德曲妥珠单抗说明书

德曲妥珠单抗

活性成份：德曲妥珠单抗 德曲妥珠单抗是一种靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），由哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢细胞）生产的与曲妥珠单抗氨基酸序列相同的人源化抗HER2免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体（mAb），通过可裂解四肽连接子与DXd（依喜替康衍生物、拓扑异构酶抑制剂）共价连接而成。Deruxtecan由连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成。每个抗体分子大约连接8个deruxtecan分子。 辅料：蔗糖、L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、聚山梨酯80。

本品单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

本品用于静脉给药。必须由医疗卫生专业人员复溶和稀释，通过静脉输注给药。本品不得以静脉推注或快速静脉注射方式给药。应使用5%葡萄糖溶液稀释本品。不得使用氯化钠溶液进行复溶或稀释，因为其可能会导致颗粒形成中的“使用、处理和处置的特殊说明”）。为了防止用药错误，使用前应检查西林瓶标签，以确保正在制备和使用的药物为德曲妥珠单抗，而非曲妥珠单抗或恩美曲妥珠单抗。不得使用曲妥珠单抗或恩美曲妥珠单抗代替本品。接受本品治疗的患者应有经记录的HER2阳性肿瘤状态，即定义为免疫组织化学（IHC）评分3+，或原位杂交（ISH）或荧光原位杂交（FISH）法测定的比值>2.0。HER2检测必须在专业实验室进行，以确保结果的可靠性。预防用药：本品具有致吐性，包括迟发性恶心和/或呕吐。在每次使用本品前，患者应预先使用两种或三种药物组合（例如，地塞米松与5-HT3受体拮抗剂和/或NK1受体拮抗剂，以及其他适用的药物），用于预防化疗引起的恶心和呕吐。给药方案：本品推荐剂量为5.4mg/kg，采用静脉输注给药，每3周一次（每周期21天），直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。初始给药剂量应为90分钟静脉输注。如果既往输注时的耐受性良好，则本品的后续剂量可采用30分钟输注给药。如果患者出现输液相关症状，应减慢本品的输注速率或中断给药。出现严重输液反应时，应永久停用本品。剂量调整：根据表1和2中的指导进行剂量调整。对不良反应的管理可能需要暂时中断给药、降低剂量或终止本品治疗。降低剂量后，不应再增加本品剂量。给药延迟或遗漏如果计划给药出现延迟或遗漏，应尽快给药，无需等到下一个计划周期。同时应调整给药时间表，确保两次给药间隔为3周。应以患者最近一次输注时可耐受的剂量和速率进行输注。特殊人群：儿童用药：尚未确立本品在儿童和18岁以下的青少年中的安全性和有效性。尚无可用数据。老年用药：65岁及以上老年患者无需调整本品剂量。针对75岁及以上患者的临床数据有限。肾功能损害患者：轻度（肌酐清除率[CLcr]≥60且<90mL/min）或中度（CLcr≥30且<60mL/min）肾功能损害患者无需调整剂量。重度肾功能损害患者无可用数据。在中度肾功能损害患者中观察到导致治疗终止发生率增加的1级和2级ILD/非感染性肺炎的发生率较高。应密切监测中度或重度肾功能损害患者。肝功能损害患者：无论天门冬氨酸转移酶（AST）值如何，总胆红素≤1.5倍正常上限（ULN）的患者无需调整剂量。由于数据不足，因此无法确定总胆红素>1.5倍ULN（无论AST值如何）患者是否需要调整剂量；因此，应密切监测这些患者。使用、处理和处置的特殊说明：为了防止用药错误，使用前应检查西林瓶标签，以确保正在制备和使用的药物为德曲妥珠单抗，而非曲妥珠单抗或恩美曲妥珠单抗。应采用适当的程序制备治疗药物。应采用适当的无菌技术进行以下复溶和稀释程序。复溶：复溶后立即进行稀释。全剂量可能需要一瓶以上的药物。计算所需的剂量（mg）和本品复溶溶液总体积，以及所需的本品瓶数。使用无菌注射器将5mL无菌注射用水缓慢注入100mg西林瓶中进行复溶，制得最终浓度为20mg/mL的溶液。轻轻旋转西林瓶直至完全溶解。不得振摇。如未立即使用，复溶后的本品的西林瓶可在2-8℃冰箱中避光保存不可超过24小时。切勿冷冻。复溶制剂不含防腐剂，仅供一次性使用。稀释：使用无菌注射器从西林瓶中取出计算出的量。检查复溶溶液是否有颗粒和变色。溶液应清澈无色至浅黄色。如果观察到可见颗粒或溶液混浊或变色，请勿使用。将计算过体积的复溶的本品加入到含有100mL 5%葡萄糖溶液的输液袋中进行稀释。不得使用氯化钠溶液。建议使用由聚氯乙烯或聚烯烃（乙烯和聚丙烯的共聚物）制成的输液袋。轻轻翻转输液袋以充分混合溶液。请勿振摇。包裹输液袋以避光。如未立即使用，在室温下最长放置4小时（包括制备和输注）或在2-8℃冰箱中最长放置24小时，请避光保存。切勿冷冻。丢弃西林瓶中所有未使用的部分。给药：如果已制备的输注液贮藏于冰箱中（2-8℃），那么建议给药前将输注液取出并在避光条件下平衡至室温。仅可使用0.20或0.22μm的管内聚醚砜（PES）或聚砜（PS）滤器，静脉输注本品。不得通过静脉推注给药或输液袋需要避光保存。快速静脉注射方式给药。不得将本品与其他药物混合，或通过同一静脉输液管给予其他药物。处置：复溶药品不含防腐剂，仅供一次使用。丢弃药瓶中剩余的未使用部分。

由于临床试验是在不同患者人群和不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，可能也无法反映临床实践中的实际发生率。安全性特征总结：目前已经在多种肿瘤类型的临床研究中，对1219名至少接受一剂本品（5.4mg/kg及以上）的患者进行了汇总分析，评价了该产品的安全性。该汇总人群的中位治疗持续时间为7.7个月（范围：0.7至41.0个月）。最常见的不良反应（≥20%）是恶心（73.7%）、疲乏（58.2%）、食欲减退（43.8%）、呕吐（42.5%）、中性粒细胞减少症（39.0%）、贫血（38.2%）、脱发（36.8%）、便秘（33.1%）、腹泻（33.1%）、血小板减少（27.3%）、白细胞减少症（26.8%）、转氨酶升高（24.4%）和肌肉骨骼痛（22.5%）。转移性乳腺癌：DESTINY-Breast03：在DESTINY-Breast03研究中，在至少接受一剂本品5.4mg/kg治疗的257例不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中评价了本品的安全性（参见【临床试验】）。本品通过静脉输注给药，每3周一次。接受本品治疗的患者的中位治疗持续时间为14个月（范围：0.7至30个月），接受恩美曲妥珠单抗治疗的患者的中位治持续时间为7个月（范围：0.7至25个月）。在接受本品治疗的患者中，有19%的患者出现严重不良反应。在>1%使用本品治疗的患者中发生的严重不良反应为呕吐、间质性肺疾病、感染性肺炎、发热和尿路感染。0.8%的患者因不良反应死亡，包括COVID-19和猝死（各1例患者）。14%的患者永久停用本品，其中ILD/非感染性肺炎占8%。在使用本品治疗的患者中，有44%的患者因不良反应中断给药。与中断给药相关的最常见不良反应（>2%）为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、血小板减少症、感染性肺炎、恶心、疲乏和ILD/非感染性肺炎。在使用本品治疗的患者中有21%的患者降低了剂量。与剂量降低相关的最常见不良反应（>2%）为恶心、中性粒细胞减少症和疲乏。包括实验室检查异常在内的最常见不良反应（≥20%）如下：恶心、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血红蛋白减少、淋巴细胞计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、血小板计数降低、疲乏、呕吐、血碱性磷酸酶升高、脱发、低钾血症、便秘、肌肉骨骼疼痛、腹泻、食欲减退、头痛、呼吸道感染、腹痛、血胆红素升高和口腔黏膜炎。在中国亚组患者中观察到的安全性特征与总体人群的安全性特征大体相似，未发现新的安全性信号。表3和表4总结了在DESTINY-Breast03中观察到的常见不良反应和实验室检查异常。本品治疗组在少于10%的患者中报告的其他临床相关不良反应为： ●呼吸系统、胸及纵隔疾病：呼吸困难（8%） ●皮肤及皮下组织类疾病：瘙痒（8%）和皮肤色素沉着过度（6%）[包括：皮肤色素沉着过度、皮肤变色和色素沉着障碍] ●各类神经系统疾病：味觉倒错（6%） ●代谢及营养类疾病：脱水（4.3%） ●眼器官疾病：视物模糊（3.5%） ●心脏器官疾病：无症状左心室射血分数降低（2.7%） ●各类损伤、中毒及手术并发症：输液相关反应（23%）（包括：超敏反应和输液相关反应） ●血液及淋巴系统疾病：发热性中性粒细胞减少症（0.8%） DESTINY-Breast01和DS8201-A-J101：在DESTINY-Breast01和DS8201-A-J101（NCT02564900）中至少接受一剂本品（5.4mg/kg）的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者的234例患者汇总分析中，评价了本品的安全性。本品通过静脉输注给药，每3周一次。中位治疗持续时间为7个月（范围：0.7至31个月）。在汇总的234例患者中，中位年龄为56岁（范围：28至96岁），74%<65岁，99.6%为女性，大多数为白人（51%）或亚洲人（42%）。基线时，58%患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0，42%患者的ECOG体能状态评分为1。94%的患者有内脏疾病，31%的患者有骨转移，13%的患者有脑转移。在接受本品治疗的患者中，有20%的患者出现严重不良反应。在>1%使用本品治疗的患者中发生的严重不良反应为间质性肺疾病、感染性肺炎、呕吐、恶心、蜂窝织炎、低钾血症和肠梗阻。4.3%的患者因不良反应死亡，包括间质性肺疾病（2.6%）、及各有1例患者（0.4%）发生以下事件：急性肝衰竭/急性肾损伤、全身状况恶化、感染性肺炎和出血性休克。9%的患者永久停用本品，其中ILD占6%。在使用本品治疗的患者中，有33%的患者因不良反应中断给药。与剂量中断相关的最常见不良反应（>2%）为中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症、自细胞减少症、上呼吸道感染、疲乏、恶心和ILD。在使用本品治疗的患者中，剂量降低的患者占18%。与剂量降低相关的最常见不良反应（>2%）为疲乏、恶心和中性粒细胞减少症。包括实验室检查异常在内的最常见不良反应（≥20%）如下：恶心、白细胞计数降低、血红蛋白减少、中性粒细胞计数降低、疲乏、呕吐、脱发、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血小板计数降低、便秘、食欲减退、腹泻、低钾血症和咳嗽。表5和表6总结了在DESTINY-Breast01和DS8201-A-J101中接受本品治疗的患者中观察到的常见不良反应和实验室检查异常。本品治疗组在少于10%的患者中报告的其他临床相关不良反应： ●各类损伤、中毒及手术并发症：输液相关反应（2.6%） ●血液及淋巴系统疾病：发热性中性粒细胞减少症（1.7%） 特定不良反应的描述：ILD/非感染性肺炎：在针对多种肿瘤类型的临床研究（n=1219）中，经独立审评中心确定，在接受本品5.4mg/kg及以上剂量治疗的患者中，ILD的发生率为14.8%。大多数ILD病例为1级（3.8%）和2级（8.0%）。3级病例的发生率为1.1%，4级病例的发生率为0.1%。5级事件的发生率为1.8%。1例患者既往存在ILD，治疗后恶化导致出现5级ILD。用药至首次ILD发作的中位时间为5.4个月（范围：-0.5至21.0个月）。在转移性乳腺癌的临床研究显示，接受本品5.4mg/kg治疗的491例不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中，经独立评审确定有12.6%的患者发生了ILD。大多数1LD病例为1级（2.9%），2级（7.7%）或3级（0.6%）。1.4%的患者发生了5级事件。用药至首次发生ILD的中位时间为5.5个月（范围：1.1至20.8个月）。中性粒细胞减少症：在针对多种肿瘤类型的临床研究（n=1219）中，在接受本品5.4mg/kg及以上剂量药物治疗的39.0%的患者中报告了中性粒细胞减少症，23.0%的患者发生3级或4级事件。用药至首次发作的中位时间为22天（范围为1天至24.8个月）。2.3%的患者报告了发热性中性粒细胞减少症。LVEF降低：在针对多种肿瘤类型的临床研究（n=1219）中，接受本品5.4mg/kg及以上剂量治疗的2.1%的患者中报告了LVEF降低。尚无在开始治疗前已存在LVEF<50%的患者中进行本品的治疗研究。免疫原性：与所有治疗性蛋白药物类似，本品可能具有免疫原性。在临床研究中评价的所有剂量中，2.1%（27/1311）的可评价患者在接受本品治疗后出现抗德曲妥珠单抗抗体。本品的中和抗体发生率为0.1%（1/1311）。抗体出现与过敏型反应之间不存在相关性。

禁用于已知对本品活性物质或任何辅料有超敏反应的患者。

ILD/非感染性肺炎：在本品的临床试验中已报告ILD和/或非感染性肺炎，已观察到致死病例。建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发热和/或任何新发的或加重的呼吸系统症状时，立即报告。应监测患者是否出现ILD/非感染性肺炎的体征和症状，及时发现ILD/非感染性肺炎的证据。怀疑发生ILD/非感染性肺炎的患者应进行放射影像学检查，应考虑请呼吸科或肺科医师会诊。对于无症状（1级）ILD/非感染性肺炎，考虑皮质类固醇治疗（例如，≥0.5mg/kg/天泼尼松龙或等效药物）。应暂停使用本品直至恢复至0级，并根据表2中的说明恢复用药。对于有症状ILD/非感染性肺炎（2级或以上），需立即开始皮质类固醇治疗（例如，≥1mg/kg/天泼尼松龙或等效药物），并持续治疗至少14天，然后逐渐减量（至少4周）。被确诊为有症状的（2级或以上）ILD/非感染性肺炎患者应永久停用本品。有ILD/非感染性肺炎病史的患者、中度或重度肾功能损害患者出现ILD/非感染性肺炎的风险可能升高，应进行密切监测。中性粒细胞减少症：本品临床研究中报告了中性粒细胞减少症（包括发热性中性粒细胞减少症）病例。应在本品开始给药前和后续每次给药前，及在有临床指征时监测全血细胞计数。根据中性粒细胞减少症的严重程度，可能需要中断或减少本品剂量。LVEF降低：接受抗HER2治疗时观察到LVEF降低。应在开始本品治疗前以及治疗期间定期（按临床指征）评估LVEF。LVEF降低应通过中断治疗进行管理。如果确认LVEF小于40%或相对基线降低大于20%（绝对值），应永久停用本品。发生CHF的患者应永久停药。胚胎-胎儿毒性：妊娠女性使用本品可能会导致胎儿损害。在曲妥珠单抗（一种HER2受体拮抗剂）上市后的使用中，有报道妊娠期间使用导致羊水过少的病例，表现为致死性肺发育不良、骨骼畸形和新生儿死亡。基于在动物中的发现及其作用机制，在对妊娠女性给药时，本品的拓扑异构酶I抑制剂成分（DXd）可导致胚胎-胎儿损害。开始本品治疗前，应确认育龄女性的妊娠状态。应当将对胎儿的潜在危害告知患者。建议育龄女性在本品治疗期间和末次给药后的至少7个月内采取有效的避孕措施。建议有育龄女性伴侣的男性患者在本品治疗期间和末次给药后至少4个月内采取有效的避孕措施。中度或重度肝功能损害患者：在中度肝功能损害患者中使用的数据有限，无重度肝功能损害患者使用的相关数据。由于肝脏代谢和胆汁排泄是拓扑异构酶I抑制剂（DXd）的主要消除途径，因此，中度和重度肝功能损害患者应慎用本品

65岁及以上老年患者无需调整本品剂量。在接受本品（5.4mg/kg及以上剂量）治疗的1219例不同肿瘤类型的患者中，65岁及以上的患者占32.7%，75岁及以上的患者占5.7%。临床研究中未观察到不同年龄组之间存在疗效差异。在65岁及以上患者（56.6%）和年轻患者（51.3%）中观察到的3-4级不良反应发生率相似。群体药代动力学分析显示年龄对本品药代动力学的影响无临床意义

本品对其他药品药代动力学的影响：体外研究表明DXd未抑制包括CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A在内的主要CYP450酶。体外研究表明DXd未抑制OAT1、OAT3、OCT1，OCT2、OATP1B1，OATP1B3，MATE1、MATE2-K、P-gp，BCRP或BSEP转运蛋白。其他药品对本品药代动力学的影响：体外研究表明，DXd是P-gp，OATP1B1，OATP1B3，MATE2-K，MRP1和BCRP的底物。预期本品与CYP3A抑制剂，MATE2-K、MRP1、P-gp、OATP1B1或BCRP转运蛋白抑制剂类药物不存在有临床意义的相互作用

Daiichi Sankyo Europe GmbH

DESTINY-Breast03：在DESTINY-Breast03试验中研究了本品的有效性和安全性，该研究是一项多中心、开放性、阳性对照、随机的3期研究。研究入组了HER2阳性、不可切除或转移性乳腺癌患者，这些患者既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类针对转移性疾病的治疗、或在辅助治疗期间或治疗完成之后6个月内出现疾病复发。存档的乳腺肿瘤样本需为HER2阳性，定义为HER2 IHC 3+或ISH阳性。该研究排除了有需要类固醇治疗ILD/非感染性肺炎疾病史的患者或在筛选时诊断为ILD/非感染性肺炎的患者、未经治疗或有症状的脑转移患者、有临床意义的心脏病病史患者以及既往接受过抗HER2抗体药物偶联物治疗转移性疾病的患者。患者以1：1的比例随机接受本品5.4mg/kg（N=261）或恩美曲妥珠单抗3.6mg/kg（N=263）静脉输注，每三周一次给药。根据激素受体状态、帕妥珠单抗既往治疗史和内脏转移疾病史对随机化进行分层。治疗持续至疾病出现进展、患者死亡、撤回同意书或毒性不可耐受。主要疗效结局终点是盲态独立中心评估（BICR）基于RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。总生存期（OS）是关键次要疗效结局终点。其他次要研究终点包括基于研究者评估的PFS、经确认的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、患者报告结局（PRO）以及住院时间。治疗组之间的人口统计学特征和基线疾病特征相似。在入组的524名患者中，中位年龄54岁（范围：20至83岁）；女性（99.6%）；亚裔（59.9%）、白人（27.3%）、黑人或非裔美国人（3.6%）；东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0（62.8%）或1（36.8%）；激素受体状态（阳性：51.9%）；存在内脏转移（73.3%）；既往经治且稳定的脑转移（21.8%），48.3%的患者既往接受过针对转移性疾病的一线全身治疗。既往未接受过针对转移性疾病治疗的患者百分比为9.5%。在预先设定的各亚组中均观察到相似的PFS结果，包括既往帕妥珠单抗治疗史、激素受体状态、存在稳定性脑转移和伴随内脏转移疾病。中国亚组的有效性结果与全球有效性结果一致。

注射剂

100mg/瓶

未开封西林瓶 2-8℃避光保存。 切勿冷冻。 复溶溶液 建议复溶后立即使用。如未立即使用，可将复溶溶液置于冰箱中2-8℃下避光保存，最多放置24小时（从复溶时计起）。 稀释溶液 建议稀释后立即使用。如未立即使用，可将稀释的复溶液置于室温（最多4小时）或冰箱中2-8℃下（最多24小时）避光保存。放置时间从复溶时间开始计算。

24个月