(约为最高推荐剂量的16.7倍)单次给药后,表现出与剂量成比例的药代动力学特征。对健康受试者给予3 mg芦曲泊帕时,期何平均( %CV )最大血药浓度( Cmax)为111 ( 20.4 ) ng/mL , AUCo_inf (从0到无穷大时间的血药浓度时间曲线下面积)为2931 ( 23.4 ) ng.hr/mL。 健康受试者与慢性肝病受试者的芦曲泊帕药代动力学特征相似。 芦曲泊帕每日一次、多次给药后，Cmax与AUC的蓄积比约为2 ,在第5天后达到稳态血药浓度。 1.吸收 在慢性肝病患者中,口服芦曲泊帕后达到最大血药浓度的时间( Tmax)为6-8个小时。 饮食的影响:芦曲泊帕给药时同时进行高脂肪饮食(共计约900卡路里,中包括来自脂肪500卡路里、来自碳水化合物250卡路里、来自蛋白质150卡路里) , 芦曲泊帕的AUC和Cmax值并未受到影响。 2.分布 健康成人受试者中芦曲泊帕的平均( %CV )表观分布容积为39.5( 23.5) L。芦曲泊帕的血浆蛋白结合率高于99.9%。 3.药物消除 健康成人受试者的终末消除半衰期( t12 )约为27小时。慢性肝病受试者中芦曲泊帕的平均( %CV )消除率推测为1.1 (36.1 ) Lhr。 代谢:芦曲泊帕主要通过CYP4酶(包括CYP4A11 )进行代谢。 排泄:粪便排泄占给药剂量的83% ,中16%以原型药物的形式排出,尿液排泄约占1%。 4.特殊人群 在年龄或人种/种族方面,规芦曲泊帕药代动力学存在有临床意义的差异。尽管芦曲泊帕的暴露有随着体重的增加而减少的趋势,但暴露的差异不具有临床意义。 肾损伤患者:群体药代动力学分析表明,轻度( 60 mL/min≤肌酐清除率( CLcr ) <90 mL/min )和中度( 30mL/min≤CLcr<60 mL /min )肾损伤不会对芦曲泊帕药代动力学产生具有临床意义的影响。重度肾损伤( CLcr<30mL/min )患者的数据有限。 肝损伤患者:在轻度至中度( Child-PughA级和B级)肝损伤患者中,未见芦曲泊帕药代动力学存在有临床意义的差异。 与Child-Pugh A级和B级肝病患者相比,重度肝损伤( Child-Pugh分级C )患者(N=5)芦曲泊帕Cmax和AUC0-T的平均值降低了20%至30%。然而,在Child-PughA级、B级和C级肝病患者中, Cmax与AUC0-T范围有所重重。

片剂

3mg

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型药用复合硬片及药用铝泡罩包装。 7片/板，1板/盒。

密封，不超过25℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

48个月。