依马利尤单抗注射液说明书

Emapalumab Injection

依马利尤单抗

活性成份：依马利尤单抗。依马利尤单抗是一种高亲和力全人源化IgG1λ2型单克隆抗体，与可溶性和受体结合型的IFNγ结合，中和其生物活性。辅料：L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、氯化钠、聚山梨酯80。

本品适用于难治性、复发性或进展性、或对常规疗法不耐受的原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）成人和儿童（新生儿及以上）患者。本品基于境外数据获得附条件批准上市，治疗中国患者的有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

安全性评估监测：在开始本品治疗之前在开始本品治疗之前，通过结核菌素皮肤试验（PPD）或IFNγ释放试验进行潜伏结核感染检测，并评估患者罹患结核的危险因素。对存在罹患结核风险或已知PPD试验结果呈阳性或IFNγ释放试验结果阳性的患者进行预防性抗结核治疗。本品治疗期间：每2周监测一次结核、腺病毒、EBV和CMV，并根据临床指征进行监测。预防治疗及合并用药：治疗前预防治疗在本品给药前，应进行带状疱疹、耶氏肺孢子虫和真菌感染预防性治疗。治疗期间合并用药：对于基线未接受地塞米松治疗的患者，在本品治疗的前一天开始给予地塞米松，日剂量至少5至10mg/m2。对于基线正在接受地塞米松治疗的患者，可以继续常规剂量治疗（日剂量至少为5mg/m2）。可以根据临床医师的评估对地塞米松进行逐渐减量。推荐剂量：本品推荐起始剂量为1mg/kg，静脉输注，每周2次（每3至4天一次），每次输注时间需大于1小时。本品给药一直持续至患者接受造血干细胞移植（HSCT）或出现不可耐受的毒性。当患者不再需要接受针对HLH的治疗时，停用本品。基于治疗应答的剂量调整：如果疾病对治疗应答不理想，则可以增加本品剂量。待患者的临床状况稳定后，降低本品剂量至先前水平以维持临床应答。配制和给药。配制：本药瓶仅供一次性使用。注射用溶液配制如下：根据患者的实际体重，计算所需本品的剂量（mg/kg）、总体积（mL）。稀释前目视检查本药瓶中是否存在颗粒物和变色。本品为澄清至微浊、无色至浅黄色液体。如果观察到变色或含可见异物，应丢弃不得使用。从本药瓶中取出所需体积，转移至含有0.9%氯化钠注射液的静脉输液袋中，稀释液的最终浓度应在0.25mg/mL和2.5mg/mL之间。不得将本品稀释至低于0.25mg/mL。丢弃药瓶中剩余的所有未使用药物。可根据所需体积，将稀释液置于注射器或输液袋中。使用经γ辐照的不含乳胶、不含聚氯乙烯（PVC）的注射器。不得与环氧乙烷灭菌的注射器一起使用。使用非PVC聚烯烃输液袋。给药：采用带有无菌、无热原、低蛋白结合的0.2微米过滤器的输液管线进行静脉输注依马利尤单抗稀释液，输注时间应大于1小时。请勿使用同一输液管与其他药物同时给药，也勿向输液袋或注射器中添加任何其他药品。请勿储存任何未使用的注射溶液以重复使用。应根据当地要求对任何未使用的医药产品或废物进行处置。稀释液的贮藏：本品不含防腐剂。制备后应立即给予输液。如不能立即给予输液并需要贮藏：自稀释之时起，本品稀释液在2℃至8℃（36°F至46°F）的冷藏条件下储存至多4小时。如冷藏储存，请将稀释液恢复至室温后再进行给药。请勿冷冻。不得振荡。特殊人群用药：肝功能不全：本品药代动力学在肝功能损害（轻度、中度和重度）人群中未见具有临床意义的差异。肾功能不全：尚未发现肾损伤（包括肾透析）对本品药代动力学存在显著影响。老年人：本品在老年患者中的用药经验有限。儿童：儿童患者无需调整剂量。

以下不良反应的详细内容请参见说明书：感染、输液相关反应。临床试验经验：因临床试验的实施条件大不相同，所以一项药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种项药物临床试验中观察到的发生率进行比较，并且可能无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。本品的安全性数据来自一项在34例未经治疗和既往接受过治疗的原发性HLH患者中开展的临床试验（NCTO1818492）。这些患者接受本品治疗，起始剂量为1mg/kg，每3天给药一次，剂量最高可可增加至10mg/kg，本品治疗的中位时间为59天（范围：4-245天），中位累计剂量为25mg/kg（范围：4-254mg/kg）。受试者中位年龄为1岁（范围：0.1-13岁），女性占53%，白种人占65%。53%的患者报告了严重不良反应，常见的严重不良反应（≥3%）包括感染，胃肠道出血和多器官功能障碍。2例（6%）患者出现了致命性不良反应，包括感染性休克和胃肠道出血。1例患者因播散性组织胞浆菌病而停药。报告的最常见的不良反应（≥20%）为感染、高血压、输液相关反应和发热。表2列出了在本品治疗期间≥10%的患者发生的不良反应。免疫原性：与所有治疗性蛋白一样，本品也具有潜在的免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于检测方法的敏感性和特异性。另外，试验中检测到抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受多种因素的影响，包括检测方法、样品处理、采样时间、合并用药和基础疾病等。基于上述原因，将下述研究中的抗体发生率与其他研究或其他产品的抗体发生率进行比较可能有误导性。已经通过电化学发光免疫分析法（ECLIA）评价了本品的免疫原性。在接受本品治疗后的64例受试者中评估了抗治疗性抗体（ATAs），其中3/64（5%）的受试者检测到ATAs。在原发性HLH的临床试验中，1/33（3%）的患者可检测到治疗期间出现的ATAs，发现该患者的ATAs具有中和能力。一例接受本品同情用药的患者在治疗期间出现了一过性、非中和的 ATAs。在这2例患者中，均在开始接受本品治疗的前9周内出现ATAs。此外，1例健康受试者在本品单次给药后检测出ATAs阳性。对本品出现抗治疗性抗体的原发性HLH患者中，未发现影响安全性或有效性特征的证据。

无。

感染：本品可能会对受益于IFNγ中和的特定病原体，包括分枝杆菌、带状疱疹病毒和荚膜组织胞浆菌导致的致命和严重感染的风险增加。对感染这些病原体的患者，在感染得到适当治疗前，不得给予本品治疗。在临床试验中，在32%接受GAMIFANT治疗的患者中观察到严重感染，如败血症、肺炎、菌血症、播散型组织胞浆菌病、坏死性筋膜炎、病毒感染和穿孔性阑尾炎。报告的感染病原体包括病毒（41%）、细菌（35%）和真菌（9%），有15%的病例中未发现病原体。开始给予本品前，应评估患者结核病危险因素并进行潜伏结核感染检测（PPD试验、PCR或IFNγ释放试验）。对存在患结核病风险或已知PPD试验结果阳性的患者进行预防性抗结核治疗。进行带状疱疹、耶氏肺孢子虫和真菌感染的预防性治疗，以降低接受本品治疗期间感染的风险；在接受本品治疗期间需要进行检测来监测这些感染。密切监测接受本品治疗患者的感染体征或症状，一旦出现异常，立即启动适合免疫缺陷患者的全套诊断检查，并给予合理的抗菌治疗。使用活疫苗增加感染风险：对正在接受本品治疗以及本品末次给药后至少4周内的患者，不得接种活疫苗或减毒活疫苗。在本品治疗期间或之后进行活疫苗免疫接种的安全性尚未建立。输液相关反应：27%接受本品治疗的患者出现输液相关反应，包括药疹、发热、皮疹、红斑和多汗症；其中1/3的患者发生在第一次输液期间。所有报告的输液相关反应均为轻度至中度。治疗时应监测患者的输液相关反应，如果出现输液相关反应，应中断输液，并采取适当的医疗措施，然后以较低速率继续输液。

临床试验的患者中，本品每天给药最高至10mg/kg也未出现剂量限制性毒性。如果药物过量，应密切监测患者出现不良反应的迹象或症状，一旦出现给予合适的对症治疗。

本品的临床试验未包含足够多的老年患者（65岁及以上）以明确老年患者和年轻患者对本品的应答是否不同。其他临床经验的报告尚未发现老年患者和年轻患者对本品的应答有差异。

本品对细胞色素P450底物的影响：在慢性炎症过程中，CYP450酶的形成可能由于细胞因子（如 IFNγ）水平升高而被抑制。本品通过中和IFNγ，可能使CYP450活性正常化，这可能会因代谢增加而降低CYP450底物药物的疗效。在开始或终止本品联合用药时，监测CYP450底物药物的疗效降低情况，并适当调整CYP450底物药物的剂量。

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

依马利尤单抗是一种能结合并中和干扰素 γ（IFN-γ）的单克隆抗体。 非临床资料显示， IFN-γ 的过多分泌在 HLH 的发病机制中起到关键作用。依马利尤单抗可降低血浆 CXCL9 浓度， CXCL9 是由 IFN-γ 诱导的一种趋化因子。

遗传毒性：依马利尤单抗未开展遗传毒性试验。生殖毒性：依马利尤单抗未开展生殖毒性试验。 在食蟹猴8周和13周重复给药毒性试验中，未观察到依马利尤单抗对雄性或雌性生殖器官的不良影响。采用鼠源替代抗小鼠 IFN-γ 抗体 XMG1.2在小鼠中开展了生殖毒性试验。小鼠每周一次静脉注射给予 XMG1.2 30、75、150mg/kg/次，雄性小鼠于交配前4周、交配期间至试验结束给药，雌性小鼠于交配前2周至妊娠第6天给药，未见对雄性和雌性生育力、胚胎早期发育的影响。小鼠于器官生成期和妊娠晚期每3～4天一次静脉注射给予 XMG1.2 30、75、150mg/kg/次，未见母体毒性、胚胎-胎仔发育毒性和致畸性。 在所有给药的 母体小鼠及其相应胎仔的血浆中均检测到该替代抗体。小鼠在妊娠期第6天至离乳（哺乳期第20天）每3～4天一次静脉注射给予 XMG1.2 30、75、150mg/kg/次，未见母体生殖和分娩、子代生长发育的影响。致癌性：依马利尤单抗未开展致癌性试验。

本品的疗效评价基于一项多中心、开放标签、单臂试验NI-0501-04（NCT01818492），在27例疑似或确诊为原发性HLH的儿童患者中进行，这些患者为复发性、难治性或进展性疾病或对常规HLH疗法不耐受。患者需满足以下入组标准：基于分子诊断或家族史的原发性HLH，或满足8项标准中的5项：发热、脾肿大、外周血3系中2系细胞减少症（血红蛋白<90g/L、血小板<100x109L、中性粒细胞<1x109/L）、高甘油三酯血症（空腹甘油三酯>3mmol/L或≥265mg/dL）和/或低纤维蛋白原血症（≤1.5g/L）、骨髓、脾脏或淋巴结找到噬血细胞（但无恶性肿瘤的证据）、NK细胞活性低或缺失、铁蛋白≥500mcg/L、可溶性CD25≥2400U/mL。患者必须有由治疗医师评估的活动性疾病的证据。患者必须满足治疗医师评估的以下标准之一：对常规HLH疗法无应答或未达到理想的应答，或未维持理想的应答或对常规HLH疗法不耐受。本试验排除了能受益于IFNγ中和的特定病原体引起的活动性感染患者（例如分枝杆菌和荚膜组织胞浆菌）。患者接受了带状疱疹、耶氏肺孢子虫和真菌感染的预防性治疗。本试验中有27例患者入组并接受了治疗，其中20例患者（74%）完成了试验，7例患者（26%）提前退出。22例患者（81%）入组了一项开放标签扩展研究，即对患者进行长期随访直至造血干细胞移植（HSCT后）1年或本品末次用药后1年（未HSCT的患者）（NI-0501-05；NCT02069899）。试验治疗持续时间直至8周，此后患者可继续加入扩展研究进行治疗。所有患者接受本品治疗，起始剂量为1mg/kg，每3天给药一次。根据临床和实验室参数结果判断为应答不理想，随后的剂量可以增加到最高10mg/kg。44%患者维持1mg/kg的剂量，30%患者增加至3-4mg/kg，26%患者增加至6-10mg/kg。中位至剂量增加时间为27天（范围：3-31天），其中22%患者在治疗的第一周需要增加剂量。所有患者接受地塞米松作为背景HLH治疗，剂量范围在5至10mg/m2/天。如果患者在筛选前接受环孢素A治疗，则继续给药。基线时接受鞘内注射甲氨蝶呤和糖皮质激素的患者可以继续进行这些治疗。在NI-0501-04试验中，患者的中位年龄为1岁（0.2至13岁）。患者中59%为女性，63%为白种人，11%为亚裔，11%为黑种人。82%患者存在已知会导致HLH的基因突变。最常见的致病突变是FHL3-UNCI3D（MUNC 13-4）（26%），FHL2-PRF1（19%）和Griscelli综合征2型（19%）。所有患者既往均接受过HLH治疗。在入组前，患者既往平均接受了3种药物治疗。既往治疗方案包括以下药物联用：地塞米松、依托泊苷、环孢素A和抗胸腺细胞免疫球蛋白。基线时，78%的患者有铁蛋白升高、血小板减少占70%（血小板计数<100x109L）以及高甘油三酯血症占67%（甘油三酯水平＞3mmol/L）。37%患者存在中枢神经系统异常。在开始给予本品时，41%患者存在活动性感染，这些感，染并非由受益于IFNγ中和的特定病原体引起。本品的疗效评估基于治疗结束时的总缓解率（ORR），定义为完全缓解或部分缓解或HLH改善。使用以下客观临床和实验室参数评估ORR：发热、脾肿大、中枢神经系统症状、全血细胞计数、纤维蛋白原和/或D-二聚体、铁蛋白和可溶性CD25（也称为可溶性白介素-2受体）水平。完全缓解定义为所有HLH异常的正常化（即无发热、无脾肿大、中性粒细胞＞1x109L、血小板>100x109L、铁蛋白<2,000μg/L、纤维蛋白原>1.50g/L、D-二聚体<500ug/L、中枢神经系统症状正常、无sCD25>基线2倍的恶化。部分缓解定义为≥3个HLH异常的正常化。HLH改善定义为≥3HLH个异常较基线改善至少50%。未达到首次缓解的中位持续时间，即从达到首次缓解到失去首次缓解的时间（范围：4-56+天）。70%（19/27）的患者接受了HSCT。本品为基于境外数据获得附条件批准上市，治疗中国患者的有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

在健康成年受试者和原发性 HLH 患者中评估了依马利尤单抗的药代动力学。在给予1mg/kg 剂量的依马利尤单抗后，中位稳态峰浓度为44mcg/mL，是首次给药后浓度的2.9倍。 中位稳态谷浓度为25mcg/mL，是首次给药后浓度的4.3倍。 在 1-3 mg/kg 剂量间，依马利尤单抗药时曲线下面积（AUC）增加比例略高于剂量增加比例， 在 3mg /kg、 6mg /kg 和 10mg /kg 剂量时， AUC 增加比例低于剂量增加比例。依马利尤单抗表现出依赖于 IFNγ 水平的靶点介导的清除， IFNγ 水平可随时间在患者间和患者内发生变化，并会影响推荐剂量。 当 IFNγ水平中等时，依马利尤单抗在第7次输注时达到稳态。 当 IFNγ 水平较高时，由于半衰期较短，依马利尤单抗更早达到稳态。分布：体重70kg 的受试者的中央室分布容积和周边室分布容积分别为4.2L 和5.6L。消除：依马利尤单抗的消除半衰期在健康受试者中约为22天，在HLH 患者中为2.5天至18.9天。健康受试者的依马利尤单抗清除率约为0.007L/h。在患者中，依马利尤单抗的总清除率受到 IFNγ 水平的显著影响，表明依马利尤单抗存在靶点介导的清除。代谢：依马利尤单抗的代谢途径尚未明确。 与其他治疗性蛋白药物一样，本品预期通过分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。特殊人群：体重（2至82kg）是依马利尤单抗药代动力学的显著协变量，这支持基于体重给药。依马利尤单抗的药代动力学在年龄（0.02至56岁）、性别（53%女性）、种族（71.4%白种人、12.2%亚裔和8.2%黑种人）、肾功能损害（包括肾透析）或肝功能损害（轻度、中度和重度）方面，不存在具有临床意义的差异。药物相互作用研究：本品尚未开展药物相互作用研究。

10mg(2ml)

本品应在 5 ±3°C 避光条件下贮存及运输。 不得冷冻或振摇。

36个月（未开封）