拉米夫定多替拉韦片说明书

Lamivudine and Dolutegravir Sodium Tablets

拉米夫定多替拉韦

作为完整治疗方案用于无抗逆转录病毒治疗史，且对本品任一成分无已知耐药相关突变的1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)感染成人患者。

本品应在具有HIV感染治疗经验的医师指导下处方。在开始使用本品之前或期间，应对患者进行HBV感染检测。有生有能力的个体在开始使用本品之前，应进行妊娠试验。用量：对于成人，本品的推荐剂量为每日一次，每次一片。给药方法：口服。本品可与或不与食物同服。剂量调整：与其他药物合并用药时，因药物相互作用（例如：利福平、卡马西平、奥卡西平、苯安英、苯巴比妥、圣约翰草、依曲韦林（不含增效性蛋白酶抑制剂）、依非韦伦、奈韦拉平或替拉那韦/利托那韦，需要调整剂量时，应使用多替拉韦单方制剂。在这些情况下，医生应参考多替拉韦的产品信息。漏服：如果患者漏服一次本品，并且离下次服药还有4小时以上，应当尽快服用本品。如果离下次给药不到4小时，患者不得服用漏服剂量，按照常规给药方案服药即可。老年患者：在65岁及65岁以上的患者中，本品的用药数据有限。无需调整剂量。肾损害：肌酐清除率小于50mL/min的患者，不建议服用本品。轻度肾损害患者无需调整剂量。肝损害：轻度或中度肝损害(Child-Pugh A级或B级）患者无需调整剂量。尚无重度肝损害(ChildPugh C级)患者的数据；因此，不推荐本品用于重度肝功能损害的患者。儿童人群：尚未在儿童患者中确定本品的安全性和有效性、尚无可用数据。

安全性特征总结：最常报告的不良反应是头痛（3%）、腹泻（2%）、头晕（2%）和失眠2%。使用多替拉韦所报告的最严重不良反应为超敏反应，包括皮疹和重度肝脏反应见。不良反应列表：根据临床研究和上市后经验，不良反应列表见表1,按照身体系统器官分类和绝对频率分列。频率定义如下：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100~<1/10）；偶见（≥1/1000~<1/100）；罕见（≥1/10，000~<1/1000）；非常罕见（<1/10,000）;未知（无法从现有数据推算）。特定不良反应描述。实验室生化指标变化：当多替拉韦与其他抗逆转录病毒药物联合给药时，在治疗第1周导致血清肌酐升高。在多替拉韦联合拉米夫定治疗的前4周内发生血清肌酐升高，并且保持稳定至第48周。在汇总的GEMINI研究中，治疗48周后观察到较基线的平均变化为10.3 pumol/L (范围: -36.3 pumo1/.至55.7μmol/L) .这些变化与多替拉韦对肾小管肌酐转运蛋白的抑制作用相关。由于这些变化不反映肾小球滤过率的变化，故认为其不具有临床相关性。实验室化学变化：在使用多替拉韦治疗的第-周内发生血清肌酸酐升高，在此后的48周期间保持稳定。在SINGLE研究中，治疗96周后，观察到相对于基线的平均变化为12.6ummol/。认为这些变化没有临床意义，因为不反映肾小球滤过率的变化。在多替拉韦治疗期间，还报告过无症状的肌酸磷酸激酶。 (CPK)升高，主要与运动相关。合并感染乙肝或丙肝：在多替拉韦单药的Ⅲ期研究中，允许入组乙肝和/或丙肝合并感染的患者，前提是在基线肝脏生化功能检查值不超过正常值上限(ULN)的5倍。总体上，在合并感染乙肝和/或丙肝病毒的患者中，安全性特征与未合并乙肝或丙肝病毒的患者相似，但在所有治疗组的合并感染乙肝和必或丙肝的亚组中，AST和ALT异常的发生率较高。多替拉韦治疗开始时，在一些乙肝和/或丙肝合并感染者中观察到符合免疫重建综合征的肝生化升高，特别是停止抗乙肝治疗的受试。代谢参数：抗逆转录病毒治疗期间，体重以及血脂和血糖水平可能升高。骨坏死：曾经报告过骨坏死病例，尤其是有公认风险因素、晚期HIV疾病或长期暴露于抗逆转录病毒药物联合治疗(CART) 的患者。尚不清楚其发生频率。免疫重建綜合征：感染HIV的重度免疫缺陷患者开始CART时，无症状或残余机会性致病菌感染可能引起炎症反应。还曾经报告过自身免疫疾病（例如格雷夫斯病）;然而报告的发作时间不一致，这些事件可能在治疗开始数月后发生。儿童人群：在儿童人群中，尚未获得关于本品作用方面的临床研究数据。在青少年（12-17岁）中对每种成分进行了研究。多替拉韦单药或拉米夫定单药与其他抗逆转录病毒药物联用治疗青少年（12-17岁）的有限可用数据显示，除了在成年人群中观察到的不良反应外，没有其他类型不良反应。

禁用于已知对多替拉韦或拉米夫定或任何辅料有超敏反应的患者。禁止与多非利特或吡西卡尼联合使用。

发生多替拉韦或拉米夫定急性用药过量后，除了作为不良反应列出的症状或体征外，没有发现其他特殊的症状或体征。尚无针对本品用药过量的特异性治疗。如果发生用药过量，必要时，患者应当接受支持性治疗和适当监测。因为拉米夫定可被透析，在治疗用药过量时可使用连续血液透析，但尚未对此进行研究。多替拉伟与血浆蛋白的结合率很高，所以使用透析不太可能将其显著清除。

在65岁及65岁以上的患者中，本品的用药数据有限。--般而言，本品应慎用于老年患者，因为老年患者出现肝、肾或心功能下降以及合并疾病或其他药物治疗的发生率较高。

尚未开展过本品的药物相互作用研究。本品含有多替拉韦和拉米夫定，因此这些药物单独用药时发现的相互作用均与本品相关。多替拉韦和拉米夫定之间不存在有临床意义的药物相互作用。其他药物对多替拉韦和拉米夫定药代动力学的影响：多替拉韦主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1代谢消除。多替拉韦也是UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4、P-gp、 BCRP的底物。因此，本品与其他可抑制UGTA1、UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4和/或P-gp的药物合用时，可熊会增加多替拉韦的血浆浓度。能够诱导这些酶类或转运蛋白的药物可能会降低多替拉韦的血浆浓度，从而降低多替拉韦的疗效。某些含金属阳离子的抗酸剂和补充剂可减少多替拉韦的吸收。拉米夫定由肾脏清除。肾脏将拉米夫定主动分泌到尿液中，是由有机阳离子转运蛋白(OCT2) 以及多药和毒性化合物外排转运蛋白(MATE1和MATE2-K)介导。已证明甲氧苄啶（这些转运蛋白的抑制剂）可升高拉米夫定的血浆浓度，但其升高无临床意义。多替拉韦是一种0CT2和MATE1抑制剂，然而根据一-项交叉研究分析，拉米夫定与或不与多替拉韦同时给药时的浓度相似，表明在体内，多替拉韦不影响拉米夫定的暴露水平。拉米夫定还是肝脏摄取转运蛋白0CT1的底物。由于肝脏消除在拉米夫定的清除中起着次要作用，因此抻制0CT1引起的药物相互作用不太可能具有临床意义。虽然在体外，拉米夫定是BCRP和P-gp的底物，但是鉴于其绝对生物利用度较高），因此这些外排转运蛋白的抑制剂不太可能对拉米夫定浓度产生具有临床意义的影响。多替拉韦和拉米夫定对其他药物药代动力学的影响：多替拉韦在体外对咪达唑仑(一种CYP3A4探针)无影响。根据体内和/体外数据，预计多替拉韦对主要酶类或转运蛋白（如CYP3A4、 CYP2C9和P-gp)底物类药品的药代动力学均无影响。在体外，多替拉韦能抑制肾脏转运蛋白0CT2和MATE1.在体内，观察到患者的肌酸酐清除率下降10%至14% (排泄比例取决于0CT2 和MATE-1转运)。在体内，多替拉韦可能会增加依赖0CT2或MATE-1排泄的药品（例如二甲双胍）的血浆浓度。在体外，多替拉韦可抑制肾脏摄取有机阴离子转运蛋白0AT1和0AT3。由于其在体内对0AT底物替诺福韦的药代动力学无影响，所以在体内不太可能抑制0AT1。尚未在体内研究其对0AT3的抑制。多替拉韦可能增加依赖0AT3排泄的药品的血浆浓度。在体外，拉米夫定是0CT1和0CT2的抑制剂；临床后果尚不清楚。与特定抗逆转录病毒药物和非抗逆转录病毒药物之间的已确证和理论上的相互作用。相互作用表：多替拉韦、拉米夫定与合用药品之间的相互作用列表见表2（增加以“↑”表示，降低以“↓”表示，无变化以“↔”表示，浓度-时间曲线下面积以“AUC”表示，最大实测浓度以“Cmax”表示）。表格中没有列出所有药物，只是列出了所研究类别的代表性药物。儿童人群：仅在成人中进行过相互作用研究。

GlaxoSmithKline LLC

从两项相同的148周、Ⅲ期、随机、双盲、多中心、平行组、非劣效性对照试验(GEMINI-1[204861]和GEMIN-2[205543])中获得的数据均支持本品的疗效。在该试验中，共有1433例感染HIV-1的抗病毒初治成人受试者接受治疗。受试者入组时的筛选血桨HIV-1 RNA为1000c/mL至≤500000c/mL。受试者随机接受多替拉50mg+拉米夫定300mg（每日一次）的双药方案或多替拉韦50mg+替诺福韦酯/恩曲他滨245/200mg（每日一次）。两项GEMINI试验的主要疗效终点均为第48周时血浆HIV-1 RNA<50拷贝/mL的受试者比例(采用快照算法在ITT-E人群中计算）双盲治疗将持续至第96周，随后开放标签治疗至第148周。在汇总分析中，基线时受试者的中位年龄为33岁，15%为女性，68%为白人，9%为CDC第3期(AIDS),20%的HIV-1 RNA >100000拷贝/mL,8%的CD4+细胞计数低于200个细胞/mm3;研究和治疗组之间的上述特征相似。在GEMINI-1和GEMINI-2中，第48周时，多替拉韦+拉米夫定非劣效于多替拉韦+替诺福韦酯/恩曲他滨FDC。汇总分析支持该结论儿童人群尚未在儿童或青少年中研究本品或多替拉韦+拉米夫定（单药）的双药联合治疗的疗效。

片剂

每片含拉米夫定300mg和多替拉韦钠(以多替拉韦计)50mg

不超过30°C密闭保存。

24个月