乌帕替尼缓释片说明书

Upadacitinib Sustained - release Tablets

乌帕替尼

化学名称：（3S,4R）-3-乙基-4-（3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基）- N-（2,2,2-三氟乙基）吡咯烷-1-甲酰胺水合物（2:1）

本品适用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的成人和12岁及以上青少年的难治性、中重度特应性皮炎患者。

乌帕替尼治疗应由具有本品适应症诊断和治疗经验的医生发起，并在其指导下使用。使用限制：不建议将本品与其他JAK抑制剂、生物免疫调节剂或其他免疫抑制剂联合使用。用量：12岁及以上且体重≥40kg的儿童和不超过65岁的成人起始剂量为15mg每日一次。如果应答不佳，考虑将剂量增加至30mg每日一次。如果30mg剂量未达到充分应答，则停用本品。应使用所需的最低有效剂量以维持应答。尚未在体重低于40kg的青少年中研究本品的安全有效性。65岁及以上的成人：推荐的剂量为15mg每日一次。年龄≥75岁患者的数据有限。肾功能损害或重度肝功能损害患者的推荐剂量肾功能损害：轻度或中度肾功能损害患者不需要调整剂量。乌帕替尼在重度肾功能损害患者中应用的数据有限。重度肾功能损害患者应谨慎使用乌帕替尼15mg每日一次。重度肾功能损害患者不推荐使用乌帕替尼30mg每日一次。尚未在终末期肾病受试者中研究乌帕替尼。肝功能损害：轻度（Child-Pugh A）或中度肝功能损害患者（Child-Pugh B）无需调整剂量。不应在重度肝功能损害（Child-Pugh C）患者中使用本品。用法：本品可以与或不与食物一起服用，在一天中的任何时间服用均可。本品应整片吞服，不应掰开、压碎或咀嚼，以确保给予完整剂量。联合局部外用治疗：本品可与或不与局部外用糖皮质激素合并使用。局部外用钙调磷酸酶抑制剂可用于面部、颈部、间擦部位和生殖器等敏感区域。起始给药：不建议绝对淋巴细胞计数（ALC）小于500个细胞/mm3、绝对中性粒细胞计数（ANC）小于1000个细胞/mm3 或血红蛋白水平低于8g/dL 的患者开始使用本品治疗。暂停给药：如果患者发生严重感染，应暂停本品治疗，直至感染得到控制。若出现表1中所述的实验室检查异常，可能需要暂停给药并进行相应处理。

以下具有临床意义的不良反应也描述于说明书其他位置：严重感染、死亡、恶性肿瘤和淋巴增生性疾病、主要心血管不良事件、血栓形成、超敏反应、胃肠穿孔、实验室检查异常。临床经验：特应性皮炎患者中的不良反应：在3项3期（MEASURE UP1、MEASURE UP2和AD UP）和1项2b期（AD-4）随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验评价了乌帕替尼在中重度特应性皮炎患者中的安全性。大多数患者为白人（68%）和男性（57%），平均年龄为34岁（范围为12-75岁），13%的患者为12至<18岁。在这4项试验中，2612例患者接受了乌帕替尼15mg或30mg口服给药每日一次治疗，联合或不联合外用糖皮质激素（TCS）。在3期临床试验（MEASURE UP1、MEASURE UP2和AD UP）中，共有1239例患者接受了乌帕替尼15mg，其中791例患者暴露至少1年，1246例患者接受了乌帕替尼30mg，其中826例患者暴露至少1年。试验MEASURE UP1、MEASURE UP2和AD-4比较了至第16周乌帕替尼单药治疗与安慰剂的安全性。试验AD UP比较了至第16周乌帕替尼+TCS与安慰剂+TCS的安全性。第0-16周（试验 MEASURE UP1，MEASURE UP2，AD UP和 AD-4）在联合和不联合TCS的乌帕替尼试验（试验MEASURE UP1，MEASURE UP2，AD UP和AD-4）中，至第16周，乌帕替尼15mg、30mg和安慰剂组因不良反应而终止治疗的患者比例分别为2.3%、2.9%和3.8%。表2总结了治疗的前16周中乌帕替尼15mg或30mg组发生率至少为1%的不良反应。至第16周，乌帕替尼15mg和/或30mg组中<1%的患者报告且发生率高于安慰剂组的其他不良反应包括贫血、口腔念珠菌病、感染性肺炎和视网膜剥离不良事件。至第52周，乌帕替尼的安全性特征与第16周观察到的安全性特征基本一致。总体而言，在接受乌帕替尼治疗的AD患者中观察到的安全性特征与RA患者中观察到的安全性特征相似。在AD患者中报告的其他特异性不良反应包括疱疹性湿疹/Kaposi水痘样皮疹。疱疹性湿疹/ Kaposi水痘样皮疹：安慰剂对照期（16周）：4例接受安慰剂治疗的患者（1.6/100患者-年）、6例接受乌帕替尼15mg治疗的患者（2.2/100患者-年）和7例接受乌帕替尼30mg治疗的患者（2.6/100患者-年）报告了疱疹性湿疹。12个月暴露量（第0-52周）：18例接受乌帕替尼15mg治疗的患者（1.6/100患者-年）和17例接受乌帕替尼30mg治疗的患者（1.5/100患者-年）报告了疱疹性湿疹。

对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用，活动性结核病或活动性严重感染，重度肝功能损害，妊娠

警告：严重感染、死亡、恶性肿瘤、主要心血管不良事件和血栓形成，严重感染：接受本品治疗的患者发生严重感染的风险增加，可能导致住院或死亡。大多数发生这些感染的患者正在同时服用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或糖皮质激素。如发生严重感染，请暂停本品治疗，直至感染得到控制。报告的感染包括：活动性结核病，可能表现为肺部或肺外疾病。在使用本品之前和治疗期间，应对患者进行潜伏性结核检测。在使用本品之前，应考虑对潜伏性感染进行治疗。侵袭性真菌感染，包括隐球菌病和肺孢子虫病。 细菌、病毒、包括带状疱疹、以及机会性病原体引起的其他感染。慢性或复发性感染患者开始治疗之前，应仔细考虑使用本品治疗的风险和获益。在接受本品治疗期间和之后，应密切监测患者的感染体征和症状，包括在开始治疗前潜伏性结核感染检测阴性的患者中可能发生的结核病。死亡：在一项大型、随机、上市后安全性研究中，在至少有一项心血管风险因素的50岁及以上类风湿关节炎（RA）患者中，对另一个Janus激酶（JAK）抑制剂托法替布与肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂进行比较，观察到该JAK抑制剂的全因死亡率（包括心血管猝死）更高。恶性肿瘤：在接受本品治疗的患者中观察到淋巴瘤和其他恶性肿瘤。在接受另一个JAK抑制剂托法替布治疗的RA患者中，观察到恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌（NMSC））的发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。目前或既往吸烟的患者的风险增加更高。主要心血管不良事件：在至少有一项心血管风险因素且接受另一个JAK抑制剂托法替布治疗的50岁及以上RA患者中，观察到主要心血管不良事件（MACE）（定义为心血管源性死亡、心肌梗死及卒中）发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。目前或既往吸烟的患者的风险增加更高。出现过一次心肌梗死或卒中的患者应停用本品。血栓形成：在接受JAK抑制剂治疗炎性病症的患者中有发生血栓形成，包括深静脉血栓形成、肺栓塞和动脉血栓形成。在至少有一项心血管风险因素并接受另一个JAK抑制剂托法替布治疗的50岁及以上RA患者中，观察到血栓形成发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。有风险的患者应避免使用本品。有血栓形成症状的患者应停用本品并及时进行评估

严重感染：接受本品治疗的患者中报告过严重和有时会导致死亡的感染。最常报告的严重感染包括感染性肺炎和蜂窝织炎。在机会性感染中，报告了结核病、多皮区带状疱疹、口腔/食道念珠菌病和隐球菌病。患有活动性严重感染（包括局部感染）的患者应避免使用本品。以下患者在使用本品开始治疗之前，应考虑风险和获益：伴有慢性或复发性感染、曾暴露于结核病、有严重或机会性感染病史、曾在结核病流行区或真菌病流行区居住或旅行过，或者、具有感染的潜在易感条件应密切监测患者在本品治疗期间和治疗之后的感染体征和症状的进展。如果患者出现严重或机会性感染，应暂停本品治疗。如果患者在接受本品治疗期间发生了新的感染，应立即对其进行适合免疫功能受损患者的全面的诊断检查；应给予适当的抗菌素治疗，并密切监测患者，如果患者对抗菌素治疗无应答，应暂停本品治疗。在感染得到控制之后，可以恢复本品治疗。结核病： 在给予本品前，评价并检测患者的潜伏性和活动性结核病（TB）感染。潜伏性结核病患者在启动本品治疗前应接受标准抗分枝杆菌治疗。本品不应给予患有活动性结核病的患者。对于既往未经治疗的潜伏性结核病患者，或无法确认已进行足量疗程的活动性结核病患者，以及潜伏性结核病检测呈阴性但具有结核病感染危险因素的患者，在开始使用本品治疗之前，应考虑抗结核治疗。建议咨询结核病治疗专业医生，以帮助确定启动抗结核治疗是否适合个体患者。在使用本品期间，监测患者结核病体征和症状的进展，包括在开始治疗前潜伏性结核病检测结果为阴性的患者。病毒再激活：在本品的临床试验中曾报告病毒再激活，包括疱疹病毒（例如，带状疱疹）再激活和乙型肝炎病毒再激活。在使用本品的日本患者中发生带状疱疹的风险似乎更高。如果患者出现带状疱疹，考虑暂时暂停本品治疗，直至痊愈。在开始本品治疗前和治疗期间，应根据临床指南进行病毒性肝炎筛查和再激活监测。临床试验中排除了丙型肝炎抗体和丙型肝炎病毒RNA阳性的患者。临床试验中排除了乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎病毒DNA阳性的患者。然而，在入组本品3期试验的患者中仍然报告了乙型肝炎再激活的病例。如果在接受本品治疗期间检测到乙型肝炎病毒DNA，应咨询肝病专家。死亡：在存在至少一项心血管风险因素的50岁及以上RA患者中开展的另一个JAK抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，观察到接受该JAK抑制剂治疗的患者中的全因死亡（包括心血管猝死）发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。在开始或继续本品治疗之前，需考虑个体患者的获益和风险。恶性肿瘤及淋巴细胞增生性疾病：在本品的临床试验中观察到恶性肿瘤（包括淋巴瘤）。 在RA患者中开展的另一个JAK抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，观察到接受该JAK抑制剂治疗的患者中的恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌（NMSC））的发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。接受该JAK抑制剂治疗的患者中的淋巴瘤发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。在目前或既往吸烟者中接受该JAK抑制剂治疗的肺癌发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。在该研究中，目前或既往吸烟者总体恶性肿瘤的风险增加更高。在开始或继续本品治疗之前，需考虑个体患者的获益和风险，特别是已患有恶性肿瘤（已经治愈的NMSC除外）的患者、在治疗期间出现恶性肿瘤的患者及目前或既往吸烟的患者。非黑色素瘤皮肤癌：接受本品治疗的患者曾报告过非黑色素瘤皮肤癌。建议对皮肤癌风险增加的患者进行定期皮肤检查。应通过穿防护服以及使用广谱防晒霜来限制阳光和紫外线的暴露。主要心血管不良事件：在存在至少一项心血管风险因素的50岁及以上RA患者中开展的另一个JAK抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，观察到接受JAK抑制剂治疗的患者中的主要心血管不良事件（MACE；定义为心血管源性死亡、非致死性心肌梗死[MI]及非致死性卒中）发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。目前或既往吸烟的患者风险增加更高。在开始或继续本品治疗之前，需考虑个体患者的获益和风险，特别是目前或既往吸烟的患者和具有其他心血管风险因素的患者。应告知患者严重心血管事件的症状，以及发生这些事件时应采取的措施。出现过心肌梗死或卒中的患者应停用本品。血栓形成：血栓形成（包括深静脉血栓形成[DVT]、肺栓塞[PE]和动脉血栓形成）已发生在接受JAK抑制剂（包括本品）治疗炎症性病症的患者中。其中许多不良事件为严重事件，有些会导致死亡。在存在至少一项心血管风险因素的50岁及以上RA患者中开展的另一种JAK抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，观察到总体血栓形成、DVT及PE发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。如发生血栓形成症状，患者应停用本品，及时进行评估和适当治疗。血栓形成风险可能增加的患者应避免使用本品。超敏反应：临床试验中接受本品的患者报告了严重超敏反应，如速发严重过敏反应和血管性水肿。如果发生具有临床意义的超敏反应，应停用本品并进行适当治疗。 胃肠穿孔：临床试验中报告了胃肠穿孔。在这些试验中，许多类风湿关节炎患者当时正在接受非甾体类抗炎药（NSAIDs）的背景治疗。应对使用本品的有胃肠穿孔风险的患者（例如有憩室炎病史或正服用NSAIDs的患者）进行监测。应对出现新发腹痛的患者进行及时评估，以尽早发现胃肠穿孔。实验室检查异常：中性粒细胞减少症：本品治疗与中性粒细胞减少症的发生率增加有关（ANC<1000细胞/mm3）。须按照常规的患者管理，在基线和治疗中对中性粒细胞计数进行评估。对于中性粒细胞计数低（即ANC<1000细胞/mm3）的患者，应避免开始本品治疗且应暂停本品治疗。淋巴细胞减少症：临床试验中接受本品治疗的患者报告了ALC<500细胞/mm3 的发生。须按照常规的患者管理，在基线和治疗中对淋巴细胞计数进行评估。对于淋巴细胞计数低（即<500细胞/mm3）的患者，应避免开始本品治疗或应暂停本品治疗。贫血：临床试验中接受本品治疗的患者报告了血红蛋白水平<8g/dL的发生。须按照常规的患者管理，在基线和治疗中对血红蛋白水平进行评估。对于血红蛋白水平低（即<8g/dL）的患者，应避免开始本品治疗或应暂停本品治疗。血脂：本品治疗与血脂指标（包括总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇）升高有关。他汀类药物对升高的低密度脂蛋白胆固醇有效并可降至治疗前水平。尚未确定这些血脂指标升高对心血管发病率和死亡率的影响。应在开始治疗后评估血脂指标，持续约12周，随后根据高脂血症临床指南进行监测。根据高脂血症管理临床指南对患者进行管理。肝酶升高：与安慰剂治疗相比，本品治疗与肝酶升高的发生率增加有关。须按照常规的患者管理，在基线和治疗中对肝酶进行评估。建议及时调查肝酶升高的原因，以确定药物诱导的肝损伤的可能病例。如果在常规患者管理期间观察到丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶升高，且怀疑是药物诱导的肝损伤，则应暂停本品治疗，直至排除该诊断。胚胎-胎儿毒性：根据动物研究的结果，孕妇服用本品可能会对胎儿造成伤害。在器官形成期间给大鼠和家兔使用乌帕替尼导致了胎儿畸形的增加。开始治疗前，核实育龄期患者的妊娠状态。告知育龄期女性注意本品对胎儿的潜在风险以及在接受本品治疗期间须采用有效的避孕措施，直至治疗结束后4周。疫苗接种：在本品治疗期间或治疗之前短期内避免接种活疫苗。在开始接受本品治疗之前，建议患者根据当前免疫指南完成所有免疫接种，包括水痘带状疱疹疫苗或预防性带状疱疹疫苗的接种。

临床试验中本品的最高给药的日剂量相当于60mg缓释片每日一次所达到的AUC。不良事件与在较低剂量时观察到的相似，也未发现特定的毒性。系统循环中的乌帕替尼在给药后24小时内消除约90%（在临床研究中所评价的剂量范围内）。若发生药物过量，建议对患者不良反应的体征或症状进行监测。对于发生不良反应的患者，应给予适当的治疗。

在12岁以下特应性皮炎儿童中的安全性和疗效尚不明确。尚未获得数据。尚未获得体重<40kg青少年的临床暴露数据

其他药物对乌帕替尼药代动力学的潜在影响：乌帕替尼主要由CYP3A4代谢。因此，乌帕替尼的血浆暴露量会受到强效CYP3A4抑制剂或诱导剂的影响。与CYP3A4抑制剂联用：与CYP3A4强效抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑以及克拉霉素）联用时，乌帕替尼的暴露量增加。一项临床研究中，乌帕替尼与酮康唑联用时，导致乌帕替尼的Cmax和AUC分别升高70%和75%。正在接受CYP3A4强效抑制剂长期治疗的患者应谨慎使用乌帕替尼15mg每日一次，不推荐使用乌帕替尼30mg每日一次。长期使用时，应考虑CYP3A4强效抑制剂的替代药物。与CYP3A4诱导剂联用：与CYP3A4强效诱导剂（如利福平和苯妥英）联用时，乌帕替尼的暴露量降低，这可能会导致乌帕替尼的治疗效果减弱。一项临床研究中，乌帕替尼与利福平（CYP3A4强效诱导剂）多次联合给药时，导致乌帕替尼的Cmax和AUC分别降低约50%和60%。如果乌帕替尼与CYP3A4强效诱导剂联用，应监测患者的疾病活动度变化。甲氨蝶呤以及pH调节药物（如抗酸剂或质子泵抑制剂）对乌帕替尼的血浆暴露量无影响。乌帕替尼对其他药物的药代动力学的潜在影响：在健康受试者中，乌帕替尼30mg每日一次重复给药对咪达唑仑（CYP3A的敏感底物）的血浆暴露量（咪达唑仑的AUC和Cmax降低26%）有一定程度的影响，提示乌帕替尼30mg每日一次可能对CYP3A具有弱效诱导作用。一项临床研究中，健康受试者以30mg每日一次的剂量多次服用乌帕替尼后，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的AUC分别降低33%和23%，瑞舒伐他汀的Cmax降低23%。乌帕替尼对阿托伐他汀的Cmax或对邻羟基阿托伐他汀（阿托伐他汀的主要活性代谢产物）的血浆暴露量无明显影响。与乌帕替尼联用时，对CYP3A4底物或者瑞舒伐他汀或阿托伐他汀无剂量调整建议。乌帕替尼对乙炔雌二醇、左炔诺孕酮、甲氨蝶呤或者CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6的代谢底物药品的血浆暴露量无明显影响。

AbbVie Ireland NL B.V.

特应性皮炎：全球临床研究：在3项3期随机、双盲、多中心研究（MEASURE UP1、MEASURE UP2和AD UP）中评估了乌帕替尼15mg和30mg每日一次在共2584例患者（12岁及以上）中的疗效和安全性。在局部外用药物控制不佳的中重度特应性皮炎（AD）青少年患者（344例）和成年患者（2240例）中评价了乌帕替尼。基线时，患者必须满足以下所有标准：AD总体评估（红斑、硬结/丘疹和渗出/结痂）中研究者总体评估（vIGA-AD）评分≥3（严重程度递增等级为0-4），湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分≥16（评估4个不同身体部位的红斑、水肿/丘疹、抓痕和苔藓样变的范围和严重程度的综合评分），最小体表面积（BSA）受累≥10%，每周平均最严重瘙痒数字评定量表（NRS）≥4。在所有3项研究中，患者接受乌帕替尼15mg或30mg每日一次给药或匹配的安慰剂，持续16周。在AD UP研究中，患者还同时接受局部外用糖皮质激素（TCS）。完成双盲期后，最初随机分配至乌帕替尼组的患者继续接受相同剂量直至第260周。安慰剂组患者按1:1的比例重新随机化，接受乌帕替尼15mg或30mg直至第260周。基线特征：在单药治疗研究（MEASURE UP1和2）中，50.0%患者的基线vIGA-AD评分为3（中度），50.0%患者的基线 vIGA-AD评分为4（重度）。平均基线EASI评分为29.3，平均基线最严重瘙痒NRS周平均值为7.3。在联合TCS研究（AD UP）中，47.1%的患者基线vIGA-AD评分为3（中度），52.9%的患者基线vIGA-AD评分为4（重度）。平均基线EASI评分为29.7，平均基线最严重瘙痒NRS周平均值为7.2。临床应答：单药治疗（MEASURE UP1和 MEASURE UP2）和联合TCS（AD UP）研究接受乌帕替尼15mg或30mg治疗并在第16周达到vIGA-AD0或1、EASI75或最严重瘙痒NRS改善≥4分的患者比例显著高于安慰剂组。还实现了皮损清除和瘙痒的快速改善。图1分别显示MEASURE UP1和MEASURE UP2中直至第16周达到EASI 75应答的患者比例和最严重瘙痒NRS较基线的平均百分比变化。疫苗试验在111例接受乌帕替尼15mg (n=87)或30mg (n=24)稳定治疗的类风湿关节炎患者中评价了乌帕替尼对灭活肺炎球菌多糖结合疫苗（13价，吸附）给药后体液应答的影响。97%的患者(n=108)合并使用甲氨蝶呤。主要终点是达到满意的体液应答的患者比例，定义为12种肺炎球菌抗原（1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F）中至少有6种从基线至第4周抗体浓度增加≥2倍。第4周时，接受乌帕替尼15mg和30mg治疗的患者中分别有67.5%(95%CI：57.4，77.5）和56.5%(95%CI：36.3，76.8）达到满意的体液应答。

片剂

45mg（按C₁₇H₁₉F₃N₆O计）

密封，不超过30℃保存。

24个月