比拉斯汀片说明书

Bilastine Tablets

比拉斯汀

本品活性成份为比拉斯汀。 化学名称：2-[4–(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)苯基]-2-甲基丙酸 化学结构式： 分子式：C28H37N3O3 分子量：463.61 辅料：微晶纤维素，羧甲淀粉钠，胶态二氧化硅，硬脂酸镁

用于荨麻疹的对症治疗，适用于成年人和青少年（12岁及以上）。

用药剂量 成年人和青少年（12岁及以上） 每日一次，每次20mg比拉斯汀（1片），用于缓解荨麻疹的症状。 给药方法 口服，用水吞服。本片剂应在进食食物或果汁前1小时或进食后2小时服用。 治疗持续时间 治疗持续时间取决于疾病类型，持续时间和病程。 特殊用药人群 肾功能不全患者 针对特殊风险成年患者人群（肾损害患者）进行的研究表明，无需调整成年患者的比拉斯汀剂量。 肝功能不全患者 尚无关于肝损害成年患者的临床经验。但是，由于比拉斯汀不代谢，以原形从尿液和粪便中消除，因此预计肝损害不会增加成年患者的全身暴露量，使其超过安全范围。因此，肝损害成年患者无需调整剂量。

在成人和青少年患者中的安全性特征总结 比拉斯汀临床开发期间，在国外开展的过敏性鼻炎III期临床试验中纳入了青少年患者。 国外临床试验汇总数据显示，接受20 mg比拉斯汀治疗过敏性鼻结膜炎或慢性特发性荨麻疹的成人和青少年患者的不良事件发生率与接受安慰剂的患者的不良事件发生率相当（分别为12.7%和12.8%）。 在临床开发期间进行的II期和III期临床试验中，有2525例成人和青少年患者接受了不同剂量的比拉斯汀治疗，其中1697例接受了比拉斯汀20 mg治疗，有1362例患者接受了安慰剂治疗。接受20 mg比拉斯汀治疗过敏性鼻结膜炎或慢性特发性荨麻疹适应症的患者最常报告的药品不良反应（ADR）是头痛、嗜睡、头晕和疲乏，与接受安慰剂治疗的患者发生频率相当。 成人和青少年患者中发生的不良反应汇总表 下表中列出了在临床开发期间接受20 mg比拉斯汀治疗的患者中至少可能与比拉斯汀有关且有超过0.1%的患者（N=1697）报告的ADR： 频率分类如下： ●非常常见（≥1/10） ●常见（≥1/100且＜1/10） ●不常见（≥1/1,000且＜1/100） ●罕见（≥1/10,000且＜1/1,000） ●非常罕见（＜1/10,000） ●不详（无法根据现有数据进行估计） 罕见、非常罕见、频率不详的反应未列入表中。 频率不详（无法根据现有数据进行估计）：上市后已观察到心悸、心动过速、超敏反4 应（如速发过敏反应、血管性水肿、呼吸困难、皮疹、局部水肿/局部肿胀和红斑）和呕吐反应。 成人和青少年患者中发生的特定不良反应描述 在接受比拉斯汀20 mg或安慰剂治疗的患者中均观察到了嗜睡、头痛、头晕和疲乏。报告频率分别为：3.06 % vs. 2.86%（嗜睡）；4.01% vs. 3.38%（头痛）；0.83% vs. 0.59%（头晕）；0.83% vs. 1.32%（疲乏）。 上市后监测期间收集到的信息已经证实了临床开发阶段观察到的安全性特征。 在儿科人群中的安全性总结 比拉斯汀20mg规格片剂不可用于12岁以下的儿童。 临床开发期间，青少年（12~17岁）中发生不良反应的频率、类型和严重程度与在成年人中观察到的结果相同。上市后监测期间在该人群（青少年）中收集到的信息已经证实临床试验结果。

对比拉斯汀或任何辅料过敏者禁用本品。

在中度或重度肾损害患者中，比拉斯汀与P-糖蛋白抑制剂（例如酮康唑、红霉素、环孢素、利托那韦或地尔硫卓）联合施用可增加血浆中的比拉斯汀水平，从而增加比拉斯汀的不良反应风险。因此，应避免对中度或重度肾损害患者联合应用比拉斯汀和P-糖蛋白抑制剂。 对驾驶和操作机器能力的影响：一项在成年人中进行的研究评估了比拉斯汀对驾驶能力的影响，结果表明20 mg的剂量对驾驶能力没有影响。但是，由于个体对药品的反应可能有所不同，应建议患者在确定自己对比拉斯汀有何反应之前不要驾驶或使用机器。

从开发和上市后监测期间进行的临床试验的资料中检索了有关比拉斯汀急性用药过量的信息。在临床试验中，26例健康成人志愿者在接受10至11倍的比拉斯汀治疗剂量（单剂量220 mg；或每天200 mg，连续给药7天）给药后，治疗期间发生的不良事件频率比安慰剂组高2倍。最常报告的不良反应是头晕、头痛和恶心。未报告严重不良事件及QTc间期明显延长。上市后监测期间收集的信息与临床试验中报告的信息一致。 在一项有30例健康成人志愿者参与的“全面QT/QTc交叉研究”中，对比拉斯汀多剂量（100 mg×4天）对心室复极的影响进行了关键性评价，但结果没有显示出明显的QTc延长。 没有儿童用药过量的数据。 如果用药过量，建议采用对症治疗和支持治疗。 目前尚无已知的针对比拉斯汀的解毒剂。

妊娠 没有或仅有有限的关于妊娠女性使用比拉斯汀的数据。 作为预防措施，尽量避免在妊娠期间使用本药品。 哺乳 目前尚未研究比拉斯汀在母乳中的排泄情况。 在决定是继续/停止母乳喂养还是停止/放弃比拉斯汀治疗时，必须考虑到母乳喂养儿童的获益和比拉斯汀治疗对母亲的获益。 生育 没有或仅有有限的临床数据。 儿童用药： 比拉斯汀20mg规格片剂不可用于12岁以下的儿童。 老年用药： 老年患者无需调整剂量。

A级：

仅在成年人中进行了相互作用研究，总结如下。 与食物的相互作用：食物显著降低了比拉斯汀30%的口服生物利用度。 与西柚汁的相互作用：同时摄入20 mg比拉斯汀和西柚汁可使比拉斯汀的生物利用度降低30%。这种效果可能也适用于其他果汁。生物利用度下降的程度可能因生产商和水果而异。这种相互作用的机制是抑制OATP1A2，一种以比拉斯汀为底物的摄取转运体。作为OATP1A2底物或抑制剂的药品，例如利托那韦或利福平，也可能具有降低比拉斯汀血浆浓度的潜力。 与酮康唑或红霉素的相互作用：同时摄入比拉斯汀20 mg o.d.和酮康唑400 mg o.d.或红霉素500 mg t.i.d.可使比拉斯汀AUC和Cmax分别增加2倍和2~3倍。这些变化可以通过与肠道外排转运体的相互作用来解释，因为比拉斯汀是P-gp的底物而不是代谢物。这些变化似乎不影响比拉斯汀和酮康唑或红霉素的安全性特征。作为P-gp底物或抑制剂的其它药品，例如环孢素，也可能会增加比拉斯汀的血浆浓度。 与地尔硫卓的相互作用：同时摄入比拉斯汀20 mg o.d.和地尔硫卓60 mg o.d.可使比拉斯汀的Cmax增加50%。这种作用可以通过与肠道外排转运体的相互作用来解释，并且似乎不影响比拉斯汀的安全性特征。 与酒精的相互作用：同时摄入酒精和20mg比拉斯汀o.d.后的精神运动表现与摄入酒精和安慰剂后的精神运动表现相似。 与劳拉西泮的相互作用：连续8天同时摄入比拉斯汀20 mg o.d.和劳拉西泮3 mg o.d.并没有增强劳拉西泮对中枢神经系统（CNS）的抑制作用。 儿科人群 仅在成年人中进行了相互作用研究。预计在12至17岁的青少年人群中，本药品与其他药品的相互作用程度和其他形式的相互作用与成年人是相似的。

比拉斯汀是一种非镇静性长效组胺拮抗剂,可选择性地拮抗外周H1受体,对毒蕈碱受体无亲和力。 [临床药理] 作用机制 比拉斯汀是一种非镇静性的长效抗组胺药物,可选择性地拮抗外周H1受体,对毒蕈碱受体无亲和力。 药效学 在使用比拉斯汀进行的临床试验中,没有观察到与临床相关的QTc间期延长或任何其它心血管效应。9例受试者连续7天接受比拉斯汀200mg天(临床剂量的10倍)治疗,或与P-gp抑制剂,例如酮康唑(24例受试者)和红霉素(24例受试者)联合给药时,没有观察到上述反应。

遗传毒性 比拉斯汀Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 在大鼠生育力试验中,经口给予比拉斯汀75、275 和1000 mg/kg/天,对雌性和雄性生殖器官未见影响,对交配、生育和妊娠指数均未见影响。 在妊娠大鼠器官生成期(妊娠第6天至第17天)经口给予比拉斯汀75、275 和1000 mg/kg/天,未规母体和胎仔毒性。在妊娠兔器官生成期(妊娠第6天至第19天) , 经口给予比拉斯汀30、110 和400 mg/kg，≥30 mg/kg剂量下可见母体毒性(摄食量下降、肌张力降低、流产) , 400 mg/kg剂量下可见胎仔毒性(颅骨,胸骨及四肢骨化不全比例增加)。 在大鼠围产期试验中,经口给予比拉斯汀75、275 和1000 mg/kg , 1000 mg/kg/天剂量下雌性动物在妊娠和哺乳期间的体重增加减少;未见对F0代、F1 代及F代2幼仔的影响。 在一项大鼠哺乳期试验中,哺乳大鼠单次经口给药( 20 mg/kg)后,乳汁中比拉斯汀浓度约为母体血浆中浓度的一半,与人体的相关性尚不清楚。 致癌性 在为期2年的小鼠和大鼠致癌性试验中,给药剂量分别为100、500 和2000 mg/kg和200、600、 1200 mg/kg,均未观察到药物相关的肿瘤。

在荨麻疹患者中开展了两项国外临床试验（一项II期临床试验[BILA 0601/UCI]；一项III期临床试验[BILA 2006/UCI]）和一项中国III期临床试验（INCN/12/Bil-CIU/003）。 这些研究ITT人群共包括1023例随机患者。 国外临床试验数据 II期临床试验 BILA 0601/UCI是一项剂量探索性研究，4个平行组分为10mg、20mg和30mg比拉斯汀与安慰剂。随机分配了222例受试者，在禁食条件下（早餐前一小时或早餐后两小时）进行28天研究治疗。ITT人群包括219例受试者，PP人群包括152例受试者。 该研究的主要目的是确定比拉斯汀用于CIU对症治疗时的最有效和最佳耐受剂量。 在整个研究期间，总症状评分显示，接受比拉斯汀的患者比接受安慰剂的患者下降幅度更大。关于主要疗效变量（第28天的TSS变化，基于患者评估结果），所有三种剂量的比拉斯汀在减轻慢性特发性荨麻疹患者的症状方面均优于安慰剂，且三种剂量之间无显著差异（表1）。 表1 第28天的TSS评估结果（患者评估）-平均值（SD）-ITT群体 III期临床试验 BILA 2006/UCI研究是一项多中心、双盲、随机、关键、安慰剂和阳性治疗对照的平行研究，分为3个治疗组：比拉斯汀20mg与左西替利嗪5mg和安慰剂口服给药。在该研究中，525例受试者接受随机分组，其中516例（98.3 %）纳入ITT人群（比拉斯汀20mg：N=172；左西替利嗪5mg：N=163；安慰剂：N=181）。 该研究的主要目的是评价比拉斯汀20 mg与左西替利嗪和安慰剂相比在进行4周慢性特发性荨麻疹对症治疗后的有效性和安全性。 比拉斯汀20mg组中，第28天TSS3的变化为-4.23；左西替利嗪5mg组中，第28天TSS3变化为-4.63；安慰剂组中，第28天TSS3变化为-2.99。阳性治疗（比拉斯汀20mg和左西替利嗪5mg）和安慰剂在主要疗效变量方面的差异具有统计学意义（ANCOVA；p<0.001）。比拉斯汀20 mg和左西替利嗪5mg之间没有检测到差异（表2）。次要疗效变量的结果与主要疗效变量的结果一致。 表2 28天治疗期内AM/PM TSS相较基线的变化（ITT人群） 中国临床试验数据 III期临床试验 INCN/12/Bil-CIU/003研究是一项双盲、双模拟、随机、多中心、III期研究，包括大约28天的治疗期和7天的随访期。288例中国慢性特发性荨麻疹成年患者被随机分配到比拉斯汀20mg组或左西替利嗪5mg组，接受每天一次口服给药。主要疗效终点是比拉斯汀20mg相比左西替利嗪5mg在CIU对症治疗4周后疗效的非劣效性（根据患者日记中患者的评估结果，28天内早晚TSS3变化[反应性症状，即过去12小时内对症状的评估]）。 所有受试者都是中国人，中位（范围）年龄为34.0（18-65）岁，女性占比（56.8%）高于男性（43.2%）。治疗组在人口统计学特征（性别除外）方面大多均衡。 比拉斯汀20mg组，第28天TSS3相较基线的变化为-2.54；左西替利嗪5mg组，第28天TSS3相较基线的变化为-3.06（表3）。次要疗效终点的结果与主要疗效终点的结果一致。 表3 根据受试者评估结果按周分列的TSS3相较基线的变化和实际值汇总（反应性评分）-PP

吸收 比拉斯汀口服后会被迅速吸收,达到最大血浆浓度的时间约为1.3小时。未观察到蓄积。比拉斯汀口服生物利用度平均值为61%。 分布 体外和体内研究表明,比拉斯汀是P-gp和OATP的底物。比拉斯汀似乎不是转运体BCRP或肾转运体0CT2、0AT1和OAT3的底物。根据体外试验,预计比拉斯汀不会抑制体循环中的下列转运体: P_gp、MRP2、BCRP、BSEP、OATP1B1、 0ATP1B3、 OATP2B1、 OAT1、 0AT3、 OCT1、OCT2和NTCP ,于对P_gp、0ATP2B1和OCT1仅检测到轻度抑制,估计IC50≥300μM ,远高于计算出的临床血浆Cmax ,因此这些相互作用不具有临床相关性。然而,基于这些结果,不能排除比拉斯汀抑制存在于肠粘膜中的转运体,例如P-gp。 治疗剂量的比拉斯汀与血浆蛋白结合率为84-90%。 代谢 在体外试验中,比拉斯汀没有诱导或抑制CYP450同工酶的活性。 排泄 在一项对健康成人志愿者进行的质量平衡研究中,在20 mg 14C-比拉斯汀单剂量给药后,几乎95%的给药剂量以比拉斯汀原形在尿液( 28.3% )和粪便( 66.5% )中回收,证实了比拉斯汀在人体内没有显著代谢。健康志愿者平均消除半衰期为14.5h。 线性 在所研究的剂量范围(5-220mg)内,比拉斯汀呈现线性药代动力学,个体间变异性较低。 肾损害患者 在一项关于肾损害受试者的研究中,比拉斯汀平均( SD ) AUC_.在无损害受试者( GFR: > 80 mUmin/1.73m2 )为737.4 ( +260.8 ) ng x hr/mL ,轻度损害受试者( GFR : 50-80 mUmin/1.73m2 )为967.4 ( +140.2) ngxhr/mL ,中度损害受试者( GFR : 30- < 50 mL/min/1.73m2 )为1384.2 ( +263.23) ng x hr/mL ,重度损害受试者( GFR: < 30 mL/min/1.73m2 )为1708.5 ( +699.0 ) ngx hr/mL,平均( SD )半衰期在无损害组、轻度损害组、中度损害组和重度损害组分别为9.3h( +2.8)、15.1h(+7.7)、 10.5h( +2.3)和18.4h(+11.4)。48-72h后所有受试者尿中比拉斯J排泄基本完成。因为肾损害患者的比拉斯J血浆水平仍在比拉斯汀的安全范围内,预计这些药代动力学变化不会对比拉斯汀的安全性产生临床相关影响。 肝损害患者 没有肝损害受试者的药代动力学数据。比拉斯汀在人体内不代谢。由于肾损害试验的结果表明，肾消除是消除的主要途径,预计胆汁排泄在比拉斯汀消除过程中的作用是轻微的。预计肝功能变化对比拉斯汀的药代动力学没有临床相关影响。 老年患者 65岁以上受试者的药代动力学数据有限。与18-35岁的成人相比, 65岁以上的老年受试者的比拉斯汀PK没有观察到统计学上的显著差异。 儿科人群 没有专门针对青少年( 12-17岁)患者开展药代动力学研究。

片剂

20mg

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔包装。10片/盒，20片/盒。

密封，不超过30℃保存。 请将本品放在儿童不能接触的地方。

60个月