盐酸纳呋拉啡口崩片说明书

Nalfurafine Hydrochloride Orally Disintegrating Tablets

盐酸纳呋拉啡

本品活性成份为盐酸纳呋拉啡。 化学名称：(2E)-N-[(5R,6R)-17-(环丙基甲基)-4,5-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-基]-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙-2-烯酰胺单盐酸盐 化学结构式： 分子式：C28H32N2O5・HC1 分子量：513.03 辅料：硫代硫酸钠水合物、D-甘露醇、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚乙烯醇（部分水解）、乳糖水合物、聚乙二醇400、二氧化钛、红氧化铁。

用于改善血液透析患者的瘙痒症(仅限现有治疗疗效不理想的情况)。

通常，成人每日1次2.5μg（以盐酸纳呋拉啡计），晚饭后或睡前口服。 可根据症状增加剂量，最高剂量不超过每日1次5μg。 给药方法 本品在口腔内崩解，但预期并非通过口腔粘膜吸收起效，所以需用唾液或水将其咽下。服用时可将本品放置于舌头上，让唾液浸润并用舌头轻轻压碎，待崩解后可以仅用唾液吞服。也可用水送服。 从本品服用后至血液透析开始，应留出足够的时间间隔。由于本品会通过血液透析除去，因此，如果从本品服用后至血液透析开始的时间较短，可能会降低本品的血药浓度。

在临床试验期间和上市后观察到下述不良反应，因此，服用本品时需密切观察，如发现异常应采取停药等适当处置。 严重不良反应 肝功能异常、黄疸（发生率均不明） 可能会出现伴有AST、ALT、ALP、γ-GTP显著升高等的肝功能异常、黄疸。

禁用于对本品任何成份过敏的患者。

1.特殊人群用药 重度（Child-Pugh分级C级）肝损伤患者 未开展以患有重度（Child-Pugh分级C级）肝损伤的患者为对象的临床试验。患有重度（Child-Pugh分级C级）肝损伤的患者用药时，应评估风险获益比，并在用药过程中密切观察患者的状态。 中度（Child-Pugh分级B级）肝损伤患者 可能会使血药浓度升高。 2.服用本品后可能会出现催乳素水平升高等内分泌指标异常，因此建议用药期间对相关指标进行适当监测。 3.本品非临床研究显示，在动物实验（犬静脉注射给药、剂量为0.1μg/kg以上）中，在全身麻醉下会出现血压降低；在动物实验（大鼠肌肉注射给药、剂量为40μg/kg/day以上）中会出现受孕率降低。 4.服用本品后，如果未出现效果，请勿随意长期服用。建议遵医嘱用药。 5.本品可能会引起嗜睡、头晕等症状，因此建议正在服用本品的患者不要从事汽车驾驶及机械操作等需集中精力的活动。 6.应指导患者将药品从PTP板中取出后服用。由于误食PTP板，坚硬的锐角部刺入食道粘膜，甚至会引起穿孔，引发纵隔炎等严重的并发症。 7.未使用时，应保持铝塑枕式包装（内有脱氧剂）保存。从PTP板中取出本品后进行保存时，应避湿保存并尽快使用。

药物过量可能会引起幻觉、焦虑、严重的嗜睡、失眠等。 应停止用药，并根据需要进行适当的对症治疗。已经证实本品可以通过血液透析去除

孕妇 不建议用于孕妇或有可能妊娠的妇女。 在动物实验（大鼠）中，报告显示有胎盘转运、存活胎儿数减少、分娩率降低以及出生儿体重减少等现象。 哺乳期妇女 应考虑治疗获益以及母乳营养的获益，评估继续或中止哺乳。 在动物实验（大鼠）中，报告显示本品会向乳汁转移。 儿童 本品尚未在儿童患者中开展临床试验。 老年人 通常老年人生理功能有所下降，建议在观察患者状态的同时，谨慎用药。

A级：

本品主要通过肝代谢酶CYP3A4所代谢

盐酸纳呋拉啡是一种选择性阿片k受体激动剂 ,对k受体的亲和力较p型和6型受体分别强9倍及1980倍。盐酸纳呋拉啡对组胺、P物质诱导的搔抓行为有抑制作用。 [临床药理] 作用机制 根据采用表达人阿片受体的细胞的in vitro受体结合试验以及受体激动性试验的结果,本品是一种选择性阿片K受体激动剂。 在in vitro试验中,除包括组胺受体在内的阿片受体以外,本品未结合到其他各种受体、转运体以及离子通道上,对肥大细胞的脱颗粒反应也未表现出抑制作用。P物质皮内给药诱发的小鼠搔抓行为的抑制作用在阿片K受体拮抗剂norbinaltorphimine ( nor-BNI )的脑室内给药后完全被拮抗。 药效学 本品抑制了抗组胺药有效的组胺皮内给药诱发的小鼠搔抓行为以及抗组胺药很难有效的P物质皮内给药诱发的小鼠搔抓行为,以及抗组胺药无效的中枢性瘙痒模型,即吗啡脑池内给药诱发的小鼠搔抓行为。 在大鼠戒断症状观察中基本未表现出使用吗啡时出现的戒断症状,因此认为本品的躯体依赖性较弱。在猴自身给药试验中未出现增强效果,因此认为没有精神依赖性。

遗传毒性:盐酸纳呋拉啡的Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性:在生育力与早期胚胎发育毒性试验中,雄性大鼠从交配前9周开始至剖检前1天,雌性大鼠从交配前2周开始至妊娠第7天,经口给予盐酸纳呋拉啡0.01、0.1 及1 mg/kg/天，0.1和1 mg/kg/天组大鼠发情期次数减少、平均交配所需日数延长,但未见对交配能力以及生育力的影响。 在胚胎-胎仔发育毒性试验中,雌性大鼠妊娠第7天至第17天经口给予盐酸纳呋拉啡0.04、0.2 及1 mg/kg/天, 1mg/kg/天组胎仔体重减少, 0.2及1 mg/kg/天组胎仔胸椎椎体分离以及哑铃状锥体的骨骼变异发生率增加。雌兔在妊娠第6天至第18天经口给予盐酸纳呋拉啡0.001、0.01 及0.1 mg/kg/天, 0.1 mg/kg/天组胎仔体重以及胎盘重量有降低趋势。大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性均未见致畸性。 在围产期毒性试验中,雌性大鼠在妊娠第7天至离乳第21天经口给予盐酸纳呋拉啡0.01、0.1 及1 mg/kg/天, 1mg/kg/天组母体动物给药初期时自发活动减少、流泪,抑制妊娠期间的体重增加、摄食量减少,可见异常分娩、流产或全胚胎吸收导致的出生率下降,哺育行为下降。1 mg/kg/天组胎仔哺乳期间体重值低、身体发育有延迟的倾向,因母体哺育行为下降而导致出生4天后的生存率下降;离乳时生存率、离乳后体重、成长发育、情感行为、学习和记忆能力等未见与给药相关的异常变化。 致癌性:小鼠和大鼠24个月连续经口给予盐酸纳呋拉啡0.04、0.2 及0.5 mg/kg/天,未见对小鼠和大鼠有致癌作用。

本业期临床试验 在日本开展了一项多中心、随机、双盲对照III 期临床试验,验证盐酸纳呋拉啡胶囊推荐剂量( 5μg )的有效性(对瘙痒基础治疗的增效作用)。研究纳入了337例患有现有治疗抵抗性瘙痒症的血液透析患者,按1 : 1 : 1的比例随机接受盐酸纳呋拉啡胶囊5 ug、2.5 μg或安慰剂每日1次、连续14天多次口服给药。主要终点为VAS变化量(给药期间后7天的早晚测量中较大VAS值的变化量)。研究疗效数据如下: 日本长期给药试验 采用VAS ,通过开放试验对患有现有治疗抵抗性瘙痒症的血液透析患者211例,进行(盐酸纳呋拉啡胶囊)每日1次5μg ,连续52周多次口服给药时的有效性研究。其结果,通过给药前后的VAS变化量,确认了本品的有效性。 关于盐酸纳呋拉啡的依赖性,未出现精神依赖性以及躯体依赖性的病例。另外,在211例中有5例出现了耐受性。 不良反应发生率为48.8% ( 103/211例)。主要不良反应为,失眠20.4% ( 43/211例)、便秘7.1% ( 15/211例)、血催乳素升高3.3% ( 7/211例)、嗜睡2.4% (5/211例)。 中国三期临床试验 在中国开展了-项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III 期临床试验,纳入了患有现有治疗疗效不理想的瘙痒症的血液透析患者141例,接受盐酸纳呋拉啡口崩片每日1次、连续14天多次口服给药,主要终点为VAS变化量(给药期间后7天的早晚测量中较大VAS值的变化量)。研究疗效数据如下:

单次给药 血液透析患者:对血液透析患者(16例)进行盐酸纳呋拉啡(胶襄)2.5μg或5ug单次口服给药时,药物原形的药代动力学参数如下。 肝功能异常患者:对轻度( Child-Pugh分级A级)的代偿性肝硬化患者( 12例)进行盐酸纳呋拉啡(胶囊) 2.5μg或5 ug单次口服给药时，与健康成年男性相比, Cmax和AUC未出现升高倾向。对中度( Child-Pugh分级B级)的慢性肝病患者(总计30例)进行盐酸纳呋拉啡(胶囊)2.5ug或5ug单次口服给药时,与轻度(Child-Pugh分级A级)的肝损伤患者相比, Cmax和AUC出现升高倾向。尚末研究重度( Child-Pugh分级C级)的肝损伤患者的药代动力学。 多次给药(血液透析患者) 中国Ill期临床试验对血液透析患者(99例)进行盐酸纳呋拉啡(口崩片)2.5ug或5μg多次口服给药时,药物原形的血药浓度变化如下所示。 对血液透析患者( 14-16 例)进行盐酸纳呋拉啡(胶囊) 2.5 ug或5 μg多次口服给药时,药物原形的药代动力学参数如下所示。 与未透析时相比,透析时t12有所缩短,透析时及未透析时的t12分别为7.60+2.02(hr)、32.06+15.50( hr)。 口崩片与胶囊制剂的生物等效性 对健康成年男性( 30例)进行盐酸纳呋拉啡(口崩片或胶囊) 5 ug单次口服给药时,药物原形的血药浓度变化以及药代动力学参数如下所示。本品用水送服或者不用水服用时,这两种情况下均确认了与胶囊具有生物等效性。 健康中国成人受式者药代动力学数据 对30例中国健康成人受试者进行盐酸纳呋拉啡(口崩片) 5 ug单次和多次口服给药时,药物原形的血药浓度变化以及药代动力学参数如下所示。 对健康成年男性( 12例)进行盐酸纳呋拉啡(胶囊) 10 ug餐后单次口服给药时, AUCo- 48hnr以及Cmax与空腹时给药基本相同,未出现饮食产生的影响。 人血浆蛋白结合率为73. .3-76.3% ,未观察到性别差异(体外)。根据对大鼠进行单次口服给药后的全身放射自显影图以及组织中放射性浓度测定结果,给药后15分钟在食道、肝脏、消化道以及其内容物中有较高放射性的分布。 给药后168小时在肝脏、肾脏,甲状腺以及肠内容物中有放射性。 通过体外代谢评估系统进行的研究表明,主要代谢酶为CYP3A4。 对健康成年男性( 6例)用氚标记的盐酸纳呋拉啡单次静脉注射给药后进行药代动力学的研究,结果表明在给药后14天内的粪便中排泄率为56 0% ,尿液中的排泄率为36 .2% ,累积排泄率为92.2%。在尿液中主要以药物原形的形式排泄,在粪便中主要以去环丙基甲基体的形式排泄。主要代谢产物为去环丙基甲基体,其他代谢产物为葡萄糖 醛酸结合体。( 白种人数据) 采用4种透析膜研究透析的清除效果,结果算出药物原形的透析膜面积1.5m2换算清除率为44.6-61 .8 mL/min,虽然与健康成年男性的药物原形的肾清除率170-210 mL/min相比较小,但是认为药物原形可以通过透析清除,且屿膜的种类无关。代谢产物(去环丙基甲基体以及葡萄糖醛酸结合体)也可以通过透析清除，且与膜的种类无关。

片剂

2.5μg

2.5μg

密封，不超过25℃保存。

48个月