曲妥珠单抗注射液（皮下注射）说明书

Trastuzumab Injection (Subcutaneous Injection)

曲妥珠单抗

活性成份：曲妥珠单抗。曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化IgG1单克隆抗体，是由悬浮培养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞 CHO)生产的，纯化过程包括特定的病毒灭活和去除步骤，采用的是亲和色谱法和离子交换法。辅料：重组人透明质酸酶（rHuPH20)，L-组氨酸，L-组氨酸盐酸盐一水合物， α,α-海藻糖二水合物，L-甲硫氨酸，聚山梨酯20，注射用水。

转移性乳腺癌：本品适用于HER2阳性的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。 早期乳腺癌：本品适用于HER2阳性的早期乳腺癌：接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的单药辅助治疗。 多柔比星和环磷酰胺化疗后序贯本品与紫杉醇或多西他赛的联合辅助治疗。与多西他赛和卡铂联合的辅助治疗。与化疗联合新辅助治疗，继以辅助治疗，用于局部晚期（包括炎性）或者肿瘤直径＞2cm的乳腺癌。

在本品治疗前，应进行HER2检测。 使用其他任何生物制品替代需征得处方医师的同意。本品应由专业医护人员给药。赫赛汀皮下制剂应通过皮下注射给药，请勿静脉给药。为防止用药错误，使用前应检查西林瓶标签，以确保所制备和使用的药物为赫赛汀（曲妥珠单抗）皮下制剂，而非赫赛莱（恩美曲妥珠单抗）或赫赛汀静脉制剂。建议本品皮下注射固定剂量600mg（不按患者体重），每三周一次，2~5分钟内完成给药。无需负荷剂量。 注射部位应在左右大腿之间交替选择。新注射部位应离先前注射部位至少2.5cm，在健康皮肤上注射，禁止在红肿、挫伤、压痛或变硬的皮肤部位注射。本品治疗期间，其他皮下给药药物应选择不同部位注射。 试验MO22982采用每三周一次给药方案对赫赛汀静脉输注和赫赛汀皮下注射制剂之间的治疗转换进行了研究。 疗程：转移性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。 乳腺癌早期患者使用曲妥珠单抗治疗1年或至疾病复发或不可耐受的毒性（以先发者为准）。不建议早期乳腺癌（EBC）延长治疗超过1年。 剂量调整：临床试验中未减量使用过赫赛汀。在化疗导致的可逆的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用本品，在此期间应密切监测患者是否出现中性粒细胞减少并发症，是否减少或暂停使用化疗药剂量应遵循特定指南。 漏用：如果患者漏用赫赛汀皮下给药一个剂量，建议尽快对其给予一次600mg剂量（即漏用剂量）。距离本品后续给药的时间间隔应不得少于3周。给药准备：本品应直接使用，不可稀释或与其它药物混合。使用前应目视检查有无颗粒或变色。本品仅供单次使用。 本品不含抗菌防腐剂。为控制微生物污染，将本品从西林瓶中抽入注射器后应立即使用。如不能立即使用，则制备过程应在可控的和已验证的无菌条件下进行。 将本品从西林瓶中抽取入注射器后，溶液可在2～8℃条件下稳定保存24小时，或在20℃~25℃室温照明条件下稳定保存4小时。 将本品抽取入注射器后，建议将吸取针头替换为注射器胶盖，以避免针头中溶液风干及本品质量受到影响。必须在给药前即刻将皮下注射针头与注射器相连，随后将容量调整为5ml。配伍禁忌：未观察到赫赛汀皮下注射制剂与如下材料之间存在不相容性：丙烯或聚碳酸酯注射器，不锈钢转移器，注射针头，聚乙烯luer锥形塞，未使用的药品/过期药品的处理：应最大程度地减少药品在环境中的释放。不可将药物丢弃于废水或生活垃圾中。如当地具备药物回收系统，应使用该系统对未使用的药品或过期药品进行回收。应根据当地的要求处理未使用/过期药品。应严格遵守以下几个有关使用和处置注射器和其他医用利器的要求：注射器和针头不能重复使用。 用过的针头和注射器保存在利器收集盒中（防刺穿的一次性容器）。

以下不良反应会在说明书的其他部分进行更详细的讨论：心功能不全；给药相关反应；肺部反应；胚胎毒性，曲妥珠单抗（静脉输注和皮下注射）用药中最严重和/或常见的不良反应为心功能不全、给药相关反应、血液学毒性（特别是中性粒细胞减少症）、感染和肺部不良反应。 在早期乳腺癌关键性试验中，曲妥珠单抗皮下注射的安全性特征总体上与静脉给药的已知安全性特征相似（分别评估了静脉给药298例和皮下给药297例患者）。重度不良事件（NCI CTC AE（3.0版）≥3级）平均分布于两种曲妥珠单抗制剂（静脉和皮下分别为52.3%和53.5%）。临床试验中的不良反应：表1总结了在关键性临床试验中曲妥珠单抗（包括静脉输注和皮下注射）单用或与其他化疗药物联用所报告的不良反应。所有术语都基于关键性临床试验中的最高发生率。 由于曲妥珠单抗常与其他化疗和放疗联合使用，因此很难确定不良事件与特定药物/放疗的因果关系。 每种药物不良反应的相应频率类别基于以下惯例：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100至 <1/10）、偶见（≥1/1,000至 <1/100）、罕见（≥1/10,000至<1/1,000）、十分罕见（<1/10,000）、未知（无法从现有数据估测）。在每种发生率分类内，不良反应按发生率由高到低的顺序列出。心功能不全：充血性心力衰竭（NYHA分级II－IV）是曲妥珠单抗常见不良反应，会导致致命结果。接受曲妥珠单抗治疗患者中，观察到心功能不全的体征和症状，如呼吸困难、端坐呼吸、咳嗽增加、肺水肿、S3奔马律或心室射血分数减少。 转移性乳腺癌：在关键性转移性试验中，根据以往心功能不全定义的标准，与紫杉醇单药治疗组（1%–4%）相比，曲妥珠单抗+紫杉醇组中患者的发病率为9% -12%，在曲妥珠单抗单药治疗组中，发病率为6%–9%。曲妥珠单抗+蒽环类/环磷酰胺治疗组（27%）中患者出现心功能不全的比率最高，并显著高于蒽环类/环磷酰胺治疗组（7%–10%）。在对心功能前瞻性监测的后续试验中，与多西他赛单药治疗组（0%）相比，曲妥珠单抗+多西他赛治疗组中患者出现有症状的心力衰竭的发病率为2.2%。这些试验中，出现心功能不全的大部分患者（79%）接受充血性心力衰竭标准治疗后均有所改善。早期乳腺癌（辅助治疗）：在曲妥珠单抗联合化疗的三项关键性临床试验中，单独化疗患者中3/4级心功能不全（有症状的充血性心力衰竭（CHF））发生率与紫杉烷类序贯曲妥珠单抗治疗的患者相似（0.3 -0.4%）。紫杉烷加曲妥珠单抗联合治疗患者发生率最高（2.0%）。第3年，接受AC→P（多柔比星+环磷酰胺之后用紫杉醇治疗）+H（曲妥珠单抗）治疗患者心脏不良事件发生率达3.2%，而AC→P治疗组患者为0.8%。5年随访期未见累计心脏不良事件发病率增加。 在5.5年时，AC→D（多柔比星 + 环磷酰胺之后用多西他赛）、AC→DH（多柔比星 + 环磷酰胺，之后用多西他赛 + 曲妥珠单抗）和DCarbH（多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗）治疗组有症状的心脏事件或LVEF事件分别为1.0%、2.3%和1.1%。对于有症状的CHF（NCI-CTC 3-4级），AC→D、AC→DH和DCarbH 治疗组5年发生率分别为0.6%、1.9%和0.4%。AC→D 与DCarbH 组患者发生有症状的心脏事件的整体风险较低并且相似；相对 AC→D和DCarbH治疗组，AC→DH 治疗组发生有症状的心脏不良事件的风险增加，表现为有症状的心脏不良事件或LVEF事件累计发生率持续增至2.3%，而两个对照治疗组（AC→D 和 DCarbH）约为1%。中位随访期12个月的结果在1年治疗组中，完成辅助化疗后接受曲妥珠单抗治疗的患者出现NYHA III-IV级心力衰竭的比率为0.6%。中位随访期3.6年后，接受曲妥珠单抗治疗一年后的重度CHF和左心室功能不全发生率分别为0.8%和9.8%。在试验BO16348中，中位随访期8年的结果，接受曲妥珠单抗治疗一年后的重度 CHF（NYHA III-IV 级）发生率为0.8%，轻度症状性和无症状性心室功能不全发生率为4.6%。曲妥珠单抗治疗患者中，71.4%重度CHF可逆（定义为事件发生后至少连续两次测定LVEF值≥50%）；79.5%轻症和无症状的左室功能不全的患者为可逆。约17%心功能不全相关的不良事件终点发生于曲妥珠单抗治疗结束后。 在试验NSABP B-31和NCCTG N9831的联合分析中，对AC→PH组（多柔比星+环磷酰胺，之后用紫杉醇+曲妥珠单抗）中位随访8.1年，与AC→PH组中位随访2.0年进行的分析相比，新发心功能不全的发病率（检测指标 LVEF）无变化：18.5%的AC→PH病人LVEF值降低10%～50%。在AC→PH组出现过有症状的充血性心力衰竭的病人，有64.5%的病人左心室功能不全可逆，在最近一次随访时无症状，90.3%的病人完全或部分LVEF恢复。早期乳腺癌（新辅助-辅助治疗）：在关键性临床试验MO16432中，曲妥珠单抗联合新辅助化疗(包括3个周期的多柔比星，其累计剂量180mg/m2)，曲妥珠单抗治疗组中有症状的心功能不全发生率达1.7%。 在关键性临床试验BO22227中，曲妥珠单抗联合新辅助化疗（包括4个周期的表柔比星，其累积剂量300mg/m2）中位随访超过70个月时，心力衰竭/充血性心力衰竭发生率在曲妥珠单抗静脉输注治疗组中为0.3%，在曲妥珠单抗皮下注射治疗组中为0.7%。在较低体重（<59 kg，最低体重百分位数）患者中，曲妥珠单抗皮下注射治疗组所使用的固定剂量不会导致心脏不良事件风险升高或LVEF显著下降。 给药相关反应（ARR）和超敏反应：在曲妥珠单抗临床试验（包括静脉输注和皮下注射）中监测到ARR，如寒战和/或发热、呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度下降和呼吸窘迫。 ARR临床上很难与超敏反应相区分。 根据不同适应症、曲妥珠单抗与化疗联合治疗或单药治疗、不同的数据采集方法，各研究之间的各级ARR的发生率有所不同。在新辅助-辅助早期乳腺癌治疗（试验BO22227）中，曲妥珠单抗静脉输注治疗组和皮下注射治疗组的ARR发生率分别达37.2%和47.8%。治疗期间，曲妥珠单抗 静脉治疗组和皮下治疗组的重度（3级）ARR分别达2.0%和1.7%。未发现4级或5级ARR。 在个别病例中观察到过敏样反应。血液学毒性：转移性乳腺癌治疗时，接受曲妥珠单抗静脉输注单药治疗后的血液学毒性发生率较低，WHO分级3级的白细胞减少症、血小板减少症和贫血发生率低于1%。未观察到WHO分级4级的毒性。曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗WHO分级3级或4级的血液学毒性高于紫杉醇单药治疗的患者（34%比21%）。曲妥珠单抗联合多西他赛治疗3级或4级的血液学毒性高于多西他赛单药治疗的患者（3/4级中性粒细胞减少症发生率32%比22%，用NCI-CTC标准）。曲妥珠单抗联合多西他赛治疗的患者发热性中性粒细胞减少症或中性粒细胞减少性脓毒症高于多西他赛单药治疗的患者（23%比17%）。 采用NCI-CTC标准，在试验BO16348中，曲妥珠单抗治疗组0.4%患者从基线水平上升3或4级，对照组为0.6%。 肝脏和肾脏毒性：转移性乳腺癌治疗时，接受曲妥珠单抗静脉输注单药治疗后有12%患者会出现WHO3或4级肝脏毒性，该毒性与其中60%患者的肝脏疾病进展有关。 与紫杉醇单药治疗患者相比，使用曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗的患者发生WHO3或4级肝毒性的频率更低（7%vs15%）。并且没有观察到WHO3或4级肾脏毒性的发生。 感染：曲妥珠单抗治疗的患者观察到感染的发生率增加，主要是临床意义较小的轻度上呼吸道感染或尿道感染。 腹泻：转移性乳腺癌治疗时，接受曲妥珠单抗静脉输注单药治疗后的腹泻发生率为27%。与紫杉醇单药治疗相比，接受曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗的患者中腹泻（主要为轻度至中度）发生率增加。 试验BO16348中接受曲妥珠单抗治疗的患者第一年治疗期内腹泻发生率为8%。 免疫原性：在早期乳腺癌（EBC）新辅助-辅助试验BO22227中，中位随访时间超过70个月时，曲妥珠单抗皮下给药制剂组中有15.9%（47/295）的患者产生了抗曲妥珠单抗抗体。在47例本品治疗的患者中，有3例的基线后样本中检测到中和性抗曲妥珠单抗抗体。这些抗体的临床相关性尚不清楚。抗曲妥珠单抗抗体对本品的药代动力学、疗效[按病理学完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS）评估]及安全性[按给药相关反应（ARR）评估]无影响。曲妥珠单抗静脉输注和曲妥珠单抗皮下注射之间的治疗转换试验MO22982在HER2阳性早期乳腺癌患者中对曲妥珠单抗静脉输注和皮下注射之间的治疗转换进行了研究，主要目的是评价患者对曲妥珠单抗静脉输注或皮下注射给药途径的喜好。在该试验中，采用双臂、交叉设计对2个队列（一个队列采用曲妥珠单抗皮下西林瓶装，另一个队列采用曲妥珠单抗皮下一次性注射装置SID）进行研究，患者被随机分配接受两种不同三周给药方案的曲妥珠单抗治疗序列（静脉输注（1~4周期）→皮下注射（5~8周期），或皮下注射（1~4周期）→静脉输注（5~8周期））其中一种。作为HER2阳性EBC辅助治疗研究的一部分，患者未接受过曲妥珠单抗静脉输注治疗（20.3%）或先前接触过曲妥珠单抗静脉输注治疗（79.7%）。总体而言，自曲妥珠单抗静脉输注向皮下注射转换或相反转换均良好耐受。转换前严重不良事件发生率（1～4周期）、3级不良事件以及不良事件导致的治疗中止发生率均较低（<5%），且与转换后的发生率（5～8周期）相似。未报告4级或5级不良事件。 曲妥珠单抗皮下注射在EBC患者中的安全性和耐受性：试验MO28048评价曲妥珠单抗皮下注射作为辅助疗法的安全性和耐受性，入选HER2阳性EBC患者至曲妥珠单抗皮下西林瓶装队列（N=1868例患者，包括20例接受新辅助治疗的患者）或曲妥珠单抗皮下SID队列（N=710例患者，包括21例接受新辅助治疗的患者）。主要分析包括中位随访时间长达23.7个月的患者。 未观察到新的安全信号，且结果与曲妥珠单抗静脉输注和曲妥珠单抗皮下注射的已知安全性一致。此外，与体重较高患者相比，体重较低患者在EBC辅助治疗中使用曲妥珠单抗皮下注射固定剂量治疗时，安全性风险、不良事件和严重不良事件未增加。试验BO22227在中位随访超过70个月时的最终结果也与曲妥珠单抗静脉输注和曲妥珠单抗皮下注射的已知安全性一致，未观察到新的安全性信号。

禁用于已知对曲妥珠单抗过敏或者对任何本品辅料过敏的患者。

一般情况：为了提高生物制品的可追溯性，患者文件中应清晰记录（或声明）所用药品的商品名和批号。曲妥珠单抗治疗仅在有癌症治疗经验的医生监督下进行。 心功能不全：一般考虑要点：曲妥珠单抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血压、有症状的心力衰竭、心肌病、和心源性死亡，也可引起有症状的左心室射血分数(LVEF)降低。曲妥珠单抗治疗患者发生充血性心力衰竭（CHF）（纽约心脏病协会[NYHA]II-IV级）或无症状心功能不全的风险增加。这些事件可见于接受曲妥珠单抗单药或含蒽环类（多柔比星或表柔比星）化疗序贯曲妥珠单抗联合紫杉烷类治疗的患者。心功能不全可能从中度到重度并与死亡事件相关。另外，心脏风险高（例如高血压、冠状动脉疾病、CHF、舒张功能不全、老年人）的患者慎用本品。群体药代动力学模型的模拟显示，停止曲妥珠单抗静脉输注或皮下注射治疗7个月后，血液循环中仍可能有曲妥珠单抗残留。停用曲妥珠单抗后，接受蒽环类治疗患者的心功能不全风险仍然可能增加。医师应尽可能避免在停用曲妥珠单抗后7个月内给予蒽环类药物治疗。若需要使用蒽环类治疗，则应密切监测患者的心脏功能。给予首剂曲妥珠单抗之前，特别是先前有过蒽环类暴露的患者，均应进行基线心脏评估，包括病史、体检、心电图（ECG）以及通过超声心动图或MUGA（放射性心血管造影）扫描。监测可帮助识别出现心功能不全的患者，包括CHF体征和症状。基线时进行的心脏评估，治疗期间每3个月重复一次，终止治疗后每6个月重复一次，直至停止曲妥珠单抗给药治疗后24个月。若LVEF值相对基线下降10个百分点，并且下降至50%以下，则应暂停使用曲妥珠单抗，并在约3周内重复评估LVEF。若LVEF无改善，或进一步下降，或出现有临床意义的CHF，则强烈建议终止曲妥珠单抗用药，除非认为患者的获益大于风险。对于发生无症状心功能不全的患者，应频繁监测（如每6-8周一次）。若患者的左心室功能持续减退，但仍保持无症状，医师应考虑终止治疗，除非认为对个体患者的获益大于风险。对于已出现心功能不全的患者继续或重新开始使用曲妥珠单抗的安全性，目前尚无前瞻性研究。若在曲妥珠单抗治疗期间发生了有症状的心力衰竭，则应使用心力衰竭（HF）的标准疗法进行治疗。在关键性试验中，大多数发生心力衰竭或无症状的心功能不全的患者给予标准治疗后症状得到了改善。这些标准治疗包括血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和β-阻滞剂。大多数有心脏症状的曲妥珠单抗临床获益的患者，在继续接受曲妥珠单抗治疗过程中，未出现其它临床心脏事件。 转移性乳腺癌：在转移性乳腺癌治疗中，曲妥珠单抗和蒽环类不能合并使用。早期乳腺癌：对于EBC患者，基线时进行心脏评估，治疗期间每3个月重复一次，终止治疗后每6个月重复一次，直至停止曲妥珠单抗给药治疗后24个月。接受含蒽环类化疗的患者建议进一步监测，并且应每年一次，直至最终曲妥珠单抗给药治疗后5年，或者如果LVEF持续下降那么监测时间更长。曲妥珠单抗乳腺癌辅助治疗临床试验排除有心肌梗死（MI）史、需药物治疗的心绞痛、CHF（NYHA II –IV）或病史、其他心肌病、需药物治疗的心律失常、具有临床意义的心脏瓣膜疾病或病史、高血压控制不佳（标准药物控制好的高血压可接受曲妥珠单抗治疗）和心包积液影响血液动力学的患者。 辅助治疗：辅助治疗中，曲妥珠单抗和蒽环类不能合并用药。 EBC患者中，与联合多西他赛和卡铂等非蒽环类药物治疗相比，含蒽环类药物化疗后接受曲妥珠单抗静脉输注治疗患者，有症状和无症状心脏事件发生率增加。 曲妥珠单抗静脉输注与紫杉烷类合并用药治疗中有症状和无症状心脏事件发生率比紫杉烷序贯曲妥珠单抗治疗更明显。无论采用何种方案，大部分有症状心脏不良事件均发生在治疗的前18个月内。4项大型辅助治疗研究显示，心脏事件风险因素包括高龄（>50岁）、LVEF基线水平低和 LVEF水平下降（<55%）、紫杉醇、曲妥珠单抗治疗前或治疗后LVEF水平低和既往用过或正在使用抗高血压药物治疗。完成辅助化疗后接受曲妥珠单抗治疗患者中，心功能不全风险与曲妥珠单抗开始治疗前给予的蒽环类治疗蓄积剂量较高和体重指数（BMI>25kg/m2）高有关。新辅助-辅助治疗：在新辅助-辅助治疗的EBC患者中，应慎用曲妥珠单抗与蒽环类合并治疗，并且仅用于初次接受化疗的患者。低剂量蒽环类治疗方案的最大蓄积剂量不超过180mg/m2（多柔比星）或360mg/m2（表柔比星）。如果接受新辅助治疗的患者接受低剂量蒽环类与曲妥珠单抗合并用药治疗，则术后不得再接受细胞毒性化疗。65岁以上患者中新辅助治疗的临床经验有限。给药相关反应（ARR）：使用曲妥珠单抗皮下给药制剂时会出现给药相关反应（ARR）。可采取预治疗减少ARR发生的风险。虽然曲妥珠单抗皮下注射制剂在临床试验中未报道严重ARR，包括呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度下降和呼吸窘迫，但已知这些反应与静脉输注制剂相关，应谨慎。镇痛药或解热镇痛药如哌替啶或乙酰氨基酚，或抗组胺药如苯海拉明可治疗以上症状。曲妥珠单抗静脉输注引起的严重输注反应经吸氧、β-受体兴奋剂、皮质激素等支持疗法可成功治疗。在某些罕见病例中，这些反应可能与患者死亡相关。由于晚期恶性肿瘤并发症或合并症导致静息状态下呼吸困难的患者，致命性ARR的风险可能会更高。因此，这些患者不应接受曲妥珠单抗治疗。肺部反应：在上市后曲妥珠单抗静脉输注的临床应用中有报道严重肺部反应事件，这些事件偶尔会导致死亡，也可能是输注相关反应（IRR）的部分表现或延迟表现。此外，已报道病例有间质性肺疾病（包括肺浸润）、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、呼吸窘迫、急性肺水肿和呼吸功能不全。导致间质性肺病的风险因素包括之前或合并使用已知可引起间质性肺病的其他抗肿瘤治疗，如紫杉烷类、吉西他滨、长春瑞滨和放疗。因晚期恶性肿瘤并发症和合并疾病而发生静息状态呼吸困难的患者可能发生肺部反应的风险更高。因此，这些患者不应接受曲妥珠单抗治疗。胚胎毒性：孕期妇女使用曲妥珠单抗会对胎儿造成伤害。上市后报道中，孕期使用曲妥珠单抗会导致羊水过少及其造成肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。育龄期女性使用曲妥珠单抗前应确认其怀孕状态。应告知患者孕期使用曲妥珠单抗以及停药后7个月内怀孕可能会对胎儿造成伤害，并对育龄患者提供避孕咨询服务。HER2检测：在接受本品治疗前应进行HER2检测，本品只能用于HER2阳性的乳腺癌患者。HER2阳性定义为经已验证的检测方法评估，免疫组织化学法（IHC）得分为3+或原位杂交法（ISH）比值≥2.0。该检测必须在专业实验室进行，以确保结果的可靠性。有关检测性能和解释的完整说明，请参阅相关HER2检测分析说明书。驾车和操作机器的能力：曲妥珠单抗对驾车和操作机器的能力有轻度影响，治疗过程中可能出现头晕和嗜睡。出现给药相关症状的患者在其症状完全消退前不得驾车或操作机器。

本品单剂量给药达960mg时未报告不良反应。

妊娠：妊娠期间孕妇应避免使用曲妥珠单抗，只有在对母体的潜在获益远大于对胎儿的潜在危险时才可使用曲妥珠单抗治疗。有报道在上市后临床中，怀孕期间使用曲妥珠单抗的孕妇出现与羊水过少有关的肾生长和/或功能损害，某些病例还引起致死性胎儿肺发育不良。应告知已孕患者对胎儿有害的可能性。如果孕妇使用曲妥珠单抗治疗，或者患者在曲妥珠单抗治疗期间或最后一剂曲妥珠单抗治疗7个月内怀孕，多学科专业人员要对其进行密切监测。 避孕措施：育龄妇女在使用曲妥珠单抗治疗期间以及治疗结束后7个月内应采取有效的避孕措施。生育：尚不知晓曲妥珠单抗是否影响生殖能力。在动物生殖实验中没有证据表明本产品损害生育力或对胎儿有危害。生殖毒性：生殖研究在猕猴中进行，按每周人的维持剂量（2mg/kg）的25倍剂量静脉给药时，尚未有证据表明对胎儿有害。然而，当评价对于人的生殖毒性的风险时，啮齿类动物HER2受体的形成在正常胚胎发育的重要性和缺乏此受体的突变小鼠胚胎死亡的情况是要考虑在内的。妊娠早期（孕龄20～50天）和晚期（孕龄120～150天）观察到曲妥珠单抗能透过胎盘。哺乳：尚不清楚曲妥珠单抗是否能分泌到人乳汁中，由于人免疫球蛋白（IgG）可分泌到人乳汁中，对婴儿的潜在伤害未知，所以曲妥珠单抗治疗期间应避免哺乳。 在猕猴中进行一项研究，妊娠120～150天以静脉给予25倍人类周维持剂量（2mg/kg）的曲妥珠单抗，结果表明曲妥珠单抗可分泌到产后乳汁中。子宫内暴露于曲妥珠单抗及猴仔血清曲妥珠单抗阳性，对其出生后1个月内的生长发育无任何不良反应。

尚未在人体中进行曲妥珠单抗的药物相互作用研究。临床试验显示本品与其它药物合并用药后，未发现有临床意义的相互作用。在曲妥珠单抗与多西他赛、卡铂、阿那曲唑合用的研究中，这些药物及曲妥珠单抗的药代动力学都没有发生改变。曲妥珠单抗不改变紫杉醇和多柔比星（及其主要代谢物6-α羟基紫杉醇（POH）和阿霉素醇（DOL））的浓度。但曲妥珠单抗可能增加一种多柔比星代谢物（7-脱氧-13-二羟基多柔比星酮，D7D）的总暴露量。D7D的生物活性和该代谢物浓度升高的临床意义尚不明确。紫杉醇和多柔比星存在时，也没有观察到曲妥珠单抗浓度的改变。药物相互作用的子试验评估了卡培他滨和顺铂与或不与曲妥珠单抗合并用药的药代动力学。该小型子试验的结果表明，卡培他滨生物活性代谢产物（如5-FU）的药代动力学不受顺铂合并用药或顺铂+曲妥珠单抗合并用药的影响。然而，当与曲妥珠单抗合并用药时，卡培他滨显示出更高浓度和更长的半衰期。该数据还表明，顺铂的药代动力学不受卡培他滨合并用药或卡培他滨+曲妥珠单抗合并用药的影响。

F. Hoffmann-La Roche Ltd.

早期乳腺癌（辅助治疗）曲妥珠单抗静脉输注：在对两项随机、开放性临床试验（试验NSABP B31和试验NCCTG N9831，研究方案规定的最终总生存期分析中共有4063名女性）、第三项随机、开放性临床试验（试验BO16348，比较一年曲妥珠单抗静脉治疗组与观察组的最终无病生存期（DFS）分析中共有3386名女性）及第四项随机、开放性临床试验（试验BCIRG006，共3222例患者）进行的合并分析中，评价了曲妥珠单抗静脉输注在接受辅助化疗治疗HER2过表达乳腺癌的女性中的安全性和有效性。试验NSABP B31和NCCTG N9831，临床试验NSABP B31和NCCTG N9831中，乳腺肿瘤标本必须表现出HER2阳性（IHC检测示3 + ）或基因扩增（FISH检测为阳性）。HER2检查在随机分组前由中心实验室确认（NCCTG N9831）或被要求在参考实验室完成（NSABP B31）。 有症状的、有异常心电图、放射学或左室射血分数表现的活动性心脏病史患者或不能控制的高血压（舒张压＞100mmHg或收缩压＞200mmHg）患者不能入组。患者随机（1：1）接受多柔比星和环磷酰胺后序贯紫杉醇（AC→紫杉醇）或紫杉醇加曲妥珠单抗静脉（AC→紫杉醇+曲妥珠单抗静脉）治疗。在2个试验中，患者接受了4个21天疗程的多柔比星60mg/m2加环磷酰胺600mg/m2的治疗。在NSABP B31中，紫杉醇每周（80mg/m2）或每3周（175mg/m2）给药一次，为期12周；在NCCTG N9831中，紫杉醇按每周方案给药。曲妥珠单抗以4mg/kg的初始负荷剂量在紫杉醇起始治疗当日给药，之后每周以2mg/kg的维持剂量给药，连续52周。出现充血性心力衰竭或持续性/复发性左室射血分数下降时，应永久性中止曲妥珠单抗的治疗。如果给予放射治疗，一般应在完成化疗后开始。ER阳性和/或PR阳性的患者可接受内分泌治疗。联合疗效分析的主要终点是无病生存期（DFS），定义为从随机分组到出现复发、对侧乳腺癌、第二原发肿瘤或死亡的时间。 共3752例患者纳入主要终点的联合有效性分析：在中位2.0年随访后，AC→紫杉醇+曲妥珠单抗静脉组的DFS。联合分析中预先计划的最终OS分析包括4063例患者，进行该分析的时间为中位8.3年随访后，AC→紫杉醇+曲妥珠单抗静脉组发生707例死亡时。合并了试验NSABP B31的两组及试验 NCCTG N9831 三个研究组中的两组，进行有效性分析。主要DFS分析中包括的患者的中位年龄为49岁（范围：22-80岁；6% > 65岁）；84%的患者为白人，7%为黑人，4%为西班牙人，4%为亚洲人/太平洋岛民。疾病特征包括90%为浸润性导管组织学，38%为T1，91%为淋巴结受累，27%为中度病理，66%为高度病理，53%为ER+和/或 PR+肿瘤。在中位8.3年随访后，有效性可评价人群中AC→紫杉醇+曲妥珠单抗静脉组报告的人口统计学和基线特征相似。 试验BO16348（HERA）：在 BO16348试验中，乳腺癌标本经中心实验室检测需显示HER2基因过表达（IHC 3+）或扩增（FISH）。淋巴结阴性患者的乳腺癌分期必须处于≥T1c期才能入选。充血性心力衰竭或 LVEF<55%、顽固性心律失常、需药物治疗的心绞痛、临床显著的心瓣膜病、ECG显示透壁性心梗，高血压控制不佳(收缩压 >180mmHg或舒张压> 100mm Hg)等这些患者不适合参与此试验。试验BO16348的设计为在HER2阳性早期乳腺癌患者中，在手术、确立的化疗和放疗（如适用）后，对持续一年及两年的每三周一次曲妥珠单抗治疗与观察组进行比较。在完成确定性手术后以及至少四个疗程的化疗时，受试者被随机分配（1:1:1）为不接受其他治疗，或接受一年曲妥珠单抗静脉治疗或两年曲妥珠单抗静脉治疗。进行肿块切除术的患者亦完成标准放疗。ER+和/或PgR+疾病患者按照研究者的决定，接受全身性辅助内分泌治疗。按8 mg/kg起始剂量，然后每次6mg/kg，每三周一次的后续剂量静脉给予曲妥珠单抗。主要结局指标为无病生存期（DFS），其定义与NSABP B31和 NCCTG N9831相同。曲妥珠单抗静脉组在中位12.6个月随访时间时进行研究方案规定的中期有效性分析，对一年曲妥珠单抗静脉治疗组与观察组进行比较，该分析形成此研究的最终DFS结果的依据。随机分配至观察组（n =1693）和曲妥珠单抗静脉一年治疗组（n= 1693）的3386例患者的中位年龄为49岁（范围为21-80岁），83%为白人，13%为亚洲人。疾病特征：94%为浸润性导管癌，50%为 ER+和/或 PgR+阳性，57%为淋巴结阳性，32%为淋巴结阴性，在11%的患者中，由于既往接受过新辅助化疗，无法评估淋巴结状态。96%（1055/1098）的淋巴结阴性疾病患者有高危特征：在1098例淋巴结阴性疾病患者中，49%（543）为ER-及PgR-，47%（512）为ER和/或 PgR +，并且至少有以下高危特征中的一项：病理学肿瘤大小大于2cm、2-3度或年龄< 35岁。在随机分组前，94%的患者接受过以蒽环类为基础的化疗方案。 在公布比较观察组与一年曲妥珠单抗静脉治疗组的最终DFS结果后，进行前瞻性计划的分析，该分析包括在中位8年随访时，对一年与两年曲妥珠单抗静脉治疗进行比较。根据该分析，将曲妥珠单抗静脉治疗延长为两年相对于一年治疗无额外的获益[在意向治疗人群（ITT）中，两年曲妥珠单抗治疗与一年曲妥珠单抗静脉治疗的无病生存期（DFS）风险比= 0.99（95% CI：0.87，1.13），p值=0.90，总体生存期（OS）=0.98（0.83，1.15）；p 值= 0.78]。 试验BCIRG006：在试验BCIRG006中，需要乳腺癌标本证实HER2基因扩增（仅FISH+），在中心实验室进行测定。患者需要患有淋巴结阳性疾病，或患有淋巴结阴性疾病且有下列高危特征中的至少一项：ER/PR阴性，肿瘤大小＞2cm，年龄<35岁，或组织学分级和/或核分级为2度或3度。有充血性心力衰竭、心肌梗死、3级或4级心律失常、需要药物治疗的心绞痛、具有临床意义的瓣膜性心脏病、控制不佳的高血压（舒张压> 100mmHg）、任何T4或N2或已知的N3或M1乳腺癌史的患者无资格参加研究。患者被随机分配（1:1:1）为接受多柔比星和环磷酰胺序贯多西他赛（AC-T），多柔比星和环磷酰胺序贯多西他赛加曲妥珠单抗（AC-TH），或多西他赛和卡铂加曲妥珠单抗（TCH）。AC-T组和 AC-TH组均每3周给予一次 60mg/m2多柔比星及 600mg/m2环磷酰胺，共四个疗程；每3周给予一次100mg/m2多西他赛，共四个疗程。TCH组每3周给予一次多西他赛75mg/m2及卡铂（目标AUC为6mg/mL·min，输液30-60分钟），共六个疗程。曲妥珠单抗每周给药一次（初始剂量为4mg/kg，然后为每周一次2mg/kg剂量），联合T或TC，然后作为单药疗法每3周给药一次（6mg/kg），共52周。在完成化疗后开始放疗（如果给予）。 ER+和/或PR+肿瘤患者接受内分泌疗法。主要结局指标为无病生存期（DFS）。在3222例经随机分组的患者中，中位年龄为49岁（范围为22-74岁；6%≥65岁）。疾病特征包括54%为ER+和/或PR+，71%为淋巴结阳性。在随机分组前，所有患者均进行了初次乳腺癌手术。DFS结果（试验 NSABPB31和NCCTGN9831的合并分析、试验BO16348和试验 BCIRG006）以及OS结果（试验 NSABP B31和NCCTG N9831的合并分析及试验BO16348）列于表5。在所有四项研究中，在最终DFS分析时，以下每个亚组内的患者人数不足，无法确定治疗效应与总体患者人群是否有差异：低度肿瘤患者、特定族裔/种族亚组（黑人、西班牙人、亚洲人/太平洋岛民患者）内的患者、年龄＞65岁的患者。试验NSABP B31和NCCTG N9831中，OS风险比为0.64（95% CI:0.55，0.74）。在中位8.3年随访时[AC→TH]，估计AC→TH组的生存率为86.9%，AC→T组为79.4%。试验NSABP B31和NCCTG N9831的最终OS分析结果表明，按年龄、激素受体状态、阳性淋巴结数、肿瘤大小和分级及手术/放疗分类的OS获益与总体人群中的治疗效应一致。在年龄≤50岁的患者（n=2197）中，OS风险比为0.65（95% CI:0.52，0.81），在年龄＞50岁的患者（n=1866）中，OS风险比为0.63（95% CI:0.51，0.78）。在疾病的激素受体状态为阳性（ER阳性和/或PR阳性）的患者亚组中（n=2223），总生存期的风险比为0.63（95% CI:0.51，0.78）。在疾病的激素受体状态为阴性（ER阴性和/或PR阴性）的患者亚组中（n=1830），总生存期的风险比为0.64（95% CI:0.52，0.80）。在肿瘤大小为≤2 cm 的患者亚组中（n=1604），总生存期的风险比为0.52（95% CI:0.39，0.71）。在肿瘤大小为＞2cm 的患者亚组中（n=2448），总生存期的风险比为0.67（95% CI:0.56，0.80）。

在III期试验BO22227中，比较了曲妥珠单抗固定剂量600mg（曲妥珠单抗皮下注射，每三周一次给药方案）与基于体重剂量（曲妥珠单抗静脉输注，8mg/kg负荷剂量，6mg/kg维持剂量，每三周一次给药方案）的药代动力学特征。共同主要药代动力学终点（第8周期给药前曲妥珠单抗谷浓度）的结果显示，皮下治疗组（600mg固定剂量，每三周一次给药方案）曲妥珠单抗暴露量非劣效于静脉治疗组（基于体重调整的剂量，每三周一次给药方案）。第1周期血清曲妥珠单抗谷浓度分析结果证实，与采用基于体重调整曲妥珠单抗剂量的静脉输注相比，在采用曲妥珠单抗皮下注射600mg固定剂量给药时，无需负荷剂量。 新辅助治疗期间，第8周期给药前时间点观察到的曲妥珠单抗平均浓度显示，皮下治疗组高于静脉治疗组，实测平均值分别为78.7μg/mL（标准差：43.9µg/ml）和57.8μg/mL（标准差：30.3µg/ml）。辅助治疗期间，第13周期给药前时间点，皮下治疗组和静脉治疗组实测平均曲妥珠单抗谷浓度分别为90.4μg/mL（SD：41.9µg/ml）和62.1μg/mL（SD：37.1µg/ml）。在约第8周期时静脉或皮下给药接近了稳态浓度，实测皮下注射的曲妥珠单抗谷浓度趋于轻微升高至第13周期。第18周期给药前实测的皮下治疗组的平均曲妥珠单抗谷浓度为90.7µg/ml，与第13周期时的结果相似，表明曲妥珠单抗谷浓度在第13周期后未进一步升高。曲妥珠单抗皮下注射第7周期给药后的中位Tmax约为3天，存在较高变异性（范围为1～14天）。曲妥珠单抗皮下治疗组中的平均Cmax与预期一致，低于（149μg/ml）静脉治疗组中结果（注射结束时的值：221μg/ml）。第7周期给药后，曲妥珠单抗皮下治疗组中实测平均AUC0-21天结果比曲妥珠单抗静脉治疗组高出约10%，平均AUC值分别为2268µg/ml•日和2056µg/ml•日。在静脉和皮下治疗组中，体重对给药前曲妥珠单抗谷浓度和 AUC0-21天值存在影响。在体重（BW）低于51kg（10th百分位数）的患者中，第7周期给药后的曲妥珠单抗平均稳态AUC值在皮下给药组中比在静脉给药组中高约80%，而在高于90kg （90th百分位数）的最高 BW 组中，皮下给药后的平均稳态AUC值约比静脉输注治疗后低20%。在所有体重亚组接受皮下注射给药的患者中，给药前曲妥珠单抗浓度和AUC0-21天值与在接受静脉输注给药患者中观察到的结果相似或更高。多重逻辑回归分析结果表明，曲妥珠单抗药代动力学（PK）与有效性（pCR）或安全性（AE）结局方面无相关性，且无需针对体重进行剂量调整。采用来自比较曲妥珠单抗皮下注射与静脉输注的III期试验BO22227合并的曲妥珠单抗PK数据，建立了基于来自中央室的平行线性和非线性消除途径的群体药代动力学模型来描述EBC患者中静脉或皮下给药后实测的PK浓度。皮下制剂的曲妥珠单抗生物利用度预计为77.1%，一级吸收速率常数预计约为0.4天-1。线性消除清除率为0.111 L/日，中央室容积（Vc）为2.91L。非线性消除米氏参数中，Vmax和Km分别为11.9mg/日和33.9mg/l。表4提供了EBC患者中曲妥珠单抗皮下600mg每三周一次给药方案的群体预测PK暴露量参数值（5th -95th百分位数）。

注射剂

600mg（5ml）/瓶

2～8℃原始包装避光保存。不得冷冻。 从2～8℃取出后，在不超过30°C的室温下，西林瓶不得存放超过6小时。 请勿在瓶后所示的有效期后使用此药。 药品应存放于小孩接触不到处。

2～8℃避光保存和运输，21个月。