利伐沙班干混悬剂说明书

Rivaroxaban for Suspension

利伐沙班

化学名称：5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基）-2-噻吩-羧酰胺

用于足月新生儿、婴幼儿、儿童和18岁以下青少年静脉血栓栓塞症(VTE) 患者经过初始非口服抗凝治疗至少5天后的VTE的治疗及预防VTE复发。

利伐沙班给药方式：口服。 口服混悬液可与食物同服，也可以单独服用。口服混悬液：51.7mg规格（每瓶装2.625g颗粒）。需在使用前加入50ml非碳酸饮用水按配制说明制成混悬液，使最终浓度为1mg/ml，适用于体重小于4kg的儿童。 103.4mg规格（每瓶装5.25g颗粒）。需在使用前加入100ml非碳酸饮用水按配制说明制成混悬液，使最终浓度为1mg/ml，适用于体重4kg及以上的儿童。 复溶后必须振摇药瓶至少60秒，每次给药前必须振摇至少10秒。复溶后，本品为白色至类白色混悬液。 对于复溶后的给药，提供蓝色口腔给药器（1ml、5ml或10ml）。 关于口服混悬液配制和给药的完整信息详见药品随附相应规格的“配制和给药操作说明”。每次利伐沙班给药后，应立即摄入与年龄相宜的液体量，这也包括喂养量的液体。如果患者在接受给药后立即吐出药物或在30分钟内呕吐，应重新给药。但如果患者在给药30分钟后呕吐，不应重新给药，并应按计划进行下一次给药。 开始治疗：足月新生儿至小于6个月的儿童患者对于妊娠至少满37周时出生、体重≥2.6kg 且经口喂养至少10天的足月新生儿至小于6月龄的儿童患者，应在接受初始非口服抗凝治疗至少5天后开始利伐沙班治疗。根据体重调整利伐沙班干混悬剂量。6月龄至<18岁的儿童患者：6月龄至<18岁儿童患者的利伐沙班治疗应在接受初始非口服抗凝治疗至少5天后开始（见【临床试验】）。根据体重调整利伐沙班给药剂量。应定期监测儿童的体重并定期复核应用剂量，特别是体重低于12kg的儿童。 目的是确保维持治疗剂量的应用。剂量调整应只能根据体重变化进行。给药频率：每日一次给药方案：给药应间隔约24小时。每日两次给药方案给药应间隔约12小时。每日三次给药方案给药应间隔约8小时。 对于体重2.6kg至＜30kg的患者，应仅使用干混悬剂。请勿掰开利伐沙班片剂或使用更低规格的利伐沙班片剂用于体重＜30kg的儿童。对于体重≥30 kg的患者可接受利伐沙班干混悬剂，或15mg和20mg规格的片剂每日一次给药。利伐沙班干混悬剂配有1mL、5mL或10mL的蓝色口腔给药器及适配栓塞。为确保准确给药，建议使用如下所示蓝色口腔给药器：1mL蓝色口腔给药器（0.1mL刻度）必须用于体重<4 kg的患者5mL蓝色口腔给药器（0.2mL 刻度）可用于体重为4kg至<30 kg 的患者10mL蓝色口腔给药器（0.5mL 刻度）仅适用体重≥12kg的患者体重为12kg至<30kg的患者可使用5mL或10mL蓝色口腔给药器。建议医疗保健专业人员告知患者或护理人员使用哪种蓝色口腔给药器，以确保给予正确的体积用量。详见后附的“配制和给药操作说明”。治疗持续时间：除2岁以下有导管相关血栓形成的儿童之外的所有儿童利伐沙班治疗应持续至少3个月。如临床需要，可将治疗延长至12个月。在儿童中尚无可用数据支持治疗6个月后降低剂量。应根据患者个体情况结合血栓形成的复发风险与潜在的出血风险，评估3个月后继续治疗的获益-风险。 2岁以下有导管相关血栓形成的儿童治疗应持续至少1个月。如临床需要，可将治疗延长至3个月。应根据患者个体情况结合血栓形成的复发风险与潜在的出血风险，评估1个月后继续治疗的获益-风险。 漏服：每日一次给药方案：如果每日给药一次，应在发现漏服后尽快补服，但仅限在当天补服。如果不可行，患者应跳过该次给药并按处方继续下一次给药。患者不应为了弥补漏服的剂量而将剂量加倍。每日两次给药方案如果每日给药两次，漏服早晨剂量时应在发现时立即补服，且可与晚间剂量一起服用。如果漏服晚间剂量，只能在当晚服用，患者切勿在次日早上服用两剂。每日三次给药方案如果每日给药三次，三次给药大约间隔8小时，因此漏服后，应仅在下次预定给药时重新开始给药，无需补服。次日，患儿应继续照常接受每日一次、每日两次或每日三次给药方案。因手术及其他干预治疗而停药如果为了降低手术或其他干预过程的出血风险而必须停止抗凝治疗，则必须在干预前的至少24小时停止使用利伐沙班，以降低出血风险。在决定是否将某个干预过程延迟至利伐沙班最后一次给药24小时后时，必须权衡出血风险的升高与干预治疗的紧迫性。考虑到利伐沙班起效快，在手术或其他干预过程之后，一旦确定已充分止血，应该立即重新使用利伐沙班。如果在手术干预期间或之后无法服用口服药物，考虑给予非口服抗凝剂。给药选择：利伐沙班干混悬剂制成口服混悬液后，可通过鼻饲管或胃饲管给药。应在 利伐沙班给药前确认胃内是否置入胃管。由于利伐沙班的吸收依赖于活性物质的释放部位，因此应避免在胃远端给予利伐沙班，因为这可能导致吸收减少，从而降低活性物质的暴露量。给药后，应用水冲洗饲管。随后应立即通过鼻饲或胃饲管给予食物。如果无法立即获得干混悬剂，而处方的利伐沙班为15mg或20mg片剂时，可将片剂压碎，在临用前将其与水或苹果酱混合后口服给药。从维生素K拮抗剂（VKA）转换为利伐沙班：应停用VKA，在国际标准化比值（INR）≤2.5时，开始利伐沙班治疗。 将患者接受的治疗从VKA转换为利伐沙班时，INR值会出现假性升高，INR并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指标，因此，不建议使用INR来评价利伐沙班的抗凝活性。从利伐沙班转换为维生素K拮抗剂（VKA）：利伐沙班转换为VKA期间可能出现抗凝不充分的情况。转换为任何其他抗凝剂的过程中都应确保持续充分抗凝作用。应注意利伐沙班可促进INR升高。从利伐沙班转换为VKA的儿童患者需要在VKA首次给药后继续服用利伐沙班48小时。合用2天后，应在下一次利伐沙班预定给药前获得INR。建议继续合用利伐沙班和VKA，直至 INR≥2.0。停用利伐沙班后，在末次给药24小时后，进行INR的检测可能会更可靠。从非口服抗凝剂转换为利伐沙班：对正在接受非口服抗凝剂的患者，非持续给药的（例如皮下注射低分子肝素），应在下一次预定给药时停用非口服抗凝剂，并于0～2小时前开始服用利伐沙班；持续给药的（例如普通肝素静脉给药），应在停药时开始服用利伐沙班。从利伐沙班转换为非口服抗凝剂：停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次预定给药时间时给予首剂非口服抗凝剂。特殊人群：肾功能损害的患者：≥1岁的轻度肾功能损害儿童（肾小球滤过率50-80mL/min/1.73m2）：根据成人数据和有限的儿童患者数据，无需调整剂量。 ≥1岁的中度或重度肾功能损害儿童（肾小球滤过率<50mL/min/1.73m2）：因为无可用的临床数据作为参考，不建议使用利伐沙班。 1岁以下儿童：仅应通过血清肌酐测定肾功能。因为无可用数据作为参考，不建议血清肌酐结果高于第97.5百分位数的1岁以下儿童使用利伐沙班

安全性特征总结：已在13项成人III期研究（包括53,103例使用利伐沙班的患者）、2项II期和1项III期儿童研究（包括412例患者）中评价了利伐沙班的安全性。见表3列出的III期研究。 不良反应列表，下面的表5中依照系统器官分类（MedDRA中的分类）和频率总结了在成人和儿童患者中使用利伐沙班报告的不良反应的频率。频率定义如下：十分常见：≥ 1/10常见：≥1/100至<1/10偶见：≥1/1,000至<1/100罕见：≥1/10,000至<1/1,000十分罕见：<1/10,000未知：根据现有数据无法做出估计。 特定的不良反应描述，由于其药理学作用方式，利伐沙班可能与一些组织或器官的隐性或显性出血风险升高有关，可能导致出血后贫血。由于出血部位、出血和/或贫血的程度或范围不同，出血的体征、症状和严重程度（包括致死性结局）将有所差异。临床研究中，与VKA治疗相比，接受利伐沙班长期治疗的患者中，更多发生粘膜出血（即鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖道出血[包括异常阴道出血或月经量增多]）和贫血。因此，除进行充分的临床观察之外，对血红蛋白/红细胞压积的实验室检查结果作出恰当判断，可有助于发现隐匿性出血，以及量化显性出血的临床相关性。出血风险在特定患者群中可能升高，例如未控制的重度高血压患者和/或合并使用其它影响止血作用的治疗的患者。月经出血可能会加重和/或延长。出血并发症可能表现为无力、苍白、头晕、头痛或原因不明的肿胀、呼吸困难及不明原因的休克。在某些情况下，作为贫血的后果，已观察到心肌缺血症状，例如胸痛或心绞痛。使用利伐沙班后曾报告过已知继发于重度出血的并发症，例如骨筋膜室综合征和由于灌注不足导致的肾衰。因此，在评估使用抗凝剂的患者的情况时，应考虑出血可能性。儿童患者：儿童和青少年的安全性评估基于在出生至<18岁的儿童患者中开展的2项II期和1项III期开放性阳性对照研究的安全性数据。在各儿童年龄组患者中，利伐沙班与对照药物的安全性结果基本相似。总体而言，尽管由于患者人数较少导致评估受限，但接受利伐沙班治疗的412例儿童和青少年患者中的安全性特征与在成人中观察到的相似，且在各年龄亚组中保持一致。 在儿童患者中，头痛（十分常见，16.7%）、发热（十分常见，11.7%）、鼻衄（十分常见，11.2%）、呕吐（十分常见，10.7%）、心动过速（常见，1.5%）、胆红素升高（常见，1.5%）和结合胆红素升高（偶见，0.7%）的报告频率高于成人。青少年女性在月经初潮后观察到月经量过多的发生率6.6%（常见）与成人一致。在成人上市后经验中观察到的血小板减少症在儿童临床研究中常见（4.6%）。儿童患者的药物不良反应的严重程度主要为轻度至中度。

利伐沙班禁用于下述患者：1. 对利伐沙班或任何辅料过敏的患者。 2. 有临床明显活动性出血的患者。 3. 具有大出血显著风险的病灶或病情。例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形。 4. 除了转换抗凝治疗，或给予维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量普通肝素（UFH）（见【药物相互作用】）的特殊情况之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如UFH、低分子肝素（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物（磺达肝癸钠等）、口服抗凝剂（华法林、达比加群、阿哌沙班等）。 5. 伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到Child Pugh B和C级的肝硬化患者。6. 孕妇及哺乳期妇女

推荐在整个抗凝治疗过程中密切观察。在以下患者人群中，未进行研究，无法可靠地确定利伐沙班剂量。因此，不建议符合以下条件的6月龄以下儿童使用利伐沙班：妊娠不足37周时出生，或体重低于2.6kg，或经口喂养不足10天提前停用利伐沙班将使血栓栓塞事件风险升高在无充分的替代抗凝治疗的情况下，提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班，将使血栓栓塞事件风险升高。如果因病理性出血或已完成治疗之外的原因而必须提前停用利伐沙班，则考虑给予另一种抗凝剂。出血风险：利伐沙班将使出血的风险升高，且可能引起严重或致死性的出血。在决定是否为具有较高出血风险的患者应用利伐沙班时，必须权衡血栓栓塞事件的风险与出血的风险。 与其他抗凝剂一样，密切观察服用利伐沙班的患者，以发现出血体征。建议在出血风险较高的情况下谨慎使用。如果发生重度出血，必须停用利伐沙班。临床研究中，与VKA治疗相比，接受利伐沙班长期治疗的患者中出现更多粘膜出血（即鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖道出血[包括异常阴道出血或月经量增多]）和贫血。因此，除进行充分的临床观察之外，对血红蛋白/红细胞压积的实验室检查结果做出恰当判断，可有助于发现隐匿性出血，以及量化显性出血的临床相关性。 对于一些出血风险较高的患者，治疗开始后，要对这些患者实施密切监测，观察是否有出血并发症和贫血体征与症状。对于任何不明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。应及时评估失血的体征及症状并考虑血液替代治疗的必要性。在有活动性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年龄20至45岁的健康受试者中利伐沙班的终末消除半衰期为5至9小时。使用群体PK模型方法估计的儿童半衰期较短。但具体到每名患者达到足够低抗凝效应的确切时间尚不清楚。合并使用影响止血的其他药物将使出血风险升高。这些药物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制剂、其他抗血栓剂、纤溶药，以及非甾体类抗炎药（NSAIDs）。合并使用P-gp及CYP3A4的强效抑制剂（例如，酮康唑及利托那韦），将使利伐沙班暴露量增加并可能使出血风险升高。尽管并不需要对利伐沙班治疗进行日常暴露量监测，在某些特定情况下，例如药物过量及急诊手术，利伐沙班的水平可使用抗Xa因子标准试剂盒分析测得，了解利伐沙班暴露量有助于临床决策。在CNS感染的脑静脉和静脉窦血栓形成儿童中的数据有限。应在利伐沙班治疗前和治疗期间仔细评估出血风险。抗凝作用的逆转：目前国内尚无针对利伐沙班的特异性的拮抗剂。由于与血浆蛋白的高度结合，利伐沙班无法被透析清除。硫酸鱼精蛋白及维生素 K 预期不会影响利伐沙班的抗凝活性。可考虑使用促凝血逆转剂，如凝血酶原复合物浓缩剂（PCC）、活化凝血酶原复合物浓缩剂或重组VIIa因子，但尚未经过临床有效性和安全性试验评估。不推荐通过凝血试验（PT，INR或aPTT）或抗Xa因子活性来监测利伐沙班的抗凝作用。Andexanet alfa（商品名 Andexxa）是一种特异性人凝血因子 Xa 抑制剂的逆转剂，可用于逆转利伐沙班的抗凝作用。Andexanet alfa 尚未批准用于儿童。 脊椎/硬膜外麻醉或腰椎穿刺：在采用轴索麻醉（脊椎/硬膜外麻醉）或脊椎/硬膜外穿刺时，接受抗血栓药预防血栓栓塞并发症的患者有发生硬膜外或脊柱血肿的风险，这可能导致长期或永久性瘫痪。术后使用硬膜外留置导管或伴随使用影响止血作用的药物可能提高发生上述事件的风险。创伤或重复硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述风险。应对患者实施经常性观察，观察是否有神经功能损伤的症状和体征（例如腿部麻木或无力、肠或膀胱功能障碍）。如果观察到神经功能损伤，必须立即进行诊断和治疗。对于接受抗凝治疗的患者和为了预防血栓计划接受抗凝治疗的患者，在实施轴索相关操作之前医师应衡量潜在的获益和风险。尚无利伐沙班在这些情况下的临床使用经验。为了减少合并使用利伐沙班与轴索（硬膜外或脊椎）麻醉或腰椎穿刺时相关的潜在出血风险，应注意利伐沙班的药代动力学特征。利伐沙班抗凝效应较低时是放置或移除硬膜外导管或进行腰椎穿刺的最佳时机；但具体到每名患者达到足够低抗凝效应的确切时机尚不清楚，应权衡诊断程序的紧急程度。 尚未获得有关在接受利伐沙班治疗的儿童中放置或移除轴索导管时机的可用数据。在此类情况下停用利伐沙班，并考虑使用短效非口服抗凝剂。肾功能损害：由于尚未获得临床数据，故不建议≥1岁的中度或重度肾功能损害（肾小球滤过率< 50mL/min/1.73m2）的儿童患者使用利伐沙班。由于尚未获得临床数据，故不建议1岁以下的血清肌酐结果高于第97.5百分位数的儿童患者使用利伐沙班。与其它药物的相互作用：尚未获得利伐沙班合并接受CYP3A4和P-gp强效抑制剂全身治疗的儿童患者的临床数据。对于应用吡咯类抗真菌药（例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康 唑）或HIV蛋白酶抑制剂（例如利托那韦）等全身用药的患者，不推荐同时使用利伐沙班。因为以上药物是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂，因此，同用可能会引起有临床意义的利伐沙班血药浓度升高（平均2.6倍），增加出血风险。在合并使用影响止血作用的药物（例如非甾体抗炎药（NSAID）、乙酰水杨酸（ASA）、血小板聚集抑制剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）的患者中，需小心用药。对于存在溃疡性胃肠疾病发生风险的患者，应考虑采取适当的预防性治疗。 其它出血风险：与其它抗栓药物一样，不推荐以下出血风险较高的患者使用利伐沙班：先天性或获得性出血性疾病；未控制的高血压；其他不伴活动期溃疡但可导致出血并发症的胃肠道疾病（如，炎症性肠病，食管炎，胃炎和胃食管反流病）；血管源性视网膜病；支气管扩张症或肺出血史。癌症患者：恶性疾病患者可能同时伴有较高的出血和血栓形成风险。如果患者有活动性癌症，则应根据肿瘤位置、抗肿瘤治疗方案和疾病阶段，权衡抗血栓治疗的个体获益与出血风险。在利伐沙班治疗期间，肿瘤位于胃肠道或泌尿生殖道的，会使出血风险升高。存在出血风险较高的恶性肿瘤患者，禁用利伐沙班。使用人工心脏瓣膜患者：利伐沙班不应用于近期接受经导管主动脉瓣置换术（TAVR）的患者的血栓预防。尚未在使用人工心脏瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和有效性；因此，没有数据支持本品可为这一患者人群提供充分抗凝作用。不推荐将利伐沙班应用于此类患者。抗磷脂综合征患者：直接口服抗凝剂包括利伐沙班不推荐用于被诊断为抗磷脂综合征的有血栓形成史的患者。特别是对于具有三阳（狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2-糖蛋白1抗体）的患者，与维生素K拮抗剂相比，使用直接口服抗凝剂治疗可能伴随血栓事件复发率增加。血流动力学不稳定的PE患者或需要溶栓或肺动脉取栓术的患者：对于血流动力学不稳定、或可能需要溶栓、或肺动脉栓子切除术的PE患者，不推荐将利伐沙班作为普通肝素的替代治疗，因为在这些临床情况下利伐沙班的安全性和疗效尚未确定。有创性操作和手术治疗之前及之后的剂量建议：如果需要接受有创性操作或手术治疗，在情况允许并基于医生的临床判断下，应在利伐沙班停药至少24小时之后再实施干预。 如不能将这一操作推迟，应权衡出血风险升高与干预的紧急性。有创性操作或手术完成之后，如临床状况允许且已达到充分止血，经医生确定，应尽早重新开始利伐沙班治疗。皮肤反应：利伐沙班上市后监测中已经报告了严重的皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症和药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状。在治疗早期，患者发生这些反应的风险似乎最高：大多数病例在治疗的前几周发生反应。首次出现重度皮疹（例如皮疹扩散、强烈和/或起水泡）或任何其他超敏反应体征伴粘膜损伤时，应停用利伐沙班。辅料信息：利伐沙班干混悬剂的每毫升混悬液中含1.8mg苯甲酸钠。苯甲酸钠可能增加新生儿（最大4周龄）黄疸（皮肤和眼睛发黄）发生率。从白蛋白中置换出胆红素后，胆红素血症的增加可能会增加新生儿黄疸，从而可能发展为核黄疸（脑组织中的非结合胆红素沉积）。本品每毫升混悬液中含<1mmol钠（23mg），即基本上“无钠”。 对驾驶及操作机器能力的影响：利伐沙班对驾车和机械操作能力的影响很小。曾报告过晕厥（频率：偶见）和头晕（频率：常见）等不良反应。出现这些不良反应的患者不应驾车或操作机械。

在成人中，曾报告过少数用药过量病例（最高达1960mg），如用药过量，应认真监测患者有无出血发生或其他不良反应（见“出血的处理”部分）。儿童的可用数据有限。由于吸收程度有限，因此成人给予50mg 或更高的超治疗剂量利伐沙班之后，预期会观察到上限效应，平均血浆暴露水平不会进一步升高，但尚无在儿童中超治疗剂量下的可用数据。 尚未在儿童患者中确立对抗利伐沙班药效学作用的特异性拮抗剂。由于与血浆蛋白的高度结合，利伐沙班无法被透析清除。-利伐沙班用药过量后可考虑使用活性炭减少其吸收。出血的处理：如果接受利伐沙班的患者发生出血并发症，应适当延迟利伐沙班的下一次给药时间，或者应停药。利伐沙班在成人中的半衰期约为5-13小时。使用群体 PK模型方法估计的儿童半衰期较短。应根据出血严重程度和部位给予个体化的处理方式。应根据需要采取适当的对症治疗，例如机械压迫（如针对重度鼻衄）、采用出血控制流程进行手术止血、补液和血流动力学支持、血液制品（浓缩红细胞或新鲜冷冻血浆，取决于相关的贫血或凝血异常）或血小板补充。 如果上述措施无法控制出血，应考虑使用特定的促凝血逆转剂，例如凝血酶原复合物（PCC），活化的凝血酶原复合物（APCC）或重组 VIIa 因子（r-FVIIa）。但是，目前将这些药物用于利伐沙班治疗的成人和儿童患者的临床经验非常有限。硫酸鱼精蛋白和维生素K不会影响利伐沙班的抗凝活性。有将氨甲环酸用于使用利伐沙班的患者的有限经验，尚无将氨基己酸及抑肽酶用于使用利伐沙班的成人患者的经验。尚无在接受利伐沙班治疗的儿童中使用这些药物的经验。对服用利伐沙班的患者使用全身止血剂去氨加压素的获益缺乏科学依据和经验。

除VTE治疗和预防复发外，尚未证实利伐沙班用于0-18岁儿童其他适应症的安全性和有效性。目前尚无数据。因此，不推荐将利伐沙班用于18岁以下儿童除VTE治疗和预防复发以外的其他适应症。

利伐沙班在儿童人群中的药物相互作用程度尚未确定。应考虑将以下在成人中获得的药物相互作用数据的相关数据用于儿童人群。CYP3A4和P-gp抑制剂将利伐沙班和酮康唑（400mg，每日一次）或利托那韦（600mg，每日两次）联用时，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均 Cmax升高了1.7倍/1.6倍，同时药效显著提高，可能导致出血风险升高。因此，不建议将利伐沙班与吡咯抗真菌剂（例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康 唑）或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂。作用于利伐沙班两条消除途径之一（CYP3A4或P-gp）的强效抑制剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高，例如被视为强效CYP3A4抑制剂和中度P-gp抑制剂的克拉霉素（500mg，每日两次）使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，使Cmax升高了1.4倍。利伐沙班与克拉霉素之间的相互作用对于大多数患者可能无临床相关性，但对于高风险患者可具有潜在的临床显著性。 中度抑制CYP3A4和P-gp的红霉素（500mg，每日三次）使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。利伐沙班与红霉素之间的相互作用对于大多数患者可能无临床相关性，但对于高风险患者可具有潜在的临床显著性。与肾功能正常者相比，在轻度肾功能损害者中使用红霉素（500mg，每日三次）可使利伐沙班的平均AUC增加1.8倍，Cmax升高1.6倍。与肾功能正常者相比，在中度肾功能损害者中使用红霉素可使利伐沙班的平均AUC增加2.0倍，Cmax升高1.6倍。肾功能损害程度可累加红霉素的效应。氟康唑（400mg 每日一次，中度CYP3A4抑制剂）导致利伐沙班平均AUC升高1.4倍，平均Cmax升高1.3倍。利伐沙班与氟康唑之间的相互作用对于大多数患者可能无临床相关性，但对于高风险患者可具有潜在的临床显著性。由于决奈达隆的临床数据有限，因此应避免与利伐沙班联用。抗凝剂：联用依诺肝素（40mg，单次给药）和利伐沙班（10mg，单次给药），在抗Xa因子活性上有相加作用，而对凝血试验（PT，aPTT）无任何相加作用。 依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。如果患者同时接受任何其它抗凝剂治疗，由于出血风险升高，应小心用药。非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂：将利伐沙班（15mg）和500mg萘普生联用，未观察到出血时间有临床意义的延长。尽管如此，某些个体可能产生更加明显的药效学作用。将利伐沙班与500mg乙酰水杨酸联用，并未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用。氯吡格雷（300mg 负荷剂量，随后75mg维持剂量）并未显示出与利伐沙班片（15mg）药代动力学相互作用，但是在一个亚组的患者中观察到了相关的出血时间的延长，它与血小板聚集、P选择蛋白或GPⅡb/Ⅲa受体水平无关。当使用利伐沙班的患者联用非甾体抗炎药（包括乙酰水杨酸）和血小板聚集抑制剂时，应小心使用，因为这些药物通常会提高出血风险。SSRI/SNRI利伐沙班与其他抗凝剂一样，由于其对血小板的影响，当与SSRI或SNRI合并用药时可能使患者的出血风险增加。在利伐沙班临床项目中，合并用药时，所有治疗组中都观察到了大出血或临床相关的非大出血的发生率在数值上较高。华法林：患者从维生素K拮抗剂华法林（INR 2.0-3.0）换为利伐沙班（20mg）或者从利伐沙班（20mg）转换为华法林（INR 2.0-3.0）治疗时，凝血酶原时间/INR （Neoplastin）的延长情况超过叠加效应（可能观察到个体INR值高达12），而对活化部分凝血活酶时间（aPTT）产生的效应、对Xa因子活性和内源性凝血酶生成潜力（ETP）的抑制作用具有叠加效应。若要在换药期间检测利伐沙班的药效学作用，可以采用抗Xa因子活性、 PiCT和Heptest，因为这些检测方法不受到华法林影响。在华法林末次给药后的第4天，所有检测（包括凝血酶原时间[PT]，aPTT、对Xa因子活性和ETP的抑制作用）都仅反映利伐沙班产生的效应。如果要在换药期检测华法林的药效，可以在利伐沙班的谷浓度（Ctrough）时（上一次摄入利伐沙班之后的24小时）使用INR测定，因为在此时间点该检查受到利伐沙班的影响最小。未观察到华法林和利伐沙班之间存在药代动力学相互作用。CYP3A4诱导剂强效CYP3A4诱导剂利福平与利伐沙班合并使用时，使利伐沙班的平均AUC下降约50%，同时药效也平行降低。将利伐沙班与其它强效 CYP3A4诱导剂（例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草）合用，也可能使利伐沙班血药浓度降低。因此，除非对患者的血栓形成的体征和症状进行密切观察，否则应避免同时使用强效CYP3A4诱导剂和利伐沙班。其它合并用药：将利伐沙班与咪达唑仑（CYP3A4底物）、地高辛（P-gp底物）或阿托伐他汀（CYP3A4和P-gp底物）、奥美拉唑（质子泵抑制剂）联用时，未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用。利伐沙班对于任何主要CYP亚型（例如CYP3A4）既无抑制作用也无诱导作用。 实验室参数正如预期，凝血参数（如PT、aPTT、HepTest）受到利伐沙班作用方式的影响。

Bayer AG

遗传毒性：利伐沙班 Ames 试验、体外 V79 中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠经口给予利伐沙班达 200 mg/kg/日，未见雄性或雌性动物生育力的明显异常。 基于未结合药物全身暴露量（AUC），该剂量使暴露量水平至少为人体口服剂量20mg 时药物暴露量的13倍。 胚胎 -胎仔生殖毒性可见大鼠母体出血及妊娠兔植入后妊娠丢失发生率升高，妊娠兔经口给予利伐沙班 ≥10 mg/kg ，毒性表现为再吸收率增加、存活胎仔数量减少，胎仔体重减轻，相当于人最高推荐剂量20mg/日未结合药物 AUC 约4倍。 妊娠大鼠经口给予利伐沙班120mg/kg ，胎仔体重减轻，相当于人未结合药物 AUC 约14倍。 围产期生殖毒性，大鼠经口给予利伐沙班达 40 mg/kg （约为人未结合药物 AUC 的6倍），可见母体出血及母体及胎鼠死亡。致癌性：小鼠或大鼠经口给药2年，未见与药物相关的致癌性。 在雄性和雌性小鼠给药剂量为60mg/kg/日，未结合药物的 AUC 分别为人体剂量20mg/日时未结合药物 AUC 的1倍及2倍。 在雄性及雌性大鼠给药剂量为60mg/kg/日，未结 合药物的 AUC 分别为相应人体 AUC 的2倍及4倍。幼龄动物试验：大鼠从出生后第10天开始持续给药13周，60mg/kg 剂量时（以 AUC 计，未结合药物暴露量相当于儿童临床拟定剂量时暴露量的3.1-3.6倍可见红细胞计数降低、血红蛋白浓度升高以及胰岛出血等可能与药理学作用相关的变化，此外可见甲状腺滤泡轻微细胞肥大和胶质改变，未见其它组织病理学异常。 在随后的另一项研究中，更高的系统暴露量下未观察到对特定靶器官的毒性证据。

治疗儿童患者的VTE及预防VTE复发：在6项开放性、多中心儿童研究中，总共对727例确诊为急性VTE的儿童患者进行了研究，其中528例接受了利伐沙班治疗。从出生至<18岁的患者中，根据体重调整剂量给药后利伐沙班的暴露量与在 III 期研究证实的接受利伐沙班20mg 每日一次治疗的成人 DVT 患者中观察到的相似。EINSTEIN Junior III期研究是一项在500例确诊为急性 VTE 的儿童患者（出生至<18岁）中进行的随机、阳性对照、开放性、多中心临床研究。研究中，12至<18岁儿童患者276例，6至<12岁儿童患者101例，2至<6岁儿童患者69例，2岁以下儿童患者54例。 VTE终点事件分为中心静脉导管相关VTE（CVC-VTE；利伐沙班组90/335例患者，对照药物组37/165例患者）、脑静脉和静脉窦血栓形成（CVST；利伐沙班组74/335例患者，对照药物组43/165例患者）及其他，包括DVT和PE（非CVC VTE；利伐沙班组171/335例患者，对照药物组84/165例患者）。12至<18岁儿童中血栓形成的最常见表现为非CVC-VTE（211例[76.4%]）；在6至<12岁和2至<6岁儿童中为CVST（分别为48例[47.5%]和35例[50.7%]）；在<2岁儿童中为 CVC-VTE（37例[68.5%]）。利伐沙班组中没有< 6月龄的 CVST 儿童。22例 CVST 患者发生 CNS 感染（利伐沙班组和对照药物组分别为13例和9例患者）。438例（87.6%）儿童的 VTE 由持续性、一过性或兼具持续性和一过性的风险因素引起。患者以治疗剂量接受至少5天的UFH、LMWH或磺达肝癸钠初始治疗，并以2:1的比例随机接受根据体重调整剂量的利伐沙班或对照药物（肝素、 VKA）进入为期3个月的主要研究治疗期（<2岁的CVC-VTE儿童患者治疗1个月）。在主要研究治疗期结束时，如果临床可行则重复在基线进行的诊断性的影像学检查。此时可停止研究治疗，或者由研究者酌情决定，持续最多12个月的治疗（对于<2岁的CVC-VTE儿童，最多持续3个月的治疗）。主要疗效终点为症状性VTE复发。主要安全性终点是大出血和临床相关非大出血（CRNMB）的复合终点。所有疗效和安全性终点均由对治疗分配保持盲态的独立委员会集中裁定。疗效和安全性结果见下表6和表7。利伐沙班组4/335例患者出现VTE复发，对照药物组为5/165例患者。在接受利伐沙班治疗的患者中，10/329例患者（3%）报告大出血和CRNMB复合终点，对照药物组为3/162例患者（1.9%）。利伐沙班组4/335例患者和对照药物组7/165例患者报告了临床净获益（症状性VTE复发 + 大出血事件）。 在利伐沙班治疗组中，128/335例患者重复成像影像学检查显示血栓负荷恢复正常，对照药物组为43/165例患者。这些发现在各年龄组之间基本相似。利伐沙班组119例（36.2%）儿童和对照药物组45例（27.8%）儿童发生任何治疗中出现的出血。 儿童 VTE 患者和成人DVT/PE患者接受利伐沙班治疗的疗效和安全性特征大部分相似。然而，VTE儿童人群中发生任何出血事件的受试者比例高于 DVT/PE成人人群。高风险三阳抗磷脂综合征患者：在一项使用盲法终点判定的由研究者发起的随机、开放、多中心研究中，在有血栓形成史且被诊断为抗磷脂综合征，同时伴有血栓栓塞事件高风险（在三项抗磷脂检查中均阳性：狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2-糖蛋白1抗体）的患者中，对利伐沙班和华法林进行比较。在入组120例患者后，由于在使用利伐沙班治疗的患者中出现过多的血栓形成事件，因此试验提前终止。平均随访时间为569天。59例患者随机给药利伐沙班20mg（对于CrCl<50 mL/min 的患者给药15mg），61例患者随机给药华法林（INR2.0-3.0）。在随机接受利伐沙班给药的患者中有12%的患者发生血栓事件（4例缺血性卒中和3例心肌梗死）。在随机接受华法林给药的患者中没有报告的事件。利伐沙班组有4例患者（7%）发生大出血，华法林组有2例患者（3%）出现大出血。

干混悬剂

51.7mg

密封，不超过30℃保存。

36个月。