盐酸美金刚缓释胶囊说明书

Memantine Hydrochloride Sustained-release Capsules

盐酸美金刚

本品主要成份为盐酸美金刚。 化学名称：1-氨基-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐 分子式：C12H21N·HCl 分子量：215.76

治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。

本品的有效剂量为 28 mg 每日一次。 本品推荐起始剂量为 7 mg 每日一次。剂量应按 7 mg 的增量逐渐增加到 28 mg 每日一次的维持剂量。剂量增加的最短推荐时间间隔为 1 周。只有在当前剂量已被良好耐受时才可以进行剂量的增加。最大推荐剂量为 28 mg 每日一次。 本品可与食物同时服用或不同时服用。本品应整粒吞服，不应被拆开、咀嚼或碾碎服用。 如果患者漏服单一剂量的本品，下一次不能服用双倍剂量的药品。下一服药剂量应按照计划进行。如果患者若干天未服用本品，则需要从低剂量开始服用，并按上述步骤重新增加剂量。 肾功能不全患者的剂量 对于重度肾功能不全患者（基于 Cockcroft-Gault 公式，肌酐清除率为 5-29 mL/min）建议的维持剂量（和最大推荐剂量）为每日 14 mg。

（1）临床研究经验 在一项双盲、安慰剂对照，盐酸美金刚缓释胶囊临床疗效评估研究中，总计纳入 676 例中度至重度阿尔茨海默病型痴呆患者（盐酸美金刚缓释胶囊 28 mg/天剂量组 341 例，安慰剂对照组 335 例），治疗周期长达 24 周。 由于临床研究是在广泛的条件下进行的，临床研究中观察到的不良反应发生率不能直接与其它药物的临床研究中不良反应发生率进行对比，也不能反映实际使用中的不良反应发生率。 导致停药的不良反应 在盐酸美金刚缓释胶囊的安慰剂对照临床试验中，治疗组和安慰剂对照组因不良反应导致停药的患者百分比分别为 10% 和 6%。导致盐酸美金刚缓释胶囊组停药最常见的不良反应是眩晕，患者百分比为 1.5%。 最常见不良反应 在临床试验中观察到的最常见不良反应为头痛、腹泻和眩晕。其最常见不良反应的定义为：盐酸美金刚缓释胶囊组的不良反应发生率 ＞ 5%，且发生频率高于安慰剂组。 下表 1 列出了盐酸美金刚缓释胶囊组观察到的不良反应发生率 ≥ 2%，且发生率高于安慰剂组的不良反应。 表 1 盐酸美金刚缓释胶囊组观察到的不良反应发生率 ≥ 2% 且发生率高于安慰剂组的不良反应 癫痫：尚未在癫痫患者中进行美金刚的系统性评价。在美金刚的临床试验中，美金刚治疗组患者的癫痫发生率为 0.3%，安慰剂组患者的癫痫发生率为 0.6%。 （2）上市后经验 以下不良反应为批准上市后使用美金刚过程中确定。 由于这些不良反应是来自不确定大小的人群自发汇报，不能对其发生频率进行可靠的评估或建立药物暴露与不良反应的因果关系。这些不良反应包括： 血液和淋巴系统疾病：粒细胞缺乏症，白细胞减少症（包括中性粒细胞减少），全血细胞减少症，血小板减少症，血栓性血小板减少性紫癜。 心脏疾病：充血性心力衰竭。 胃肠道疾病：胰腺炎。 肝胆疾病：肝炎。 精神疾病：自杀意念。 肾脏和泌尿系统疾病：急性肾功能衰竭（包括肌酐升高和肾功能不全）。 皮肤疾病：Stevens Johnson 综合征。

禁用于盐酸美金刚过敏患者及对处方中任何辅料过敏的患者。

泌尿生殖系统情况 造成尿液 pH 升高的情况可能会导致美金刚从尿液中排泄减少, 从而导致美金刚血药浓度上升, 见【药物相互作用】。

不同剂型的美金刚（单独用药或与其它药物或酒精合用）在临床试验和全球上市后经验中，药物过量通常伴随的体征和症状包括：易怒、无力、心动过缓、困惑、昏迷、头昏、ECG 改变、血压升高、昏睡、意识丧失、精神错乱、坐立不安、行动缓慢、嗜睡、麻木、步态蹒跚、幻觉、眩晕、呕吐和虚弱。已知最大摄入量为 2 g，该患者将美金刚与非特定的糖尿病治疗药物合用，该患者的药物过量反应为：昏迷、复视和烦乱，但随后恢复正常。 参与临床试验的 1 例患者无意间每天服用了 112 mg 盐酸美金刚缓释胶囊，连续服用 31 日，该患者出现血清尿酸升高，血清碱性磷酸酶升高和血小板计数下降。 由于本品过量出现的致命性报道很罕见，其相互关系不明确。 药物过量应及时就医。在药物过量的任何情况下，应使用常规支持性措施，并对症治疗。 尿液的酸化会增加美金刚的消除。

A级：

（1）使尿液呈碱性的药物 在碱性尿液（pH8）条件下，美金刚的清除大约会降低 80%。因此，改变尿液的 pH 使其呈碱性条件，可导致药物蓄积并可能增加不良反应。饮食、药物（如：碳酸酐酶抑制剂，碳酸氢钠）和患者的临床状态（如：肾小管性酸中毒或严重尿路感染）都可改变尿液 pH。因此，在这些条件下使用美金刚应谨慎。 （2）与其他天冬氨酸（NMDA）拮抗剂合用 尚未对盐酸美金刚缓释胶囊与其他天冬氨酸拮抗剂（如：金刚烷胺、氯胺酮和右美沙芬）合并用药进行系统性评估，因此，联合使用时应谨慎。 （3）与胆碱酯酶抑制剂合用 本品与乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂盐酸多奈哌齐合用，不会影响任一化合物的药代动力学。此外，美金刚不会影响多奈哌齐的 AChE 抑制作用。在一项为期 24 周的中度至重度阿尔茨海默病型痴呆患者对照临床研究中，美金刚速释制剂和多奈哌齐联合使用与单用多奈哌齐观察到的不良反应是相似的。 （4）美金刚对其他药物代谢的影响 采用 CYP450 酶标记底物 （CYP1A2，-2A6，-2C9，-2D6，-2E1，-3A4）的体外研究显示：美金刚对这些酶具有较小的抑制作用。此外，体外研究表明：超过与疗效相关的浓度，美金刚不会诱导细胞色素 P450 酶系 CYP1A2，-2C9，-2E1 和-3A4/5。预测通过这些酶代谢的药物与美金刚无药代动力学相互作用。 药代动力学研究评估了美金刚与华法林和安非他酮的潜在药物相互作用。美金刚不会影响 CYP2B6 底物安非他酮或其代谢产物羟基安非他酮的药代动力学。此外，本品也不会影响华法林的药代动力学和药效学（通过评估凝血酶原 INR）。 （5）其他药物对美金刚的影响 美金刚主要经肾脏消除，预测那些 CYP450 系底物和或抑制剂药物都不会改变本品的代谢。 （6）经肾消除的药物 由于美金刚部分经肾小管分泌，本品与应用相同肾脏阳离子系统消除的药物（包括：氢氯噻嗪、氨苯喋啶、二甲双胍、西咪替丁、雷尼替丁、奎尼丁和尼古丁）合用，可能会潜在导致两物质的血药浓度改变。然而，美金刚与氢氯噻嗪氨苯喋啶合用，既不影响美金刚的生物利用度也不影响氨苯喋啶的生物利用度，而氢氯噻嗪的生物利用度将下降 20%。此外，美金刚与降血糖药物（格列本脲盐酸二甲双胍）联合使用，不会影响美金刚、格列苯脲和二甲双胍的药代动力学。而且，美金刚不会改变格列本脲二甲双胍的降糖作用，表明两者间不存在药效学相互作用。 （7）血浆蛋白结合率较高的药物 由于美金刚的血浆蛋白结合率低（45%），不太可能与血浆蛋白结合率较高的药物发生相互作用，如：地高辛和华法林。

成都苑东生物制药股份有限公司

遗传毒性：美金刚Ames试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内染色体损伤细胞遗传学试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性,体外中国仓鼠V79细胞基因突变试验结果为可疑。 生殖毒性：雌性大鼠自交配前14天至交配期、妊娠及哺乳期,雄性大鼠自交配前60天至交配期，经口给予美金刚剂量达18mg/kg/天[按mg/m2计算, 相当于人最大推荐剂量( MRHD ) 28 mg/天的6倍] ,规对生育力或生殖行为的影响。大鼠于器官发生期经口给予美金刚2、6、18 mg/kg天,高剂量( 18 mg/kg/天)可致胎仔骨骼骨化发生率降低，发育毒性的无影响剂量按6 mg/kg/天按mg/m2计算,相当于MRHD的2倍。兔于器官发生期经口给予美金刚3、10、 30 mg/kg天时未见不良发育影响,高剂量30 mg/kg天按mg/m2计算,约相当于MRHD的20倍。雄性大鼠自交配前至交配期,雌性大鼠自交配前至器官发生期或至哺乳期结束经口给予美金刚2、6、18 mg/kg/天,剂量( 18 mg/kg/天)时可见胎仔骨骼骨化发生率降低、幼仔体重减轻,发育毒性的无影响剂量6 mg/kg/天按mg/m2计算,相当于MRHD的2倍。大鼠自妊娠晚期至哺乳期结束经口给予美金刚2、6、18 mg/kg/天,剂量( 18 mg/kg/天)可致幼仔体重减轻,发育毒性的无影响剂量6 mg/kg/天按mg/m?计算,相当于MRHD的2倍。 致癌性：小经口给药113周的致癌性试验中,美金刚给药剂量高达40 mg/kg/天(按mg/m?计算,相当于MRHD的7倍) ,未见致癌性。大鼠经口给药致癌性试验中,剂量高达40 mg/kg/天连续给药71周,然后改为20 mg/kg/天连续给药128周(按mg/m2计算,分别相当于MRHD的14与7倍),未见致癌性。 其他：美金刚可引起大鼠后扣带回和压后新皮质的皮质II和IV层的多极细胞和锥体细胞中的神经元损伤(空泡化和坏 死)， 与已知发生在啮齿类动物给予其他NMDA受体拮抗剂的情况类似。单次给予美金刚后即发现了病变。在大鼠 每日一次经口给予美金刚的14天试验中,神经元坏死的无反应剂量为MRHD的4倍(按mg/m2计算)。 在雌性大鼠的急性和重复给药神经毒性试验中,与单用美金刚相比,美金刚与多奈哌齐经口联合用药,导致神经退 行性变性的发生率、严重程度以及分布增加,联合用药的无反应剂量与美金刚和多奈哌齐人体血浆暴露量有关。这 些发现与人的相关性尚不明确。

本品口服给药后,吸收良好,在治疗剂量范围上呈线性药代动力学。本品主要以原形排泄至尿液中,终末消除半衰 期大约为60~80h。在-项盐酸美金刚缓释胶囊28 mg ,每日一次与盐酸美金刚片10mg ,每日二次的药代动力学 对比研究中,其Cmax和AUC0-24值分别比普通片剂高48%和33%。 吸收 多剂量口服给药后,本品约在9~ 12小时内达到血浆峰浓度。基于Cmax或AUC ,无论本品空腹还是与食物同服 都不影响美金刚的暴露。但与食物同服的Tmax约为18小时,而空腹给药的Tmax约为25小时。 分布 美金刚的平均分布容积为9~ 11Lkg ,蛋白结合率较低( 45% )。 代谢 美金刚部分通过肝脏代谢。在美金刚代谢过程中,肝微粒体CYP450酶系统未发挥重要作用。 消除 美金刚主要以原形排泄至尿液中,终末消除半衰期约为60 ~ 80 h。大约48%的药物以原形排泄到尿液,剩余部分 主要转化为三种极性代谢物(具有较小的NMDA受体拮抗作用) : N-葡萄糖醛酸共轭物、6-羟基美 金刚和1-~亚硝 基-脱氨基美金刚。给药总量的74%以母药和N-葡萄糖醛酸共轭物形式排泄。肾清除包括经pH依赖肾小管重吸收 调节的肾小管主动分泌。 特殊人群 老年人:美金刚在年轻和老年受试者中的药代动力学参数相似。 性别:多次口服盐酸美金刚20 mg/天后,女性的药物暴露量比男性约高45% ,但考虑体重时,暴露量无差异。 肾功能不全: 8例轻度肾功能不全患者(肌酐清除率CLcr, > 50 ~ 80 m/min)、8例中度肾功能不全患者(肌酐 清除率CLcr , 30~ 49 m/min) , 7例重度肾功能不全患者(肌酐清除率CLcr , 5~ 29 m/min )和8例健康受试者 (年龄、性别和体重与肾功能不全患者相匹配)服用单剂量的盐酸美金刚20 mg后进行美金刚药代动力学评价。与 健康受试者相比,轻、中、重度肾功能不全患者AUC0_∞均值分别增加了4%、60% 和115% ,其终末消除半衰期 也分别增加了18%、41% 和95%。 轻度和中度肾功能不全的患者无需调整剂量。重度肾功能不全患者需要减量。 肝功能不全: 8例中度肝功能不全患者( Child-Pugh分级B , 7~9分)和8例健康受伤者( 年龄、性别和体重与 肝功能不全患者相匹配)服用单剂量的本品后进行美金刚药代动力学评价。与健康受试者相比,美金刚暴露量 (基于Cmax和AUC)无差异。然而,中度肝功能不全患者比健康受试者的终末半衰期增加了约16%。 对于轻度和中度肝功能不全的患者无需调整剂量。未在严重肝功能不全患者中进行相关研究。

胶囊剂

28mg，7mg