苹果酸奈诺沙星氯化钠注射液注射液

Nemonoxacin Malate and Sodium Chloride Injection

苹果酸奈诺沙星

本品主要成份为苹果酸奈诺沙星，其化学名称为：7-[(3 S, 5 S)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]-1-环丙基-8-甲氧-4-氧-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸苹果酸盐半水合物。 分子式：C24H32N3O9.5 分子量：514.53 辅料：氯化钠、氢氧化钠及注射用水

为减少耐药菌的产生，保证奈诺沙星及其他抗菌药物的有效性，本品只用于治疗已证明或高度怀疑由敏感细菌引起的感染。在选择或修改抗菌药物治疗方案时，应考虑细菌培养和药敏试验的结果。如果没有这些试验的数据做参考，则应根据当地流行病学和病原菌敏感性进行经验性治疗。 在治疗前应进行细菌培养和药敏试验以分离并鉴定感染病原菌，确定其对本品的敏感性。在获得以上检验结果之前可以先使用本品进行治疗，得到检验结果之后再选择适当的治疗方法。 与此类中的其他药物相同，使用本品进行治疗时，在治疗期间应定期进行细菌培养和药敏试验以掌握病原菌是否对抗菌药物持续敏感，并在细菌出现耐药性后能够及时发现。 本品可用于治疗对奈诺沙星呈现敏感的肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌以及肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌所致的成人（ ≥ 18 岁）社区获得性肺炎。 在使用本品时可依据患者病情严重程度及耐受性选用注射剂或口服制剂，也可选用治疗初期予以注射剂静脉输注，病情趋缓解后继以口服给药的序贯疗法。

奈诺沙星注射剂用于上述感染性疾病（详见【适应症】）的治疗，通用的用法用量如下所示，因为本品的口服剂吸收完全（参见【药代动力学】），所以在使用本品的注射剂或口服剂时剂量相同，在选用治疗初期以静脉输注，继以口服给药的序贯疗法中口服剂与注射剂可使用相同剂量。 1. 剂量和给药方法 （1） 肾功能正常患者中的剂量 本品胶囊剂: 口服，成人一次 0.5 g（2 粒），一日 1 次。疗程为连续服用 7 至 10 天，也可根据病情需要适当延长。 本品注射剂: 静脉缓慢输注，每次输注时间不少于 90 分钟，成人一次 0.5 g（250 mL），一日 1 次。疗程为连续使用 7 至 14 天，也可根据病情需要适当延长。 （2）肾功能不全患者中的剂量调整 本品在 CLcr ≥ 50 mL/min 患者中无需进行剂量调整，重度肾功能减退患者中本品的剂量调整尚在研究中（参见【药代动力学】9.肾脏损害）。 （3）肝功能不全患者中的剂量调整 本品在轻度、中度肝功能减退患者中无需进行剂量调整（参见【药代动力学】10. 肝脏损害），尚无重度肝功能减退患者的药代动力学研究结果。 （4）老年患者 年龄在 60～79 岁的老年人无需调整给药方案（参见【药代动力学】）。 2. 给药说明 （1） 与螯合剂的药物相互作用: 抗酸剂、铝、金属阳离子、含钙补充剂 含镁抗酸剂、铝、金属阳离子如铁离子制剂不宜与本品口服制剂同服，宜在本品口服制剂服用 2 小时后再服用此类药物。含钙补充剂与本品口服制剂并用时没有必要进行剂量调整。 （2） 食物与奈诺沙星口服制剂 本品口服制剂的服用可以不考虑进食的影响，但仍建议空腹、在至少进食前 1 小时或进食后 2 小时服用本品口服制剂。 （3） 接受本品的患者的水摄入 已有喹诺酮类药物引起结晶尿、管型尿的报告。虽然本品的临床试验中未发现相应的病例，但仍建议接受本品治疗的患者应补充足够的水分，以防止可能形成高浓度浓缩尿。

1. 临床试验经验 由于临床试验在不同的条件下完成，在临床试验中观察到的一种药物的不良反应率不能直接和其他药物在临床试验中的不良反应率相比较，且未必反映在实际应用中的不良反应率。 以描述的数据，反映了 2 个 III 期以及 3 个 II 期临床试验的 1158 名患者对奈诺沙星胶囊剂或注射液的综合暴露。研究人群平均年龄为 48 岁（约 83% 的人群 ＜ 65 岁），其中 57% 为男性，87% 为华人，9% 为黑种人，3% 为白种人。患者因社区获得性肺炎而接受奈诺沙星治疗（参见【适应症】）。患者接受的奈诺沙星剂量为 500 mg 每日 1 次或 750 mg 每日 1 次，疗程为 7～14 天。 不良反应的总发生率、类型和分布在使用奈诺沙星 500 mg 每日 1 次或 750 mg 每日 1 次的患者中类似。总共有 0.9% 的患者由于药物不良反应而停用奈诺沙星，在接受 500 mg 每日剂量的患者中，这个比例为 1.0%；在接受 750 mg 每日剂量的患者中，这个比例为 0.6%。在接受 500 mg 每日剂量的患者中最常见的导致停药的药物不良反应为心脏相关反应（0.3%）以及皮肤反应（0.3%）。心脏相关反应主要为心动过缓（0.1%）、心悸（0.1%）和心肌缺血（0.1%）。皮肤反应主要为皮疹（0.1%）、红斑伴瘙痒（0.1%） 和皮疹伴瘙痒（0.1%）。在接受 750 mg 每日剂量的患者中只有 1 例导致停药的药物不良反应，该患者发生肌肉抽搐（0.6%）。 在下表（表 1 和表 2）中分别列举了发生率 ≥ 1% 的接受奈诺沙星治疗的患者中的不良反应，以及发生率 0.1 至 ＜ 1% 接受奈诺沙星治疗的患者中的不良反应。最常见的不良反应（ ≥ 3%）为丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高和输液部位反应。 2. 上市后监测 下表（表 3）列举了奈诺沙星口服制剂获得上市批准之后在使用中鉴别的不良反应。 由于这些反应是从数量不定的人群中自发报告的，有时无法可靠地评价这些事件的发生率，或建立药物暴露与这些事件的因果关系。

对本品或其他喹诺酮类药物过敏者、有喹诺酮治疗相关肌腱疾病病症病史的患者禁用。

已有文献报道, 氟喹诺酮类药物全身用药时致残性和潜在的永久性严重不良反应可同时发生, 这些不良反应包括肌腱炎、肌腱断裂、中枢神经系统相关反应、重症肌无力恶化、外周神经系统病变、QT 间期延长、尖端扭转型室速及光毒性。对于 60 岁以上的老年患者、接受糖皮质激素治疗的患者和接受肾移植、心脏移植或肺移植的患者中, 使用含氟喹诺酮类药物可导致肌腱炎和肌腱断裂的风险进一步增加。 本品为无氟喹诺酮类药物，目前已有的安全性评价数据尚未发现上述不良反应。如果患者使用本品后一旦出现任何严重不良反应及相关症状，如肌腱、关节、肌肉疼痛，针样刺痛或刺痛感，混乱和幻觉时，医务人员应马上对出现严重不良反应的患者停药，并选择非喹诺酮类抗菌药进行后续治疗。

根据文献报道，喹诺酮类药物使用中偶有用药后发生以下严重或重要的不良事件：肌腱炎和肌腱断裂、重症肌无力恶化、严重过敏反应、光敏反应光毒性、肝毒性、中枢神经系统毒性、外周神经病变、伪膜性结肠炎、QT 间期延长、血糖紊乱。这些严重或重要的不良事件多见于含氟喹诺酮类药物。 本品为无氟喹诺酮类药物，截至 2016 年 12 月中，在全球奈诺沙星的临床试验中，已有 1591 名患者接受了本品的治疗，未发现上述严重或重要的不良事件。虽然如此，但仍建议在本品的使用中对上述严重或重要的不良事件予以关注，并进行观察。 （1） 肌腱炎和肌腱断裂 使用本品后未发现肌腱炎或肌腱断裂。在所有年龄组中，使用其他含氟喹诺酮类药物可导致肌腱炎和肌腱断裂的风险增加。在通常 60 岁以上的老年患者、接受糖皮质激素治疗的患者和接受肾移植、心脏移植或肺移植的患者中，这个风险进一步增加。如果患者出现疼痛、水肿、炎症或肌腱断裂应停用本品，一发现有肌腱炎或肌腱断裂的症状应立即建议患者休息，并联系他们的医生考虑换用非喹诺酮类药物治疗。 （2） 重症肌无力恶化 使用本品后未发现重症肌无力恶化。根据报道，使用其他含氟喹诺酮类药物偶有用药后发生重症肌无力恶化。本品尚未发现，但也应进行严密观察，且应避免已知重症肌无力史的患者使用本品。 （3） 严重过敏反应 使用本品后未发现休克等严重过敏反应。根据报道，使用其他含氟喹诺酮类药物偶有用药后发生休克等严重过敏反应。本品尚未发现，但也应密切观察。若发生严重过敏，应立即停用本品，并根据临床具体情况而采取以下药物或方法治疗：肾上腺素及其他抢救措施，包括吸氧、静脉输液、抗组胺药、皮质类固醇等应用。 （4） 肝毒性 使用本品后未发现肝毒性。根据报道，使用其他含氟喹诺酮类药物偶有用药后发生肝毒性。故使用本品时也应密切观察，若患者出现肝炎的体征和症状，应立即停用本品，并采取适当的治疗措施。 （5） 中枢神经系统影响 使用本品后未发现中枢神经系统毒性。根据报道，使用其他含氟喹诺酮类药物偶有用药后发生惊厥、中毒性精神病、颅内压升高和中枢神经系统刺激症状，上述反应可能会在第一次用药后出现。本品尚未发现，但也应密切观察，若患者出现上述症状，应立即停用本品，并采取适当的治疗措施。且本品应慎用于有中枢神经系统疾病及癫痫病史的患者。 （6） 伪膜性结肠炎 使用本品后未发现伪膜性结肠炎。根据报道，使用其他含氟喹诺酮类药物进行治疗的患者可能会引起伪膜性结肠炎等伴有血便的重症结肠炎。本品尚未发现伪膜性结肠炎，但也应密切观察。如果患者在接受本品治疗时出现严重腹泻，需要考虑为这个诊断，在这种情况下须立即采取足够的治疗措施。 （7） 外周神经病变 使用本品后未发现外周神经病变。根据报道，使用其他含氟喹诺酮类药物进行治疗的患者罕有出现感觉神经或感觉运动神经轴突的多神经元病变。本品尚未发现，但也应进行严密观察。如果患者出现神经元病变的症状如疼痛、烧灼感、麻刺感、麻木和或无力或其他感觉错乱如轻触觉、痛觉、温度觉、位置觉和振动觉异常时，应当立即停止使用本品，并采取适当的治疗措施。 （8） QT 间期延长 在奈诺沙星临床试验中，48 名健康受试者的全面 QT/QTc 临床研究的结果显示：奈诺沙星 500 mg/750 mg 引起的 QTc 延长平均值均较莫西沙星 400 mg 为短；奈诺沙星在 500 mg 的治疗剂量下，QTc 间期平均最大变化量为 8.74 毫秒，而莫西沙星则为 13.04 毫秒。 整合性 II/III 期研究人群的安全性资料显示：奈诺沙星在 500 mg 的治疗剂量下，对于 QTc 延长的安全性在实际临床意义上与左氧氟沙星 500 mg 相仿。 根据文献报道，某些含氟喹诺酮类药物可能使心电图的 QT 间期延长，少数患者会出现心律失常。上市后监测期间自发报告接受含氟喹诺酮类药物治疗的患者出现尖端扭转型室速的患者罕见。已知 QT 间期延长的患者、未纠正的低血钾患者及使用 IA 类（奎尼丁、普鲁卡因胺）和 III 类（胺碘酮、索他洛尔）抗心律失常药物的患者应避免使用本品。老年患者更容易引起药物相关的 QT 间期的影响。本品和可能延长 QT 间期 的药物，如红霉素、抗精神病药和三环类抗抑郁药，合并用药时可能存在累加效应，所以与这些药物合用应慎重。本品在致心律失常的条件存在时应慎用，例如：严重的心动过缓或急性心肌缺血。 （9） 血糖紊乱 使用本品后未发现血糖紊乱如症状性高血糖和低血糖反应。根据报道，其他含氟喹诺酮类药物曾有关于血糖紊乱如症状性高血糖或低血糖的报道，这种情况多发生于同时口服降糖药（如优降糖格列本脲）或使用胰岛素的糖尿病患者。对于此类患者，建议应密切监测其血糖变化情况。如果患者在接受本品治疗时出现症状性高血糖或低血糖反应，应立即停用本品，并采取适当的治疗措施。 （10） 光敏反应光毒性 使用本品后未发现光敏反应或光毒性。根据报道，使用其他含氟喹诺酮类药物可导致少见的日光或紫外光暴露后中度至重度的光敏感性光毒性反应，可能表现为暴露于光照部位（典型者包括面部、颈部 V 区、前臂伸侧、手背）的过度的日晒反应（例如，晒伤、红斑、渗出、水泡、大疱、水肿）。本品尚未发现，但也应密切观察，并应当避免过度暴露于上述光源，若发生光敏反应或皮肤损伤时应停用本品。 （11） 耐药菌的产生 在缺乏确诊或高度怀疑细菌感染依据的情况下开具奈诺沙星处方并不会为患者带来益处，并可增加产生耐药菌的风险。 孕妇及哺乳期妇女用药： 1. 妊娠期 喹诺酮类药物属原美国 FDA 妊娠期用药分类 C 类。本品在大鼠口服制剂量高达 1000 mg/kg/天时，未发现致畸作用，这一剂量相当于相对体表面积相同时人类最大推荐剂量的 17 倍。但可以使胎鼠体重降低和骨化发育延迟。兔口服本品剂量达 80 mg/kg/天时，未观察到本品具有致畸作用，这一剂量相当于相对体表面积相同时人类最大推荐剂量的 2.7 倍。但此剂量使胎仔体重降低和骨化发育延迟。上述现象与母体体重和摄食量降低有关。 本品在妊娠妇女中尚未进行足够的设计良好的对照研究，不能确保妊娠妇女的用药安全，所以妊娠或有可能妊娠的妇女避免应用。只有当对妊娠期患者和胎儿的潜在益处大于潜在危险时才能将本品用于妊娠期患者。 2. 哺乳期 本品在乳汁中分布情况尚不明确也未进行足够的设计良好的对照研究，不能确保哺乳期妇女的用药安全（包括婴幼儿的安全），所以哺乳期患者避免使用。只有当对哺乳期患者潜在益处大于潜在危险时才能将本品用于哺乳期患者，但应暂停哺乳。 儿童用药： 本品在 18 岁以下未成年人（包括儿童）中的安全性和有效性尚未建立，故本品避免用于 18 岁以下（包括儿童）患者。 老年用药： 在五项社区获得性肺炎患者的临床试验中，198 名接受本品治疗的患者年龄 ≥ 65 岁，该人群与试验中 65 岁成年患者人群相比药物的安全性和有效性无明显差异，但并不能排除某些老年患者的敏感性可能会更高。 老年患者可能对 QT 间期的药物相关性作用更敏感。因此同时使用本品和某些可以导致 QT 间期延长的药物（例如 IA 或 III 类抗心律失常药）或存在尖端扭转型室速危险因素（如已知 QT 间期延长、顽固性低血钾）的患者使用本品时应谨慎。 如果考虑肌酐清除率的差异，由于本品大部分是从肾脏排泄的，因此肾功能损害的患者发生药物毒性反应的危险性较高。而老年患者肾功能减退的可能性较大，因此选择剂量时应特别谨慎，而且需要同时监测肾功能。

A级：

1. 螯合剂：抗酸剂、硫糖铝、金属阳离子、含钙补充剂 本品口服制剂与二价阳离子的螯合作用相似于其他含氟喹诺酮类药物，同时服用本品和抗酸剂如镁铝制剂、金属阳离子如铁制剂会影响本品的胃肠道吸收，导致全身药物浓度显著低于预期浓度。宜在服用本品 2 小时后再服用此类药物。 本品口服制剂和含钙补充剂同时服用时，会轻微影响本品的胃肠道吸收，但这种变化可能不具临床意义。故含钙补充剂与本品同时服用时没有必要进行剂量调整。 2. 华法林 一项在 16 名健康受试者中进行的临床试验显示本品对 R-和 S-华法林的血药峰浓度、AUC 和其他药代动力学参数没有明显作用，凝血指标药效学参数 PTmax、AUC0-t,PT 和 AUC0-t,aPTT 也没有明显变化。本品对华法林的药代动力学和药效学均无明显影响。 3. 抗糖尿病药物 奈诺沙星的临床试验中有 91 名患者合并使用本品与抗糖尿病药（胰岛素、西他列汀、吡格列酮、阿卡波糖、格列吡嗪、格列美脲、格列苯、格列齐特、马来酸罗格列酮片、瑞格列奈、盐酸二甲双胍），未发生血糖变化相关的不良反应。文献报道联合应用喹诺酮类药物和抗糖尿病药物的患者可能出现血糖紊乱如高血糖和低血糖。因此，同时应用这些药物时应观察血糖水平。 4. 非甾体类抗炎药物 奈诺沙星的临床试验中有 118 名患者合并使用本品与非甾体类抗炎药物，除了一名患者疑似发生抽搐现象，其余患者均未发生 CNS 刺激和抽搐发作相关的不良反应。但本品与非甾体类抗炎药物建议不合用。 5. 茶碱 一项在 12 名健康受试者中进行的临床试验显示本品对茶碱的药代动力学有轻微的影响，茶碱在稳态时的峰浓度和体内暴露量有轻微的升高（大于 10%，小于 20%）。无论是单剂和多剂给药，茶碱对本品的药代动力学影响不大，本品的血药浓度和血浆暴露量均无明显变化。因此，与本品同时使用时，应观察茶碱浓度并对茶碱剂量进行适当剂量调整。 6. 环孢素 根据报道，其他含氟喹诺酮类药物与环孢素同时使用时，患者的环孢素血药水平升高。本品尚未进行相关研究，因此本品与环孢素药物建议不合用。 7. 丙磺舒和西咪替丁 一项在健康受试者中进行的临床试验显示丙磺舒或西咪替丁对本品的吸收速率及吸收程度没有明显作用。与单独用药时相比，本品与丙磺舒或西咪替丁联合用药时，本品的 AUC 升高约 26% 或 9%，肾清除率降低约 23% 或 13%。虽然这一差异具有统计学显著性，但本品与丙磺舒或西咪替丁联合用药时无需剂量调整。 8. 与实验室或诊断检查的相互作用 根据报道，使用含氟喹诺酮类药物时，用市售试剂盒进行尿筛查阿片制剂可能会产生假阳性结果，有必要采用更特异的方法确定阿片阳性结果。本品尚未进行相关研究，但仍建议予以关注。

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奈诺沙星是一种无氟喹诺酮类抗菌药,其抗菌作用机制为抑制细菌DNA复制、转录、修复和重组所需的DNA回旋 酶( gyrase )和第四型拓朴异构酶( topoisomerase IV )。 喹诺酮类耐药性由DNA回旋酶或拓朴异构酶IV的特定区域,也称为喹诺酮类耐药性决定区( QRDRs )的突变,或 者药物外排系统( efflux )改变产生。本品为无氟喹诺酮类抗菌药,有别于其它含氟喹诺酮类抗菌药,其作用位点与. 含氟喹诺酮类抗菌药不同。 在体外试验中,本品能够对抗含氟喹诺酮类耐药的肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌菌株。 体外条件下细菌对其自发突变率亦低(范围: 10-6~10-10)。 抗微生物活性 奈诺沙星为一广谱抗菌药。体外抗菌作用研究显示其对需氧革兰阳性菌及需氧革兰阴性菌的大多数菌株具有抗菌活 性。包括对耐多药的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌均具高度抗菌活性。对肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌亦 具有良好的抗微生物作用。 对结核分枝杆菌抗菌作用差。 (1)体外和体内(临床感染)本品对下列病原菌具有抗菌活性 需氧革兰阳性菌 肺炎链球菌Streptococcus pneumoniae (青霉索 敏感) 金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus (甲氧西林敏感) 需氧革兰阻性菌 流感嗜血杆菌Haemophilus influenzae 副流感嗜血杆菌Haemophilus parainfluenzae 肺炎克雷伯菌Klebsiella pneumoniae 卡他莫拉菌Moraxella catarrhalis 铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa 韭典型病原体 肺炎支原体Mycoplasma pneumoniae 肺炎衣原体Chlamydia pneumoniae 嗜肺军团菌Legionella pneumophila (2)体外研究显示奈诺沙星对下列细菌具有良好抗菌作用,骐临床意义尚不明确: 需氢革兰阳性菌 金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus (甲氧西林耐药) 凝固酶阴性葡萄球菌(甲氧西林敏感及耐药) 肺炎链球菌Streptococcus pneumoniae (青霉素中度敏感及耐药,喹诺酮类耐药) 化脓链球菌Streptococcus pyogenes 无乳链球菌Streptococcus agalactiae 咽峡炎链球菌Streptococcus anginosus 星座链球菌Streptococcus constellatus 需氧革兰阴性菌 大肠埃希菌Escherichia coli (环丙沙星敏感) 产饩肠杆菌Enterobacter aerogenes 伤寒沙i ]菌Salmonella typhi 福氏志贺菌Shigella flexneri 宋氏志贺菌Shgella sonnei 嗜麦芽窄食单胞菌Stenotrophomonas maltophilia 厌氧菌 消化链球菌Peptostreptococcus 痤疮丙酸杆菌Propionibacterium acnes 韭典型病原体 沙眼衣原体Chlamydia trachomatis 溶脲脲原体Ureaplasm urealyticum (3)奈诺沙星药敏试验结果判读标准 奈诺沙星药敏试验结果判读标准建议初步参照已制定的流行病学界值(表6) ,其非临床和临床PK/PD界值研究尚 在进行中。 药敏试验稀释法:按照CLSI规则,采用标准化肉汤稀释法或琼脂稀释法测定抗菌药物的最 低抑菌浓度( MIC )。 MIC值可用于评估病原菌对抗菌药物的敏感性。此外,亦河采用E-test法测定奈诺沙星对病原菌的MIC值。MIC 值测定结果可参照表6所提供的的标准进行判读。 药敏试验纸片扩散法:测定抑菌圈直径的定量法也可重复评估病原菌对抗菌药物的敏感性,纸片扩散法所测抑菌圈 直径与奈诺沙星MIC值间存在相关性。按照CLSI规则,采用标准化纸片扩散法测定病原菌对奈诺沙星( 5 μg/片) 的敏感性。奈诺沙星( 5μg/片)抑菌圈直径可根据表6所提供的标准进行判读。 药敏试验报告为“敏感’者提示该抗菌药物在感染部位达到的药物浓度很可能会抑制病原菌生长;报告为耐药者则提 示既使该抗菌药物在感染部位达到了通常可达到的药物浓度也不足以抑制病原菌生长,此时应选用其他治疗药物。

遗传毒性: 奈诺沙星Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验及小鼠淋巴瘤L5178Y细胞基因突变试验结果均为阳性, 与其它的氟喹诺酮类药物一致。奈诺沙星小鼠微核试验和大鼠体内程序外DNA合成试验结果均为阴性。 生殖毒性: 大鼠生育力和早期胚胎发育研究显示,经口给予奈诺沙星1000 mg/kg/天,亲代大鼠生育力、生殖参数及早期胚胎 发育未见明显影响;静脉推注给予奈诺沙星100 mg/kg/天,亲代大鼠生育力和生殖参数未见明显影响,雌性大鼠吸 收胎数可见明显升高，早期胚胎发育的未见不良反应剂量( NOAEL )为30 mg/kg/天。 在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,经口给奈诺沙星300和1000 mg/kg/天,胎仔可见伴随母体体重降低的体重减 少和骨化发育延迟,胚胎-胎仔发育的NOALE为30 mg/kg/天;静脉推注给予奈诺沙星100 mg/kg/天,胎仔可见骨 化延迟,胚胎-胎仔发育的NOALE为30 mg/kg/天。妊娠兔于器官形成期经口给予奈诺沙星, 20和80 mg/kg/天剂 下可引起母体流产、体重降低和摄食量严重下降,胎仔可见体重减轻和骨化发育延迟,母体全身毒性和胚胎-胎仔 发育的NOAEL为4 mg/kg/天。 在大鼠围产期毒性试验中, F0代母鼠经口给予奈诺沙星, 600 mg/kg/天的最高剂量下可导致哺乳期胎仔体重增长减 缓和存活率降低,但子代离乳后发育和生殖能力未见受影响。 性: 小鼠纤维母细胞试验及裸小鼠10天重复经口给药试验中,奈诺沙星光照射后未见光毒性。 心电图: 在犬体内心电图模型试验中, 50 mg/kg奈诺沙星对QT ( QTc )间期未见影响。猴28天重复给药毒性试验中,经 口给予300 mg/kg奈诺沙星3小时后观察到QTc延长和心率降低,这些变化在随后的24小时恢复正常。 关节性: 众所周知,喹诺酮类药物可造成未成年动物的承重关节软骨处病变。40 mg/kg/天奈诺沙星在幼年犬亦观察到此现 象，但此病变在停药13周后未再发现。奈诺沙星在幼年犬的NOAEL为20 mg/kg/天。

社区获得性肺炎 在两项重要的确证性临床 III 期试验及三项探索性临床 II 期试验中对诊断为社区获得性肺炎的成年门诊病人和住院病人进行了评价。 五项临床试验的临床治愈率如下表（表 4）所示：奈诺沙星 500 mg 每日给药 1 次治疗社区获得性肺炎，均具有良好的临床疗效。与对照药每日给药 1 次相比，其具有与之相似的临床疗效，统计学分析显示奈诺沙星 500 mg 治疗社区获得性肺炎的临床疗效均不劣于对照药。 在上述五项临床试验中，对由肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌引起的非典型性肺炎的临床治愈率分别为 95.0％、97.7％和 95.4％，奈诺沙星 500 mg 的细菌清除率如下表（表 5）所示：

测定健康成人受试者(年龄19~34岁)单剂口服或静脉输注本品后血浆及尿液中奈诺沙星浓度,药代动力学参数总结见表7和表8。 社区获得性肺炎患者静脉输注奈诺沙星500mg ,每日一次,连续给药后的群体药代动力学参数见表9。 1.吸收 健康成人受试者单剂与多剂口服与静脉输注给予奈诺沙星后,体内暴露量随剂量增加而增加。每日服药一次,给药3~5天后,即可达稳态,消除半衰期约11小时。连续给药10天后体内积蓄小(平均积蓄因子<10% )。口服本品后吸收迅速完全,通常在给药后1~2小时血浆药物浓度达峰。本品的绝对生物利用度约为106% ,表明本品口服后完全吸收。 进食高脂餐后口服奈诺沙星500 mg将使健康受试者达峰时间延迟约3小时, AUC_仅降低了18%。患者群体药代动力学( PPK )结果显示,进普通餐者和空腹给药者的Cmax、Tmax 和AUCo-tau值间差异较小。尽管体内暴露量影响小，但仍建议空腹、在至少进食前1小时或进食后2小时服用本品。 2.分布 奈诺沙星单剂口服500 mg或750mg后,其平均表观分布约为200 L ,提示本品可广泛分布于身体各种组织体液中。 离体情况下,应用平衡透析法,测得所研究的健康受试者在奈诺沙星的血浆蛋白质结合率约16%。 3.代谢 本品在人血浆和尿液中的立体化学结构稳定,在体内尚未检测到I相代谢产物,不被P450酶等代谢。人体对本品的代谢量很低,本品主要以原形由尿中排出,约不到2%的药物以葡萄糖醛酸的结合物的形式由尿中排出。 4.排泄 本品主要经肾脏排泄。健康受试者单剂口服或静脉输注后72小时内约占给药量的70%的原形药物自尿中排出,约6%的原形药物自粪便排出。本品平均血浆末端相半衰期11小时左右。平均口服清除率及肾脏清除率分别为12 L/h左右及8L/h左右。 5.老年人 本品群体药代动力学研究( PPK )结果显示:年龄在40~59岁间的受试者与18-39岁间受试者各PK参数差异无统计学意义;年龄在60~79岁间的患者101名(中70岁及以上受试者35名,占该分析人群的55%),与 18~39岁患者相比,分布容积差异无统计学意义;虽然两者间清除率、AUC和Cmax差异具统计学意义,但前者AUC均值增加约20% , Cmax均值增加约7.4% ,均无临床意义。因此老年患者( 60~79岁)应用本品时,无需根据患者年龄调整剂量。 6.儿童 尚无本品在18岁以下患者的药代动力学资料。 7.性别 考虑男性和女性受试者对本品的药物清除率差异，与男性受试者相比,女性受试者清除率和AUC差异无统计学意义,女性受试者Cmax略高于男性受试者,但两者间差异在20%内。因此本品无需根据患者性别调整剂量。 8.种族 尚无本品在白种，人患者的药代动力学资料。 9.肾脏损害 本品在II期、III 期临床试验患者的群体药代动力学( PPK )研究结果显示:与CLcr≥90 mL/min肾功能正常患者相比，CLcr ( 60-89 mL/min )和CLcr ( 42-59 mL/min )肾功能减退患者药物暴露星( AUC0-24h )分別增加了13.96%和24.29% ;因此本品在CLcr≥50 ml /min患者中无需进行剂量调整。重度肾功能减退者的药代动力学研究尚在进行中。 10.肝脏损害 本品在健康受试者中药代动力学结果显示,体内II相代谢少而比例低。且无肝酶诱导( CYP 1A2、2B6、 2C8、2C9、2C19与3A4 )或抑制( CYP 1A2、2A6、2B6、 2C8、2C19、 2D6、 2E1 与3A4 )作用。本品在-项10例中度肝功能减退受试者与健康受试者的配对平行对照、500 mg单剂空腹口服给药后药代动力学研究结果显示，与肝功能正常者相比,中度肝功能减退者( Child-PughB, 7~8)的Cmax、AUC值稍高, t1/2 值相.近。Cmax、 AUC与t12两组间差异均无统计学意义。Cmax和 AUC0-72 h比值的几何均数分别为1.18+0.43( 90%CI : 0.94~1.43 )和1.15+0.42 ( 90%CI : 0.91~1.39)。该研究结果提示,本品在轻度和中度肝损害患者中无需进行剂量调整。 11.药物相互作用 对本品和茶碱、华法林、丙磺舒、西咪替丁、铝以及抗酸剂的药代动力学之间的相互作用进行了研究(参见[药物相互作用] ) 。

注射剂

250ml：苹果酸奈诺沙星（按C20H25N3O4计）0.5g和氯化钠2.25g

五层共挤输液用袋包装，每袋 250 mL。

避光，不超过 30 ℃ 密闭保存。