达雷妥尤单抗注射液（皮下注射）说明书

Daratumumab Injection(Subcutaneous Injection)

达雷妥尤单抗

主要成份：达雷妥尤单抗。辅料：重组人透明质酸酶（rHuPH20）、L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、L-蛋氨酸、聚山梨酯20、山梨醇（E420）和注射用水。

本品联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松适用于新诊断的原发性轻链型淀粉样变患者。本方案不适合也不推荐用于患有NYHA IIIB级或IV级心脏疾病或May。IIIB期的原发性轻链型淀粉样变患者。 基于替代终点血液学完全缓解率结果附条件批准上述适应症。本适应症的完全批准将取决于生存获益相关临床终点的结果。

本品不用于静脉给药，应仅使用规定剂量进行皮下注射给药。 本品应由医务人员给药，首次给药应在配有急救设施的条件下进行。 务必对药瓶标签进行检查，以确保按照处方给予患者适当的制剂和剂量。 应给予注射前和注射后药品，以降低达雷妥尤单抗输注相关的全身或局部反应的风险。见下文“推荐的合并用药”。 在开始本品治疗前，先对患者进行血型鉴定和红细胞抗体筛查。 用法用量：与硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松联合用药的给药方案（4周为一个周期）根据表1中的给药方案，本品建议的剂量为1,800mg，给药时间约为3-5分钟。 漏用剂量如果未按计划给予本品，应尽快补充给药并对给药方案做相应调整，以维持治疗的给药间隔。剂量调整：不建议减少本品剂量。如果发生血液学毒性，可能需要延迟给药，以便血细胞计数恢复。关于与本品联合使用的药品的信息，见相关产品说明书。如果符合以下任何标准，则必须暂停所有研究治疗以便从毒性反应中恢复。暂停达雷妥尤单抗联合用药方案的标准是：4级血液学毒性（贫血，中性粒细胞减少症或血小板减少症），3级或以上血小板减少症伴出血，任何等级的发热性中性粒细胞减少症，出现感染的中性粒细胞减少症，任何等级，对于其他根据研究者的医学意见，会对患者造成更多风险的3级或4级毒性。可能会暂停达雷妥尤单抗联合用药方案的所有药物直至毒性缓解至2级或以下再考虑恢复用药。无需通过调整本品的速率或剂量来管理输注相关反应。建议的合并用药：注射前用药：应在本品每次给药前1-3小时给予所有患者注射前用药（口服或静脉注射），以降低输注相关的全身或局部反应，具体如下：皮质类固醇（长效或中效），地塞米松20mg（或等效药物），在每次皮下注射本品溶液前给药。当地塞米松是达雷妥尤单抗联合用药方案（D-VCd）规定的皮质类固醇时，在本品给药日地塞米松将作为注射前药品进行给药。若患者在本品给药日接受地塞米松（或等效药物）作为注射前给药，则不应再给予其他额外的达雷妥尤单抗联合用药方案规定的皮质类固醇（如泼尼松）。退热剂（口服对乙酰氨基酚650mg至1,000mg）。抗组胺药（口服或静脉内给予苯海拉明25mg至50mg，或等效药物）。注射后用药：应给予注射后用药，以降低迟发性输注相关的全身或局部反应的风险，具体如下：在本品注射后次日，考虑口服低剂量甲强龙（≤20mg）或等效药物。然而，如果在本品注射后次日使用了达雷妥尤单抗联合用药规定的皮质类固醇（例如地塞米松），可能不需要再额外给予注射后药品。在前三次给药之后，如果患者没有出现重度输注相关反应，则可以停用注射后皮质类固醇（除外任何达雷妥尤单抗联合用药方案中的皮质类固醇）。另外，对于有慢性阻塞性肺病病史的患者，应考虑使用包括短效和长效支气管扩张剂以及吸入性皮质类固醇在内的注射后药品。在前四次注射之后，如果患者没有发生重大输注相关反应，则可以由医师自行决定停用这些吸入性注射后药品。带状疱疹病毒再激活的预防：应考虑使用抗病毒预防性治疗以预防带状疱疹病毒再激活。特殊人群；肾损害：尚未在肾损害患者中开展正式研究。根据群体药代动力学（PK）分析，肾损害患者无需调整剂量。肝损害：尚未在肝损害患者中开展正式研究。由于达雷妥尤单抗等IgG1分子并非通过肝脏途径代谢，因此肝功能改变不大可能影响达雷妥尤单抗消除。肝损害患者无需调整剂量。老年人：老年患者无需进行剂量调整。儿童：尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。给药方法：本品不用于静脉给药，应仅使用规定剂量进行皮下注射给药，给药前的特殊注意事项如下： 本品必须由医务人员进行注射。本品仅供一次性使用，且应在药瓶开封后立即使用。本品应为澄清至乳白色和无色至黄色溶液。如果发现不透明颗粒物、变色或者其它异物颗粒，请勿使用。本品与聚丙烯或聚乙烯注射器材料；聚丙烯、聚乙烯或聚氯乙烯（PVC）皮下输注器；以及不锈钢转移器和注射针头具有良好的相容性。从冷藏储存（2℃-8℃）条件下取出本品药瓶，并平衡至环境温度（15℃-30℃）。在环境温度和环境光照条件下，未开封药瓶可在原装纸板箱中避光储存最多24小时。请避免阳光直射。不要摇晃。在受控和经过验证的无菌条件下准备给药注射器。一旦从药瓶转移至注射器中，在环境温度和环境光照条件下，本品最多储存4小时。为避免针头堵塞，临注射前再将皮下注射针或皮下输注器连接到注射器上。在大约3-5分钟内，将15mL本品皮下注射至肚脐右侧或左侧约7.5cm的腹部皮下组织中。请勿在身体其他部位皮下注射本品溶液，因为暂无可用数据。连续注射时应轮换注射部位。本品不得在皮肤发红、青肿、触痛、发硬或有瘢痕的部位注射。如果患者出现疼痛，应暂停注射或者放缓注射速率。如果放缓注射速率后疼痛未缓解，可在腹部的另一侧选择另一个注射部位给予剩余剂量。在本品治疗期间，请勿在相同的部位皮下注射其他药品。未用完的药品或废料应按当地要求进行处理。

下列具有临床意义的不良反应在后文的部分有更多的信息：超敏反应和其他给药反应；原发性轻链型淀粉样变患者的心脏毒性；中性粒细胞减少症；血小板减少症，由于临床试验的条件各异，不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。在全球临床研究中共有832例患者暴露于本品，包括301例患者接受本品单药治疗（中位治疗时间为5.3个月）和531例接受本品联合治疗（中位治疗时间为2.6-11个月），其中包括193例接受本品联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（D-VCd）治疗（D-VCd中位治疗时间为9.6个月）。接受本品治疗（N=639）的患者最常见的不良反应（≥20%）包括上呼吸道感染、中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症、腹泻、发热。3级或4级不良反应（≥5%）包括感染性肺炎、中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症、白细胞减少症、淋巴细胞减少症。严重不良反应（≥2%）包括感染性肺炎、败血症、流感、中性粒细胞减少症、血小板减少症、发热。6.7%的患者因不良事件而永久停用本品，导致永久停用本品的不良事件发生率均＜1%，包括血小板减少症、高钙血症、贫血、急性肾损伤和感染性肺炎。31.8%的患者因不良事件而中断给药（定义为延迟给药或跳过给药），在≥3%的患者中发生的需要中断给药的不良事件包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和感染性肺炎。本品联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（D-VCd）治疗的安全性特征见下文。原发性轻链型淀粉样变：本品联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松用药：在研究AMY3001中评价了本品与硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（D-VCd）联合治疗的安全性。患者接受本品1,800 mg/30,000 U皮下给药，第1周-第8周每周一次，第9周-第24周每2周一次，从第25周开始每4周一次，直至疾病进展、或出现不可耐受的毒性、或从首次给药开始至多2年之时。在接受过D-VCd治疗的患者中，74%的患者接受治疗达到或超过6个月，32%的患者接受治疗超过1年。接受D-VCd方案的患者中有43%发生严重不良反应。D VCd组中至少5%的患者发生的严重不良反应为感染性肺炎（9%）、心力衰竭（8%）和败血症（5%）。11%的患者发生致死性不良反应。超过1例患者发生的致死性不良反应包括心脏骤停（4%）、猝死（3%）、心力衰竭（3%）和败血症（1%）。5%的患者因不良反应而永久停用本品。导致1例以上患者永久停用本品的不良反应为感染性肺炎、败血症和心力衰竭。36%接受本品的患者因不良反应而中断给药（定义为延迟给药或跳过给药）。在≥3%的患者中发生的需要中断给药的不良反应包括上呼吸道感染（9%）、感染性肺炎（6%）、心力衰竭（4%）、疲乏（3%）、带状疱疹（3%）、呼吸困难（3%）和中性粒细胞减少症（3%）。最常见的不良反应（≥20%）为上呼吸道感染、腹泻、外周水肿、便秘、疲乏、外周感觉神经病变、恶心、失眠、呼吸困难和咳嗽。表2总结了AMY3001中接受本品联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（D-VCd）治疗的患者发生的不良反应。

对达雷妥尤单抗、重组人透明质酸酶或制剂中的任何成份有重度超敏反应史的患者禁用。

超敏反应和其他给药反应：使用本品可能会发生给药相关全身性反应（包括重度或危及生命的反应）和注射部位局部反应。全身反应：在832例接受本品单药治疗或作为联合治疗的患者组成的合并安全性人群中，9%的患者出现了给药相关全身性反应（2级：3.5%，3级：0.8%）。首次注射后，在患者中给药相关全身性反应发生率为8%，第二次注射后发生率为0.4%，之后注射的累计发生率为1%。至反应发生的中位时间为3.2小时（范围：9分钟至3.5天）。在74例患者发生的129起给药相关全身性不良反应中，有110（85%）发生在本品给药当天。1%的患者发生了给药相关迟发性全身性反应。重度反应包括缺氧、呼吸困难、高血压和心动过速。给药相关全身性反应的其他体征和症状可能包括呼吸道症状，如支气管痉挛、鼻充血、咳嗽、咽喉刺激、过敏性鼻炎和哮鸣，以及速发过敏反应、发热、胸痛、瘙痒症、寒战、呕吐、恶心和低血压。预先给予患者组胺-H1受体拮抗剂、对乙酰氨基酚和皮质类固醇。监测患者是否出现给药相关全身性反应，尤其是在首次和第二次注射后。对于速发过敏反应或危及生命（4级）的给药相关反应，应立即停药并永久终止本品治疗。根据给药方案和病史，考虑在本品给药后给予皮质类固醇和其他药物，以尽量减少延迟（定义为给药后第二天发生）给药相关全身性反应的风险。局部反应：在该合并安全性人群中，8%的患者发生注射部位反应，包括0.6%的患者发生2级反应。最常见（＞1%）的注射部位反应是注射部位红斑。这些局部反应在开始给予本品后至发生的中位时间为5.5分钟（范围：0分钟至6.5天）。监测局部反应并考虑对症治疗。心脏毒性：在接受本品联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（D-VCd）的原发性轻链型淀粉样变患者中发生了严重或致死性心脏不良反应）。16%的患者发生严重心脏疾病，10%的患者发生致死性心脏疾病。在患有NYHA IIA级或Mayo IIA期疾病的患者中可能存在更高的风险。未在患有NYHA IIIB或IV级疾病的患者中进行研究。对心脏受累的原发性轻链型淀粉样变患者，应更频繁地监测原发性轻链型淀粉样变心脏不良反应，并酌情给予支持性治疗。中性粒细胞减少症/血小板减少症：本品可能会增加联合方案中其他药物引起的中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率。根据联合方案中其他药物生产商的处方信息，在治疗期间定期监测全血细胞计数。对中性粒细胞减少症患者，应监测其是否出现感染体征。可能需要延迟本品给药，以等待血细胞计数恢复。在接受本品治疗的体重较轻患者中，观察到中性粒细胞减少症的发生率较高；然而，这与严重感染的发生率较高无关。不推荐减少本品剂量可考虑输血或使用生长因子等支持性治疗。胚胎-胎儿毒性：根据药物的作用机制，对孕妇用药时，本品可能会造成胚胎损害。本品可能导致胎儿免疫细胞耗竭和骨密度降低。应向孕妇告知对胎儿造成的潜在风险。建议有生育能力女性在本品治疗期间和末次给药后3个月内采用有效的避孕措施。对间接抗球蛋白检测（间接Coombs试验）的干扰：达雷妥尤单抗与红细胞（RBC）表面低水平表达的CD38结合，可能导致间接Coombs试验结果呈阳性。达雷妥尤单抗导致的间接Coombs试验阳性结果可能在达雷妥尤单抗末次给药后6个月内持续存在。达雷妥尤单抗与RBC的结合可能影响患者血清中次要抗原的抗体检测结果，但不影响患者的ABO和Rh血型测定。在开始达雷妥尤单抗治疗之前，应测定患者血型并进行筛选。根据当地实践，在开始达雷妥尤单抗治疗之前，可以考虑表型分型。红细胞基因分型不受达雷妥尤单抗的影响，可以随时进行。在计划输血的情况下，应通知输血中心这一间接抗球蛋白试验的干扰因素。如果需要紧急输血，根据紧急输血或大量输血的机构协议发放血液，输注ABO/RhD等同型或相容的红细胞。达雷妥尤单抗干扰的解决措施包括用二硫苏糖醇（DTT）处理试剂RBC以破坏其与达雷妥尤单抗相结合，或者采取其他经过当地验证的方法。Kell血型系统对DTT处理也敏感，因此在使用经DTT处理的红细胞排除或鉴定同种抗体后，应提供Kell阴性单位输血。或者也可以考虑进行表型分析或基因分型。对评估完全缓解的干扰：达雷妥尤单抗是一种人源性IgGκ单克隆抗体，临床上监测内源性M蛋白时所用的血清蛋白电泳（SPE）和免疫固定电泳（IFE）检测都可以探测到达雷妥尤单抗。对于有IgGκ型M蛋白的骨髓瘤患者而言，这一干扰可影响完全缓解和疾病进展的判定。 在持续的非常好的部分缓解患者中，如果怀疑存在达雷妥尤单抗干扰，应考虑采用经验证的本品特异性IFE试验（例如，达雷妥尤单抗干扰移除剂）区分本品和患者血清中的其他内源性M蛋白，以确定是否获得完全缓解。乙型肝炎病毒（HBV）再激活：在接受本品治疗的患者中报告了乙型肝炎病毒再激活，其中包括数例致死性病例。应在所有患者开始本品治疗前进行HBV筛查。 对于HBV血清学检测结果呈阳性的患者，应在本品治疗期间以及治疗结束后至少6个月内监测HBV再激活的临床和实验室指标。根据目前的临床指南治疗受试者。根据临床指征，考虑咨询肝病专家。 在接受本品治疗期间发生HBV再激活的患者中，暂停本品治疗并给予相应治疗。对于HBV再激活得到充分控制的患者，应与有HBV治疗专业知识的医生讨论是否重新开始本品治疗。 辅料：本品含有山梨醇（E420）。罕见的遗传性果糖不耐受症（HFI）患者不应使用本品。 本品每剂的钠含量少于1mmol（23mg），即基本上“不含钠”。配伍禁忌：除了中提及的药品之外，本品不得与其他药品一起使用。 对驾驶和操作机器能力的影响：本品对驾驶和机器操作能力没有影响或其影响可忽略不计。然而，有使用达雷妥尤单抗的患者报告疲乏，驾驶或操作机器时应该考虑这一点。 请将本品置于儿童不易拿到处。

症状和体征：临床研究中尚未出现用药过量的情况。 治疗：达雷妥尤单抗药物过量无特定解毒剂。如果出现过量，应监测患者的任何不良反应体征或症状，并立即开始适当的对症治疗。

育龄女性/避孕：育龄女性应在本品治疗期间以及停止本品治疗后3个月内采取有效的避孕措施。 妊娠：尚无评估达雷妥尤单抗妊娠期用药风险的人类或动物数据。已知IgG1单克隆抗体在妊娠早期可透过胎盘。因此，妊娠期间不得使用本品，除非认为对母亲的治疗获益超过对胎儿的潜在风险。如果患者在使用本品期间怀孕，应告知患者胎儿面临的潜在风险。哺乳：尚不清楚达雷妥尤单抗是否会通过人类或动物乳汁分泌。尚无研究评估达雷妥尤单抗对母乳喂养婴儿的影响。母体IgG可分泌至人乳中，但由于其在胃肠道中降解而未被吸收，因而不会大量进入新生儿和新生儿/婴儿的体循环中。 达雷妥尤单抗对新生儿/婴儿的影响尚不明确。应在权衡母乳喂养对婴儿的获益以及治疗对母亲的获益后，再决定停止哺乳或终止本品治疗。 生育力：尚无相关数据可以确定达雷妥尤单抗对男性或女性生育力的潜在影响

尚未进行药物相互作用研究。 作为IgG1κ单克隆抗体，肾排泄和肝酶介导的代谢并非本品的主要的清除途径。因而预计药物代谢酶的变化不会影响本品的清除。由于对CD38独特型表位的高亲和力，预计本品不会改变药物代谢酶。 对达雷妥尤单抗静脉或皮下制剂以及来那度胺、泊马度胺、沙利度胺、硼替佐米、美法仑、泼尼松、卡非佐米、环磷酰胺和地塞米松的评估表明，达雷妥尤单抗与这些小分子药品之间不存在具有临床意义的药物相互作用。 对间接抗球蛋白检测（间接Coombs试验）的干扰 达雷妥尤单抗可以结合RBC上的CD38并干扰相容性检测，包括抗体筛查和交叉配型。达雷妥尤单抗干扰的解决方法包括用二硫苏糖醇（DTT）处理试剂RBC来消除达雷妥尤单抗结合对间接Coombs试验的干扰，或者采取其他经过当地验证的方法。Kell血型系统对DTT处理也敏感，因此在使用经DTT处理的红细胞排除或鉴定同种抗体后，应提供Kell阴性成分输血。或者也可以考虑进行表型分析或基因分型。 干扰血清蛋白电泳和免疫固定检测：用于监测疾病单克隆免疫球蛋白（M蛋白）的血清蛋白电泳（SPE）和免疫固定电泳（IFE）检测，可以探测到达雷妥尤单抗。对于有IgGκ型骨髓瘤蛋白的患者，这可能导致SPE和IFE试验结果呈假阳性，从而影响根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准对完全缓解的初步评估

Cilag AG

在一项开放性、随机、阳性对照研究AMY3001中评价了本品联合VCd（D-VCd）治疗的疗效。符合要求的患者必须具有新诊断的原发性轻链型淀粉样变、至少有1个器官受累、可测量的血液学病灶、心脏分期为I-IIIA期（根据Mayo 2004心脏分期欧洲改良版）和NYHA I-IIIA级。排除NYHA IIIB和IV级的患者。患者随机后在每28天一个周期的第1、8、15和22天接受硼替佐米1.3mg/m2皮下给药、环磷酰胺300mg/m2（最大剂量500mg）口服或静脉给药，以及地塞米松40mg（对于＞70岁或体质指数<18.5或患有高血容量症、糖尿病控制不佳或既往对类固醇治疗不耐受的患者，剂量降低至20mg）口服或静脉给药；联合或不联合本品1,800mg/30,000U，在第1周至第8周每周一次皮下给药，第9周至第24周每2周一次，从第25周开始每4周一次，直至疾病进展或首次给药后最长2年时。当本品和地塞米松在同一天给药时，在本品给药前给予地塞米松20mg，本品给药后给予剩余剂量的地塞米松（如适用）。主要疗效结局指标为独立审查委员会根据共识标准确定的血液学完全缓解（HemCR）率（血清和尿液免疫固定电泳呈阴性、受累游离轻链水平降至低于正常上限、游离轻链比值正常）。随机化按照心脏分期（Mayo2004心脏分期欧洲改良版）、是否为原发性轻链型淀粉样变患者提供自体干细胞移植（ASCT）的国家和肾功能分层。 共计388例患者接受了随机分组：D-VCd组195例，VCd组193例。患者的中位年龄是64岁（范围：34岁-87岁）；58%是男性；76%是白人，17%是亚洲人，3%是黑人或非裔美国人；23%是原发性轻链型淀粉样变心脏I期，40%是II期，37%是IIIA期。累及器官数的中位数为2（范围：1-6），66%的患者≥2种器官受累。累及的重要器官为：心脏（71%）、肾脏（59%）和肝脏（8%）。大多数患者（79%）患有λ游离轻链病。研究的中位随访时间为11.4个月。两组患者均未达到主要器官衰竭无进展生存期（MOD-PFS）的中位值。总生存期（OS）数据不成熟。共观察到56例患者死亡（D-VCd组N=27[13.8%] vs.VCd组N=29[15%]）。 基于替代终点血液学完全缓解率结果附条件批准上述适应症。本适应症的完全批准将取决于生存获益相关临床终点的结果。 心脏电生理学：达雷妥尤单抗是一种大分子蛋白，直接与离子通道发生相互作用的可能性较低。在达雷妥尤单抗达到Cmax时，线性混合PK-PD分析表明QTcF间期均值没有出现大幅增加（即大于20ms）。

注射剂

1800mg (15ml) /瓶

冰箱冷藏（2℃-8℃）。 请勿冷冻。 置于原包装中避光储存。 已开封药品的储存条件

未开封的药瓶 12个月。 在有效期内，未开封药瓶中的品可在室温（≤30℃）下最多储存24小时。一旦从冰箱中取出药品，不得再次放回（ 见【用法用量】）。 含药注射器 如果开启方法可以排除微生物污染，在环