琥珀酸瑞波西利片说明书

Ribociclib Succinate Tablets

琥珀酸瑞波西利

本品活性成份为琥珀酸瑞波西利。 化学名称：7-环戊基-N,N-二甲基-2-{[5-（哌嗪-1-基）吡啶-2-基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6- 甲酰胺琥珀酸盐（1:1） 化学结构式： 分子式：C23H30N8O•C4H6O4 分子量：552.64 辅料：微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、包衣预混剂。

200 mg/片的片状, 浅灰紫色圆形片,曲斜面边缘,在一侧凹陷有”RIC”和其他侧上“NVR”

本品适用于与芳香化酶抑制剂联合用药，作为激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌绝经前或围绝经期女性患者的初始内分泌治疗，使用内分泌疗法治疗时应联用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。

应由具备抗癌治疗经验的医生开始本品治疗。 用量 本品的推荐剂量为600mg（3×200mg薄膜包衣片），每日一次给药，连续服药21 天， 之后停药7天，28天为一个完整治疗周期。只要患者从治疗中获得临床获益或直至发生不可接 受的毒性前，应继续进行治疗。 本品应与2.5mg来曲唑或其它芳香化酶抑制剂 当本品与芳香化酶抑制剂联用时，芳香化酶抑制剂应在整个28天周期内每日一次连续口服给药。更多详细信息请参阅芳香化酶抑制剂的完整处方信息。 根据当地临床实践，使用获批的本品联合治疗药物用于治疗绝经前和围绝经期女性时，还 应使用LHRH激动剂。 本品可与或不与食物同服。应鼓励患者在每日大致相同的时间服用药物，最好在早晨服用。如果患者在服药后呕吐或错过服药，则不应在当日额外服药。应按照常 规时间服用下一剂处方药物。 剂量调整 重度或无法耐受的不良反应（AR）管理方法包括暂时中断给药、减量或停用本品。 在开始本品治疗之前应进行全血细胞计数（CBC）。开始治疗后，在前2个周期内每2 周 监测CBC，随后4个周期内在每一个周期开始时监测CBC，之后则根据临床指征监测CBC。 在开始本品治疗之前应进行肝功能检测（LFT）。开始治疗后，在前2个周期内每2周监 测LFT，随后4个周期内在每一个周期开始时监测LFT，之后则根据临床指征监测LFT。如果观察到≥2级异常，建议增加监测频率。 在开始本品治疗前应评估ECG。治疗开始后，在第1个周期的大约第14天、第2个周期 开始时重复进行心电图评估，之后则根据临床指征检查心电图。如果在治疗期间出现了QTcF间期延长，建议增加ECG监测频率。 有关发生毒性事件时的剂量调整指南和其他相关安全性信息，请参阅联用药物芳香化酶抑 制剂、或LHRH的完整处方信息。 本品与强效CYP3A抑制剂联用时的剂量调整 应避免本品与强效CYP3A抑制剂联用，并考虑使用CYP3A抑制作用较弱的替代联用药 物。如果患者需要必须联用强效 CYP3A抑制剂，则应将本品剂量降至400mg每日一次。 在本品剂量降至400mg每日一次且无法避免开始联用强效CYP3A4抑制剂联合给药的患 者中，应将剂量进一步降至200mg。 在本品剂量降至200mg每日一次且无法避免开始联用强效CYP3A4抑制剂联合给药的患 者中，应中断本品治疗。 由于患者间存在差异，因此推荐的剂量调整方案可能不会适用于所有患者，因此建议密切监测毒性体征。如果停用强效抑制剂，则应在至少5个强效CYP3A抑制剂的消除半衰期后将本品剂量改为联用强效CYP3A抑制剂前所使用的剂量。 特殊人群 肾损害患者 轻度或中度肾损害患者无需调整剂量。对于重度肾损害患者，推荐的起始剂量为本品 200mg。尚未在重度肾损害乳腺癌患者中研究本品。 肝损害患者 轻度肝损害（Child-Pugh A级）患者无需调整剂量。本品在中度（Child-Pugh B类）和重度肝损害（Child-Pugh C级）患者中的暴露量可能增加（低于2倍），本品推荐起始剂量为400mg每日一次。 儿童人群 尚未确立本品在儿童与年龄不满18岁青少年中的安全性与疗效。没有相关数据可用。 老年患者 65岁以上患者无需调整剂量。 给药方法 本品应口服，每日一次，可伴或不伴食物服用。片剂应整片吞服，吞服前不得咀嚼、压碎或分割片剂。如果片剂出现破损、破裂或其他不完整的情况，则不得服用。

安全性特征总结 下文报告的本品总体安全性特征基于双盲、安慰剂对照III期临床研究（MONALEESA-2， MONALEESA-7-NSAI组，MONALEESA-3）中1065例接受本品联用内分泌治疗的HR阳性、 HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者（联用芳香化酶抑制剂N=582，联用氟维司群N=483）的 汇总数据集。汇总的 III期研究数据集中本品研究治疗的中位暴露时间为19.2个月，61.7%患者 的暴露时间≥12个月。 在III期临床研究中，本品联合任一其他药物组和安慰剂联合任一其他药物组分别有 39.5%和4.3%的患者因不良事件（AE；不考虑因果关系）而减量。本品联合任一其他药物组和安慰 剂联合任一其他药物组分别有8.7%和3.1%的患者因不良事件而永久停药。本品联合任一其他 药物组中导致永久停药的最常见AE是ALT升高（4.5%）、AST升高（2.5%）和呕吐（1.1%）。 在3项III期研究的汇总分析中，本品联合任一其他药物治疗组22例（2.1%）以及安慰剂 联合任一其他药物治疗组16例（2.0%）患者在治疗期间死亡。除最常见的死因疾病进展之外， 本品联合任一其他药物治疗组还报告了3种与治疗相关的死因，包括急性呼吸窘迫综合征（1 例；0.1%）、急性呼吸衰竭（2例；0.2%）和猝死（1例患者发生3级低钾血症和2级QT间期 延长，并在同一天改善至1级，均在事件发生前10天报告）（1 例；0.1%）。 汇总III期研究中最常见的药物不良反应（ADR；发生率≥20%，且高于安慰剂组发生率）为中性粒细胞减少症、感染、恶心、疲乏、腹泻、白细胞减少症、呕吐、头痛、便秘、脱发、 咳嗽、皮疹、背痛、贫血和肝功能检查异常。 汇总数据中最常见的3/4级ADR（发生率≥2%，且本品组发生率高于安慰剂组发生率） 为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、肝功能检查异常、淋巴细胞减少症、感染、背痛、贫血、 疲乏、低磷酸血症和呕吐。 根据3项III期临床研究的汇总数据集列表总结的药物不良反应。 按MedDRA系统器官分类总结III期临床研究（表7）中的ADR。每个系统器官分类项下 的药物不良反应均按发生率从高到低依次列出。每个分类项下的药物不良反应均按严重程度从重到轻依次列出。此外，根据以下常规分类方法（CIOMS III），对每种药物不良反应的发生率进行分类：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100至<1/10）；不常见（≥1/1,000至<1/100）； 罕见（≥1/10,000至<1/1,000）；非常罕见（<1/10,000）。 上市后数据 通过自发性病例报告和文献病例，从本品的上市后经验中获得以下ADR。由于这些反应 是规模不详的人群自发报告的，不能可靠地评估其发生频率，因此，归类为频率未知。 药物不良反应选述 中性粒细胞减少症 中性粒细胞减少症是III期研究中最常报告的实验室检查异常。根据其严重程度，中性粒 细胞减少症的管理方法包括实验室监测、中断给药和/或调整剂量。在联用本品和任一其他药物的患者中，很少出现中性粒细胞减少症导致的治疗终止（0.8%）。 肝胆毒性 在III期临床研究中，本品联用任一其他药物组的患者发生肝胆毒性事件的比例高于安慰 剂联用任一其他药物组（分别为27.3%和19.6%），本品联用任一其他药物组 3/4 级 AE 的发生率也高于安慰剂联用任一其他药物组（分别为13.2%和6.1%）。本品治疗组有12.3%的患者因肝胆毒性事件（主要包括ALT升高（7.9%）和/或AST升高（7.3%））而中断给药和/或调整 剂量。分别有2.4%和0.3%的患者因肝功能检查异常和肝脏毒性而停用本品。 QT延长 在III期临床研究中，本品组和安慰剂组分别有9.3%和3.5%的患者发生至少一起QT间期 延长事件（包括ECG QT延长、晕厥）。本品治疗组有2.9%的患者因心电图QT间期延长和晕厥而中断给药或调整剂量。 对ECG数据（检查3次，取平均值）进行集中分析，结果显示本品治疗组和安慰剂组分 别有55例（5.2%）和12例（1.5%）患者至少有一次基线QTcF间期>480ms。在 QTcF间期延长>480ms的患者中，无论联用哪种药物，其发作中位时间为15天，这些变化通过中断治疗和 /或剂量调整后均可逆。

对本品的活性成分或任何辅料过敏的患者禁用本品。

中性粒细胞减少症 在3项III期临床研究中（MONALEESA-2、MONALEESA-7 和 MONALEESA-3），中性 粒细胞减少症是最常报告的药物不良反应（75.4%），且在III期临床研究中，本品联用任一其 他药物组有62.0%的患者报告了3级或 4级中性粒细胞计数减少（根据实验室检查结果）。 在III期临床研究中出现2、3或4级中性粒细胞减少症的患者中，2、3或4级中性粒细胞 减少症发生的中位时间为17天。在本品联用任一其他药物组中， ≥3级事件消退（至恢复正常或<3级）的中位时间为12天。中性粒细胞减少症的严重程度与给药浓度有关。在III期临床研究中暴露于本品的患者中，有1.7%的患者报告发热性中性粒细胞减少症。医生应告知患者需及时报告发热事件。 在开始本品治疗之前应进行全血细胞计数（CBC）。前2个周期内应每2周监测一次CBC， 随后4个周期内在每个周期开始时监测CBC，然后根据临床指征监测CBC。 根据中性粒细胞减少症的严重程度，可能需要中断给药、减量或停用本品。 肝胆毒性 在III期临床研究中，观察到转氨酶升高。 本品联用任一其他药物和安慰剂联用任一其他药物组报告了3级或4级 ALT（11.2% vs.1.7%）和AST（7.8% vs. 2.1%）升高。本品联用任一其他药物组和安慰剂联用任一其他药物 组报告了4级ALT（2.0% vs. 0.2%）和AST（1.1% vs. 0.1%）升高。 在Ⅲ期临床研究中，70.9%（90/127）的3级或4级ALT或AST升高事件发生于开始治疗 后6个月内（见不良反应）。大多 ALT 和 AST 升高事件均未伴随胆红素升高。在3级或4级 ALT/AST升高的患者中，本品联用任一其他药物治疗组的发作中位时间为92天。本品联用任 一其他药物组的消退中位时间（至恢复正常或≤2级）为21天。 6例患者（研究A2301中4例，这些患者在停用本品后154天内恢复正常；研究 F2301 中 2例，这两例患者分别在停用本品后121和532天内恢复正常。研究E2301中未报告此类病例） ALT或AST＞3×ULN，且总胆红素＞2×ULN，但碱性磷酸酶水平正常，且未发生胆汁淤积。 在开始本品治疗之前应进行LFT。前2个周期内应每2周监测一次LFT，随后4个周期内 在每个周期开始时监测LFT，然后根据临床指征监测LFT。 根据转氨酶升高的严重程度，可能需要中断给药、减量或停用本品。尚无对基线时AST/ALT 升高≥3级患者的建议。 QT间期延长 在III期临床研究中，在接受本品联用任一其他药物治疗的晚期或转移性乳腺癌患者中， 心电图数据显示15例患者（1.4%）基线后QTcF间期值>500ms，61例（5.8%）患者的QTcF间期较基线延长>60ms。未报告尖端扭转型室性心动过速病例。 在E2301（MONALEESA-7）中，他莫昔芬联用安慰剂亚组平均QTcF间期相比基线的延 长时间约比NSAI联用安慰剂亚组长10ms，表明他莫昔芬具有延长QTcF间期的作用，这可能 是在本品联用他莫昔芬组中观察到QTcF间期延长的原因（见临床药理-心脏电生理学）。在安慰剂组中，6/90例（6.7%）接受他莫昔芬的患者相比基线延长>60ms，接受NSAI的患者中无 一例患者的QTcF相比基线延长>60ms。在接受本品联用他莫昔芬的14/87例（16.1%）患者和 接受本品联用NSAI的18/245例（7.3%）患者中观察到QTcF间期相比基线延长>60ms。 应在开始治疗前评估ECG。仅QTcF间期值<450ms的患者才可启用本品治疗。在第1个周期第14天前后以及第2个周期开始时重复进行心电图评估，之后则根据临床指征检查心电图。 应在开始治疗前、前6个周期每个周期开始时以及有临床指征时对血清电解质（包括钾、 钙、磷和镁）进行适当的监测，之后根据临床指征进行检查。应在本品治疗前和治疗期间纠正出现的任何异常。 如患者已经出现QTc间期延长或QTc间期延长风险较高，则应避免使用本品。具体包括存在以下情况的患者： • 长QT综合征 • 控制不良的或明显的心脏疾病，包括近期心肌梗死、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛和 缓慢型心律失常 • 电解质紊乱 应避免将本品与已知可延长QTc间期和/或CYP3A强效抑制剂的药品联用，以防QTcF 间 期出现有临床意义的延长。根据MONALEESA-7（E2301）的研究结果，不建议将本品与他莫昔芬联用。 根据治疗期间观察到的QT间期延长，可能需要中断给药、减量或停用本品。 生殖毒性 根据动物实验结果及本品作用机制，妊娠女性服用本品可对胎儿造成损害。建议有生育能力的女性在本品治疗期间以及末次给药后至少21天内采取有效的避孕措施。 重度皮肤反应 本品的治疗曾报告过中毒性表皮坏死松解症（TEN）。如果出现提示重度皮肤反应（例如，进行性泛发性皮疹，常伴水泡和粘膜损害）的体征和症状，应立即并永久停用本品。 间质性肺疾病（ILD）/肺部炎症 曾有CDK4/6抑制剂治疗的ILD/肺部炎症（包括致死性病例）被报告包括报告致死性病例。 在3项III期临床研究（MONALEESA-2（A2301）、MONALEESA-7（E2301-NSAI）和 MONALEESA-3 （F2301））中，本品治疗组报告了ILD（0.3%为任何级别，其中0.1%为3级），安慰剂治疗组无相关病例。在本品和安慰剂治疗组分别报告了肺部炎症（任何级别0.6%，vs 0.4%），两个治疗组均未报告3/4级事件。在上市后观察到使用本品的其他ILD/肺部 炎症病例。 根据ILD/肺部炎症的严重程度，患者可能需要中断给药、减量或停用本品。 应监测患者是否存在提示ILD/肺部炎症的症状，可能包括缺氧、咳嗽和呼吸困难。发生1级ILD/肺部炎症的患者，无需剂量调整。根据临床指征，进行适当的药物治疗并进行监测。发生2级ILD/肺部炎症的患者，应中断本品给药，直至恢复至≤1级，然后以下一个较低剂量重 新启用本品给药。发生3级或4级ILD/肺部炎症的患者，应永久停用本品。 孕妇及哺乳期妇女用药： 妊娠 风险总结 根据动物实验数据及本品作用机制，妊娠女性服用本品可对胎儿造成损害。 应告知患者在妊娠期间使用本品或患者在使用本品期间妊娠将会对胎儿带来风险。 尚未在妊娠女性中进行充分的、良好对照的研究。大鼠和家兔生殖研究表明，本品可诱导 胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性。产前暴露后，在大鼠中观察到着床后丢失和胎仔体重降低的发 生率增加，在兔中观察到本品具有致畸性，证据是暴露量分别低于或1.5倍于人体暴露量（基于AUC的最高推荐剂量600mg/天）时，胎仔异常（畸形以及外部、内脏和骨骼异常）的发生率增加。尚无可证明存在药物相关风险的人体数据。 数据 动物数据 在大鼠和家兔胚胎-胎仔发育研究中，妊娠动物在器官形成期分别接受剂量≤1,000 mg/kg/天和60mg/kg/天的本品经口给药。 在大鼠中，1,000mg/kg/天为母体动物致死剂量。认为在300mg/kg/天剂量下观察到的母体体重增长减缓以及胎仔毒性（胎仔体重减轻并伴有骨骼变化）的轻度、非不良反应趋势为一过性和/或与胎仔体重减轻相关。在50或300mg/kg/天剂量下，未观察到胚胎-胎仔死亡率受到影响，胎仔形态学也未受到不良影响。母体毒性的未观察到不良反应剂量（NOAEL）为300mg/kg/天。胚胎-胎仔发育的无可见作用水平（NOEL）为50mg/kg/天。 家兔给药剂量≥30mg/kg/天时，胎仔异常（畸形以及外部、内脏和骨骼异常）和胎仔生长 异常（胎仔体重减轻）发生率增加表明药物对胚胎-胎仔发育产生不良影响。这些结果包括肺叶减少/减小，主动脉弓血管增多和膈疝，无副叶或（部分）肺叶融合，肺副叶减少/减小（30和60mg/kg），出现第13根肋骨/有第13根肋骨的初步发育迹象，舌骨畸形和拇趾趾骨数减 少。没有胚胎-胎仔死亡的迹象。母体毒性无可见作用水平（NOEL）至少为30mg/kg/天，胚 胎-胎仔发育的NOEL为10mg/kg/天。 大鼠接受300mg/kg/天以及家兔接受30mg/kg/天给药时的母体全身暴露量（AUC）分别为13,800ng×h/mL 和36,700 ng×h/mL，均不超过患者接受最高推荐剂量600mg/天时AUC的1.5倍。 哺乳 风险总结 尚不清楚人乳内是否存在本品。没有关于本品对母乳喂养婴儿的影响或本品对泌乳量影响的数据。本品及其代谢物可通过哺乳大鼠的乳汁分泌。鉴于本品有可能在哺乳婴儿中引起严重不良反应，因此必须结合药物对母亲的重要性决定停止哺乳或是停止用药。建议女性患者在最后一次服用本品后至少21天内不要哺乳。 数据 动物数据 在接受50mg/kg 单次给药的哺乳期大鼠中，乳汁中本品的暴露量是母体血浆的3.56 倍。 具有生育能力的女性和男性 根据动物研究，妊娠女性服用本品可对胎儿造成损害。 妊娠试验 具有生育能力的女性应在开始本品治疗之前确认妊娠状态。 避孕 应将以下信息告知具有生育能力的女性：动物研究显示，本品可对发育中的胎仔造成损害。 具有生育能力的女性在使用本品期间和停用本品治疗后21天内均应在与异性发生性行为时使 用有效的避孕措施（妊娠率<1%的方法）。 不育 在雌性大鼠生育能力研究中，在≤300mg/kg/天（暴露量≤患者接受最高推荐剂量600 mg/天时的临床暴露量）的任一剂量下，本品均未对生殖功能、生育能力或早期胚胎发育产生影响。 尚未在雄性大鼠中进行生育能力研究，但是在大鼠和犬重复给药毒性研究（暴露量≤人接受最高推荐日剂量600mg/天时的暴露量）中报告了睾丸萎缩性改变。尚无关于本品影响生育能力的临床数据。根据动物研究，本品可能损害有生殖能力男性的生育能力。 儿童用药： 儿科患者的数据有限，尚未确定本品在该人群中的安全性和疗效。 老年用药： 65岁以上患者无需调整剂量。

A级：

本品主要由CYP3A代谢，是CYP3A在体外的时间依赖性抑制剂。因此，可影响CYP3A 酶活性的药品可能会改变本品的药代动力学。 可能增加本品血浆浓度的药品 与CYP3A4强效抑制剂（利托那韦）联用可使健康受试者体内的本品暴露量增加到3.21 倍。应避免联用CYP3A强效抑制剂，包括但不限于克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、 洛匹那韦、利托那韦、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、泰 利霉素、维拉帕米和伏立康唑（见注意事项）。应考虑联用对 CYP3A抑制作用较弱的其他药 物，并监测患者的ADR。 如果必须联用本品与CYP3A强效抑制剂，则应降低本品剂量至200mg。然而，尚无有关 该剂量调整方案的临床数据。如果停用强效抑制剂，则应将本品剂量恢复（至少CYP3A抑制剂的5个消除半衰期后）至启用CYP3A强效抑制剂之前使用的剂量。由于患者间存在差异，因此推荐的剂量调整方案可能不会适用于所有患者，因此建议密切监测ADR。 如果发生本品相关毒性，则应调整剂量，或中断给药直至毒性消退。 患者应避免食用葡萄柚或葡萄柚汁，已知所有这些食物均可抑制细胞色素 CYP3A 酶，并 可能增加本品的暴露量。 可能降低本品血浆浓度的药品 与 CYP3A4强效诱导剂（利福平）联用可使健康受试者体内的本品血浆暴露量降低 89%。 不得联用CYP3A强效诱导剂，包括但不限于苯妥英、利福平、卡马西平和圣约翰草（贯叶连翘）。应考虑联用对CYP3A无诱导作用或诱导作用极弱的其他药物。 可能通过本品改变其血浆浓度的药品 与咪达唑仑（CYP3A4底物）单独给药相比，咪达唑仑与本品（400mg）多次联合给药可 使健康受试者体内的咪达唑仑暴露量增加280%（3.80倍）。生理学PK（PBPK）模型模拟结 果表明，本品在600mg的临床相关剂量下预计可使咪达唑仑AUC增加到 5.2 倍。因此，建议将本品与治疗指数窄的CYP3A底物联用时，需谨慎。可能需要降低治疗指数窄的敏感CYP3A底物的剂量，包括但不限于阿芬太尼、环孢霉素、双氢麦角胺、麦角胺、依维莫司、芬太尼、 匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司，因为本品有可能增加这些药物的暴露量。 与咖啡因（CYP1A2底物）单独给药相比，咖啡因与本品（400mg）多次联合给药时可使 健康受试者体内咖啡因暴露量增加20%（1.20倍）。在600mg的临床相关剂量下，PBPK模型 模拟结果表明，本品预计对CYP1A2底物仅有弱抑制作用（AUC的增加<2 倍）。 属于转运蛋白底物的药品 体外评价表明，本品在临床相关浓度下抑制药物转运蛋白P-gp、OAT1/3、OATP1B1/B3、 MATEK2和OCT1活性的可能性较低。本品在临床相关浓度下可抑制 BCRP、OCT2、MATE1和人BSEP。 药物-食物相互作用 本品可伴或不伴食物服用。 与空腹状态相比，单次口服600mg本品薄膜包衣片时同时食用高脂高热量膳食对本品的 吸收速率和吸收程度没有影响（Cmax GMR：1.00；90% CI：0.898，1.11；AUCinf GMR：1.06； 90% CI：1.01，1.12。 增加胃pH值的药物 本品在pH 4.5或4.5以下以及生物相关培养基（pH 5.0和6.5）中的溶解度较高。未在临床 试验中评估本品与可增加胃 pH 值的药品联用时的效果；但是，在群体药代动力学分析和使用 PBPK 模型进行模拟时均未观察到本品吸收情况受到影响。 预期的相互作用 抗心律失常药和其他可能延长QT间期的药品：应避免将已知有可能延长QT间期的药品（如抗心律失常药）与本品联用。应避免联用抗心律失常药（包括但不限于胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁和索他洛尔）、已知可延长QT间期的其他药品（包括但不限于氯喹、卤泛群、克拉霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、阿奇霉素、氟哌啶醇、美沙酮、莫西沙星、苄普地尔、匹莫齐特和昂丹司琼（静脉注射））。不建议将本品与他莫昔芬联用。

[临床药理] 作用机制 本品是细胞周期蛋白依赖性激酶( CDK ) 4和6的选择性抑制剂。这些激酶与D.细胞周期蛋白结合后被激活,在促进细胞周期进程和细胞增殖的信号传导通路中发挥着重要作用。细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物通过视网膜母细胞瘤蛋白( pRb )的磷酸化调控细胞周期进程。 本品在体外可降低pRb磷酸化水平,使细胞周期G1期停滞并减缓乳腺癌细胞系中的细胞增殖速度。在体内,本品单独治疗可使肿瘤消退,这与在耐受性良好的剂量下对pRb磷酸化可产生抑制作用相关。 在使用源自患者的雌激素阳性乳腺癌异种移植瘤模型进行的体内研究中,本品和抗雌激素(即来曲唑)联用时对肿瘤生长的抑制作用强于药物单独给药。停止给药后肿瘤再生长延迟33天。此外,在ZR751ER +人乳腺癌异种移植瘤荷瘤免疫缺陷小鼠中评估了本品与氟维司群联用时的体内抗肿瘤活性。本品和氟维司群联用时可完全抑制肿瘤生长。 心脏电生理学 在单次给药后达到稳态时连续测量3次ECG ,以评估本品对晚期癌症患者QTc间期的影响。药代动力学药效学分析中共计纳入997例接受本品(剂量范围为50-1200 mg )治疗的患者。分析结果表明,本品可使QTc间期出现浓度依赖性延长。本品600 mg联用NSAI或氟维司群时估计的平均QTcF间期相比基线的变化分别为22.00ms( 90%CI : 20.56, 23.44 )和23.7ms ( 90%CI: 22.31 , 25.08) , 在稳态时的几何平均Cmax下,联用他莫昔芬时为34.7ms ( 90%CI : 31.6437.78) 。 药理作用 瑞波西利是细胞周期蛋白依赖性激酶( CDK) 4和6的选择性抑制剂。这些激酶与细胞周期蛋白D结合后被激活,在促进细胞周期进程和细胞增殖的信号传导通路中发挥着重要作用。细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物通过视网膜母细胞瘤蛋白( pRb )的磷酸化调控细胞周期进程。 在体外,瑞波西利可降低pRb磷酸化水平,导致细胞周期 G1期停滞并抑制乳腺癌细胞系的增殖。在体内,异种移植人肿瘤细胞的大鼠单药给予瑞波西利可见肿瘤体积减少,这与抑制pRb磷酸化相关。在患者来源的雌激素受体阳性乳腺癌异种移植模型中,与单药相比,瑞波西利和雌激素抑制剂(例如来曲唑)联合给药可导致肿瘤生长抑制增加。此外,在雌激素受体阳性乳腺癌异种移植模型中,瑞波西利和氟维司群联合给药可抑制肿瘤生长。

遗传毒性: 瑞波西利的Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、 大鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性: 大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中,雌性大鼠自交配前14天至妊娠后第1周,经口给予瑞波西利,在剂高达300 mg/kg/天以药物暴露量( AUC )计,约为人最高推荐剂量600 mg天的0.6倍]时,未见对生殖功能、生育力和早期胚胎发育的影响。 尚未在雄性:大鼠体内进行瑞波西利的生育力研究。在大鼠26周和犬39周(每个周期给药3周,每天给药，停药1周)重复经口给药毒性试验中,可见睾丸萎缩性变化,包括大鼠和犬的睾丸生精小管上皮退化、精子减少和管腔细胞碎片,以及大鼠附睾上皮空泡化。在大鼠中剂量≥75 mg/kg和犬中剂量≥1 mg/kg时可见上述变化,以AUC计,分别为人最高推荐每日剂量600 mg天的1.4和0.03倍。这些变化与瑞波西利直接抑制睾丸生殖细胞的增殖有关,导致曲细精管萎缩,在4周停药期后,在大鼠和犬中可见恢复趋势。 大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠于GD6-GD17每天-次经口给予瑞波西利50、300 和1000 mg/kg/天。给药剂量为300 mg/kg/天(以AUC计,约为人最高推荐剂量600 mg/天的0.6倍)时,可见母体体重增重减少和胎仔体重下降,伴随因胎仔体重降低导致的骨骼变化。50 与300 mg/kg/天,未引起胚胎胎仔的变异与畸形。 兔胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠兔于GD7-GD20每天- -次经口给予瑞波西利10、30 和60 mg/kg/天。给药剂量≥30 mg/kg/天(以AUC计,约为人最高推荐剂量600 mg/天的1.5倍)时,可见胎仔异常(畸形以及外表、内脏和骨骼变异)和胎仔生长异常(胎仔体重降低)发生率增加,包括肺叶减少/变小、降主动脉与主动脉弓上出现额外血管、小眼、膈疝、副叶缺失或(部分)肺叶融合、肺副叶减少/变小、额外退化的第13 肋骨、舌骨畸形、 舌骨翼弯曲、拇指中的趾骨数量减少。没有证据表明胚胎-胎仔的死亡率增加。给药剂量≤30 mg/kg/天时,未规母体毒性。 哺乳期大鼠经口给予瑞波西利50mg/kg,瑞波西利在乳汁中的暴 露比母体血浆中的暴露量高3.56倍。 致癌性: 在一项为期2年的大鼠研究中评估了瑞波西利的致癌性。 雌雄大鼠经口给予瑞波西利2年，≥300 mg/kg/天剂量组雌性大鼠可见子宫/宫颈的内膜上皮肿瘤和腺体及鳞状上皮增生的发生率增加, 50 mg/kg/天剂量组雄性大鼠可见甲状腺滤泡性肿瘤的发生率增加。观察到肿瘤变化的雌性和雄性大鼠的稳态平均暴露量( AUC0-24 h )分别是接受推荐剂量600 mg/天剂量组患者暴露量的1.2倍和1.4倍,是400mg/天剂量组患者暴露量的2.2倍和2.5倍。 其他非肿瘤性增生性变化包括≥5 mg/kg/天和50 mg/kg/天剂量组雄性大鼠的肝脏改变(嗜碱性和透明细胞)增加和睾丸间质( Leydig )细胞增生。 对子宫/子宫颈和睾丸间质( Leydig )细胞的影响可能与CDK4抑制垂体催乳素细胞功能、改变下丘脑垂体性腺轴从而引起的长期低催乳素血症有关。 雄性动物中甲状腺改变的潜在机制包括肝脏中啮齿类动物特异性微粒体酶诱导和/或继发于持续性靶向低催乳素血症的下丘脑-垂体睾丸甲状腺轴失调。 该机制弓|起的人体内雌激素/孕激素比值的任何潜在增加将通过伴随抗雌激素治疗对雌激素合成的抑制作用进行抵消，如在人体中,瑞波西利适用于与抗雌激素药物联合使用。 考虑到啮齿类动物和人类在催乳素合成和作用方面存在重大差异,预期该作用方式不会对人类产生影响。 其他毒性: 犬心血管安全药理学试验结果显示,引起QTc间期延长的剂量和浓度与患者接受600mg推荐剂量的暴露相似。暴露量增加(大约为预期临床Cmax的5倍)时,有可能诱发室性早搏(PVC )发生。

研究CLEE011E2301（MONALEESA-7） 在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床的研究中，通过联用本品或安慰剂与 他莫昔芬和戈舍瑞林或非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）和戈舍瑞林治疗HR阳性、HER2阴性 的晚期乳腺癌绝经前和围绝经期女性，对本品进行评价。 共计672例患者随机接受本品600mg+他莫昔芬或NSAI+戈舍瑞林（n=335）或安慰剂+他 莫昔芬或NSAI+戈舍瑞林（n=337）治疗，并根据是否存在肝脏和/或肺部转移（是vs.否）、 既往是否接受过晚期疾病化疗（是vs.否）和内分泌联用药物类别（NSAI和戈舍瑞林vs.他莫 昔芬和戈舍瑞林）对受试者进行分层。两个研究组的人口统计学和基线疾病特征均衡且相当。 他莫昔芬20mg或NSAI（来曲唑2.5mg或阿那曲唑1mg）每日一次持续口服，戈舍瑞林3.6mg在每个周期（为期28天）第1天皮下注射，联用本品600mg或安慰剂每日一次持续口服21天，之后停药7天，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。安慰剂组患者在研究期间或疾病进展后不得交叉接受本品。患者不得变更内分泌治疗方案。 入组研究患者的中位年龄为44岁（范围：25-58岁），27.7%患者的年龄小于40岁。大多 数患者为高加索人（57.7%）、亚洲人（29.5%）或黑人（2.8%），几乎所有患者（99.0%）的ECOG体能状态评分均为0或1分。在这672例患者中，加入研究前有 32.6%的患者曾接受过 辅助化疗，18.0%的患者曾接受过新辅助化疗，39.6%的患者曾接受过辅助内分泌治疗，0.7% 的患者曾接受过新辅助内分泌治疗；40.2%的患者存在新发转移性疾病，23.7%的患者仅有骨 病灶，56.7%的患者有内脏疾病。 主要分析 使用RECIST v1.1，根据研究者对全分析集（所有接受随机化的患者）的评估，并在随机 选择的约40%的接受随机化的患者（BIRC）中得到盲态独立中心影像学评估的确认后，在观 察到318起无进展生存期（PFS）事件后，达到了研究的主要终点。进行主要 PFS分析时的中 位随访时间为19.2个月。 在总体研究人群中，本品+他莫昔芬或NSAI组和安慰剂+他莫昔芬或NSAI组中位PFS（95%CI）分别为23.8个月（19.2，NE）和13.0个月（11.0，16.4；HR：0.553 ；单侧分层对 数秩检验的p值：9.83×10-8）。疗效结果见图4的PFS Kaplan-Meier曲线。 基于BIRC获得的结果可用于支持根据研究者评估得出的主要疗效结果（HR：0.427；95% CI：0.288，0.633）。 本品组研究者根据RECISTv1.1 评估的总缓解率（ORR）（40.9%；95%CI：35.6，46.2） 高于安慰剂组（29.7%；95%CI：24.8，34.6；p = 0.00098）（见表16）。 预先指定的主要QoL指标为至总体健康状况恶化的时间（TTD）。明确恶化10%的定义 为EORTC QLQ-C30总体健康量表评分相比基线至少恶化10%，后续治疗期间评分相比此阈值也未曾改善，或因任何原因导致死亡。本品+他莫昔芬或NSAI组可至 EORTC QLQ-C30总体 健康量表评分恶化时间长于安慰剂+他莫昔芬或NSAI组（中位数：不可估计vs.21.2个月；HR： 0.699；[95% CI：0.533，0.916]；p=0.004）。 图 4 MONALEESA-7（E2301）中基于研究者评估的PFS的Kaplan-Meier图（FAS； 截止日期2017年8月20日） 对495例接受本品或安慰剂联合NSAI+戈舍瑞林的患者进行预先指定的亚组分析后发现， 本品+NSAI亚组和安慰剂+NSAI亚组的中位PFS（95%CI）分别为27.5个月（19.1，NE）和13.8个月（12.6，17.4；HR：0.569 ）。疗效结果总结见表15，PFS 的Kaplan-Meier曲线见图5。由于存在QTc间期延长的风险，不建议将本品与他莫昔芬联用（见注意事项）。在本品+NSAI亚组中，年龄、人种、既往是否接受过辅助/新辅助化疗或激素治疗、是否累及肝脏和/ 或肺部以及是否仅有骨转移亚组间的结果一致。 在NSAI亚组中，本品组或安慰剂组均未达到中位至缓解时间（TTR），本品组和安慰剂 组6个月时的缓解概率分别为34.7%（95%CI：29.0，41.1）和23.7%（95%CI：18.8，29.6）， 表明本品组早期获益患者比例高于安慰剂组。 在NSAI亚组中，本品组未达到中位缓解持续时间（DOR；95%CI：18.3 个月，NE），安慰剂组DOR为17.5个月（95%CI：12.0，NE）。在确认完全缓解或部分缓解的患者中，12个月时本品组和安慰剂组后续进展概率分别为23.5%（95%CI：15.6，34.5）和36.4%（95%CI： 25.6，49.8）。 表 15 MONALEESA-7（E2301）接受NSAI治疗患者中基于研究者评估的主要疗效结果（PFS；截止日期2017年8月20日） 图5基于研究者评估的PFS的Kaplan-Meier图-研究MONALEESA-7（E2301）接受NSAI治疗的患者（截止日期2017年8月20日） 表 16 MONALEESA-7（E2301）接受NSAI治疗患者中基于研究者评估的疗效结果 （ORR，CBR）（截止日期2017年8月20日） 最终OS分析 在第二次OS分析时（截止日期2018年11月30日），该研究满足了关键次要终点，OS 显示出有统计学意义的改善。经证实的OS获益在各探索性亚组中保持一致，且两个治疗组的安全性特征仍然与主要分析结果一致。 表17以及图6和7提供了更为成熟的总生存期数据更新（截止日期2018年11月30日）。 表 17 MONALEESA-7（E2301）的疗效结果（OS；截止日期2018年11月30日） 图 6 MONALEESA-7（E2301）中OS（FAS）的Kaplan Meier图（截止日期2018 年11月30日） 图 7 MONALEESA-7（E2301）接受NSAI治疗患者的OS的Kaplan Meier图（截止 日期2018年11月30日） 此外，总体研究人群中，Kisqali组患者在下一个治疗中的至疾病进展时间或至死亡时间 （PFS2）长于安慰剂组的患者（HR：0.692（95% CI：0.548，0.875））。安慰剂组的中位PFS2为32.3个月（95% CI：27.6，38.3），Kisqali组未达到中位PFS2（95% CI：39.4，NE）。 NSAI亚组观察到类似结果（HR：0.660（95% CI：0.503，0.868）；中位PFS2：安慰组为32.3个月（95% CI：26.9，38.3），ribociclib组未达到（95% CI：39.4，NE）。

药效动力学(PD) 在生化试验中,本品可抑制CDK4/细胞周期蛋白-D1和CDK6/细胞周期蛋白-D3酶复合物,半抑制浓度( IC50 )分别为0.01umol ( 4.3 ng/mL )和0.039umol ( 16.9 ng/mL )。 在细胞试验中,本品可抑制CDK4/6依赖性pRb磷酸化,平均IC50为0.06μmol ( 26 ng/mL )。根据流式细胞仪测量结果,本品可阻止细胞周期从G1期过渡至S期,平均IC5g0为0. 11umol ( 47.8 ng/mL)。根据溴脱氧尿苷( BrdU )摄取量,本品还可抑制细胞增殖, IC5为0 8μmol ( 34.8 ng/mL)。靶向调控、细胞周期和细胞增殖试验所得IC5o值相似表明,本品对pRb磷酸化的阻断作用可直接阻止G1期过渡至S期,从而抑制细胞增殖。使用ER状态已知的一-组乳 腺癌细胞系进行试验时发现,本品在ER +乳腺癌细胞系中的效果好于ER-细胞系。 药代动力学 在晚期癌症患者每日口服50 mg至1200 mg后研究本品的药代动力学。健康受试者单次口服400或600 mg的剂量,或每日口服一次400mg ,重复给药8天。 吸收 晚期实体瘤或淋巴瘤患者口服本品后1-4h (达峰时间, Tmax )血浆中的本品达到最大值( Cmax)。健康受试者在单次口服本品600 mg后的绝对生物利用度的几何平均比率为65.8%。在试验的50-1200 mg剂量范围内,本品暴露量(Cmax和AUC )的增加比例略高于剂量增加比例。每日一次重复给药期间,一般在给药8天后达到稳态,本品的几何平均蓄积比为2.51 (范围: 0.972-6.40) 。 食物影响: 与空腹状态相比,单次口服600 mg本品薄膜包衣片时同时食用高脂高热量膳食对本品的吸收速率和吸收程度没有影响( CmaxGMR: 1.00; 90%CI: 0.898, 1.11 ; AUCinfGMR: 1.06 ; 90%CI: 1.01 , 1.12) 。 分布 本品在体外与人血浆蛋白的结合率约为70% ,且与浓度无关( 10-10000 ng/mL)。本品在红细胞和血浆中的分布相当,平均体内血液与血浆比为1.04。根据群体药代动力学分析结果,稳态表观分布容积(VSs/F )为1 , 090L。 本品在体外与人血浆蛋白的结合率约为70% ,且与浓度无关( 10-10000 ng/mL )。本品在红细胞和血浆中的分布相当,平均体内血液与血浆比为1.04。 根据群体药代动力学分析结果,稳态表观分布容积(Vss/F )为1 , 090L。 生物转化代谢 体外以及体内研究表明,本品在人体中主要通过CYP3A4进行广泛的肝脏代谢。人单次口服600 mg[14C]本品后，本品的主要代谢途径涉及氧化(脱烷基化、C和/或N-氧化、氧化(-2H) )及其中各种代谢途径的不同组合。本品1相代谢物的II相结合物包括N-乙酰化、硫酸化、半胱氨酸结合、糖基化和葡萄糖醛酸化。本品原型药物是血浆中主要存在的循环中药物相关实体( 43.5%)。主要循环代谢物包括代谢物M13 ( CCI284 , N-羟基化)、M4( LEQ803, N-去甲基化)和M1 (次级葡萄糖醛酸结合物),分别约占总放射性剂量的 9.39%、8.60% 和7.78% ,分别约占本品暴露量的21.6%、19.8% 和17.9%。本品的临床活性主要来自于母体药 物,循环代谢物产生的活性可忽略不计。 本品可发生广泛代谢,粪便和尿液中的原型药物分别占17.3%和12.1%。代谢物LEQ803是排泄物中的主要代谢物,在粪便和尿液中分别约占给药剂量的13.9%和3.74%。在粪便和尿液中均检出多种含量较少的其他代谢物(≤给药剂量的2.78% )。 消除 在晚期癌症患者中, 600 mg剂量下的稳态时本品的几何平均血浆有效半衰期(基于蓄积比)为32.0 h( 63%CV ) , 几何平均表观口服清除率( CL/F )为25.5L/h ( 66%CV)。在健康受试者研究中, 600 mg剂量下的本品的几何平均血浆终未半衰期( T12 )范围为29.7-54.7 h,本品的几何平均CLF范围为39.977.5L/h。 本品主要通过粪便消除,肾脏消除量很少。6例健康男性受试者单次口服[14C]本品后,在21天内回收到的剂量占总放射性剂量的91.7% ;粪便是主要的排泄途径( 69.1% ) , 在尿液中回收到的剂量占22.6%。 线性/非线性 在试验的50-1200 mg剂量范围内单次和多次给药后,本品暴露量( Cmax和AUC )的增加比例略高于剂量增加比例。但是这个分析有局限性,因大部分数据来自于600 mg剂量组,其他剂量组的样本最小。 特殊人群 肾损害 还在一项14例肾功能正常(绝对肾小球滤过率( aGFR)≥90 mL/min)、8例轻度肾损害( aGFR60至<90mL/min)、6例中度肾损害( aGFR30至<60 mUmin)、7例重度肾损害( aGFR15至<30 mLmin)和3例终末期肾脏疾病( ESRD ; aGFR<15 mL/min )非癌症受试者接受400 mg/天本品单次口服给药的肾损害研究中,评估了肾功能对本品药代动力学的影响。 与肾功能正常受试者相比,轻度、中度和重度肾损害受试者的AUCinf分别增加到1.62倍、1.94 倍和2.67倍,Cmax分别增加到1.80倍、1.79 倍和2.30倍。ESRD 受试者的数量较少,因此未计算其倍数差值。 轻度或中度肾损害患者无需调整剂量。也在癌症患者中评估了肾功能对本品药代动力学的影响。根据对438例肾功能正常( eGFR≥90 mL/min/1.73m2 )、488 例轻度肾损害( eGFR60至<90 mL/min/1.73m2 )和113例中度肾损害( eGFR30至<60 mL/min/1.73m2 )患者进行的群体药代动力学分析结果,轻度和中度肾损害对本品的暴露没有影响。另外,在对多项癌症患者接受本品600 mg单次口服给药或多次口服给药研究( MONALEESA-7、CLEE011X2101和CL .EE011X2107 )获得的PK数据进行的亚组分析中,将轻度或中度肾损害患者接受本品单次给药或在稳态下的AUC和Cmax与肾功能正常患者进行了对比,表明轻度或中度肾损害对本品的暴露量不存在有临床意义的影响。 肝损害 轻度肝损害( Child-PughA级)患者无需调整剂量;中度( Child-PughB级)和重度( Child-PughC级)肝损害患者需调整剂量,推荐的起始剂量为400 mg。根据在肝损害患者中进行的药代动力学试验,轻度肝损害对本品的暴露量没有影响。在中度肝损害(几何平均比: Cmax: 1.44 ; AUCinf: 1.28)和重度肝损害( GMR: Cmax: 1.32 ;AUCinf: 1.29)患者中,本品的平均暴露量增幅小于2倍。对160例肝功能正常患者和47例轻度肝损害患者进行群体药代动力学分析,结果表明,轻度肝损害对本品的暴露量没有影响,这进一步支持 了专项肝损害研究的结果。 年龄、体重性别和人种的影响 群体药代动力学分析显示,年龄、体重、性别或人种对本品的全身暴露量没有临床相关影响,无需调整给药剂量。 老年患者 在III期研究中接受本品给药的334例患者( MONALEESA2 ,本品+来曲唑组)中，150 例患者( 44.9% )的年龄≥65岁，35例患者( 10.5%)≥75岁。在III期研究中接受本品给药的483例患者( MONALEESA3,本品+氟维司群组)中，226 例患者( 46.8% )的年龄≥65岁, 65例患者( 13.5%)≥75岁。总体而言,没有观察到本品在这些老年患者与年轻患者之间存在安全性或有效性差异。 相互作用 CYP3A强效抑制剂:在健康受试者中使用利托那韦( CYP3A强效抑制剂)进行-项药物相互作用研究。与本品单独给药相比,在单次使用400 mg本品后联用利托那韦( 100 mg b.i.d ,持续给药14天)时可使本品Cmax和AUCin分别增加到1.7 倍和3.2倍。LEQ803 (本品的主要代谢物,不足母体暴露量的10% )的Cmax和AUCIast分别下降96%和98%。基于PBPK模拟结果表明,联用CYP3A4中效抑制剂(红霉素)可能会使本品400 mg单次给药后的Cmax和AUC分别增加1.3倍和1.9倍。 CYP3A强效剂:在健康受试者中使用利福平( CYP3A4强效诱导剂)进行了-项药物相互作用研究。与本品单独给药相比,在单次使用600 mg本品后联用利福平( 600 mg每日1次,持续给药14天)可使本品Cmax和AUCin{分别降低81%和89%。LEQ803 Cmax增加到1.7倍, AUCn降低27%。PBPK 模拟结果表明，CYP3A中效诱导剂(依法韦仑)可能会使本品单次给药后的Cmax和AUC分别下降37%和60% 。 细胞色嗉P450酶( CYP3A4 和CYP1A2底物) : 在健康受试者中使用咪达唑仑(敏感的CYP3A4底物)和咖啡因(敏感的CYP1A2底物)进行了一项药物鸡尾酒药物相互作用研究。 与咪达唑仑和咖啡因单独给药相比,本品多次给药( 400 mg每日- -次,持续给药8天)可分别使咪达唑仑Cmax和AUCin增加到2.1倍和3.8倍。PBPK模拟结果表明,本品在600 mg剂量下可使咪达唑仑Cmax和AUC分别增加到2.4倍和5.2倍。 本品多次给药对咖啡因的影响很小:咖啡因Cmax下降10% , AUCinf仅增加20%。PBPK 模拟结果表明,本品在600mg的剂量下对CYP1A2底物仅有弱抑制作用。 本品在临床相关浓度下对CYP2E1、CYP2A6、 CYP2B6、 CYP2C8、 CYP2C9、 CYP2C19 和CYP2D6没有抑制作用,对CYP1A2、CYP2C9 和CYP2D6也没有明显的时间依赖性抑制作用。在体外,本品在临床相关浓度下对CYP1A2、CYP2B6、 CYP2C9 或CYP3A4没有诱导作用。 增加胃pH值的药物:本品在pH 4.5或4.5以下以及生物相关培养基( pH 5.0和6.5 )中的溶解度较高。未在临床试验中评估本品与可增加胃pH值的药品联用时的效果;但是,在群体药代动力学分析和使用PBPK模型进行模拟时均未观察到本品吸收情况受到影响。 来曲唑:乳腺癌患者临床试验数据和群体PK分析表明,本品和来曲唑联用后没有产生药物相互作用。 阿那曲唑:乳腺癌患者临床试验数据表明,本品和阿那曲唑联用后没有产生具有临床相关性的药物相互作用。 氟维司群:乳腺痘患者临床试验数据表明，与本品联用后 ,氟维司群对本品暴露量没有产生具有临床相关性的影响。 他莫芬:乳腺癌患者临床试验数据表明,与本品联用后,他莫昔芬暴露量约增加到2倍。 本品对转运蛋白的影响:体外评价表明,本品在临床相关浓度下抑制药物转运蛋白P_gp、OATP1B1/B3、 OCT1和MATE2K活性的可能性较低。本品在临床相关浓度下可抑制BCRP、OCT2、MATE1 和人类BSEP 。 转运蛋白对本品的影响:根据体外数据，P-gp 和BCRP介导的转运不太可能影响本品在治疗剂量下的口服吸收程度。本品在体外不是肝摄取转运蛋白0ATP1B1/1B3或OCT-1的底物。

片剂

200mg（按C₂₃H₃₀N₈O计）

聚氯乙烯/聚三氟氯乙烯固体药用复合硬片和药用铝箔包装 21片/盒；42片/盒；63片/盒。

不超过30℃保存。 请将本品放在儿童不能接触的地方。

36个月