非奈利酮片说明书

Finerenone Tablets

非奈利酮

化学名称：（4S）-4-（4-氰基-2-甲氧基苯基）-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺

本品用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者（肾小球滤过率估计值[eGFR]≥25至<75mL/min/1.73m2 ，伴白蛋白尿），可降低eGFR持续下降、终末期肾病的风险。

开始非奈利酮治疗前：开始前测量血清钾水平和肾小球滤过率估计值（eGFR）。如果血清钾>5.0mmol/L，请勿开始治疗。推荐起始剂量：根据eGFR以确定非奈利酮的推荐起始剂量，对于无法吞咽整片片剂的患者，可在用药前将非奈利酮片压碎并与水或软食（例如苹果酱）混合后立即口服。 监测和剂量调整：非奈利酮的目标剂量为20mg，每日一次。 在开始治疗后4周内检测血清钾并调整剂量；如果血清钾水平在4.8～5.0 mmol/L 之间，则可根据临床判断和血清钾水平考虑开始非奈利酮治疗，并在前4周内进行额外的血清钾监测。在剂量调整后4周内和整个治疗期间监测血清钾，并按需调整剂量，药物漏服：指导患者在发现漏服药物后尽快服用，但仅在漏服当天服用。否则患者应跳过该剂量，并按照处方继续服用下一剂量。

安全性特征总结：非奈利酮治疗期间最常报告的不良反应为高钾血症（18.3%）。 不良反应列表：在关键性III期研究FIDELIO-DKD中，在慢性肾病伴2型糖尿病的患者中评价了非奈利酮的安全性。在该研究中，2827例患者接受了非奈利酮治疗（10或20mg，每日一次），平均治疗持续时间为2.2年。 观察到的不良反应见表3。根据 MedDRA 的系统器官分类数据库和发生率惯例对这些不良反应进行了分类。 这些不良反应根据发生率按严重程度降序进行分组。 发生率定义如下：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100至<1/10）；不常见（≥1/1000至<1/100）；罕见（≥1/10,000至<1/1000）；非常罕见（<1/10000）；不详（无法根据已有数据估计）。 选定的不良反应描述。高钾血症：在FIDELIO-DKD研究中，接受非奈利酮治疗的患者中有18.3%报告了高钾血症事件，而接受安慰剂治疗的患者中有9.0%报告了该事件。在接受非奈利酮治疗的患者中，大多数高钾血症事件为轻至中度，且已恢复。非奈利酮组（1.6%）高钾血症严重事件的报告频率高于安慰剂组（0.4%）。分别有21.7%和4.5%的接受非奈利酮治疗的患者以及9.8%和1.4%的接受安慰剂治疗的患者报告血清钾浓度＞5.5mmol/L 和＞6.0mmol/L。2.3%接受非奈利酮治疗和0.9%接受安慰剂治疗的患者因高钾血症永久终止治疗。非奈利酮组因高钾血症住院的发生率为1.4%，安慰剂组为0.3%。 与安慰剂相比，在接受非奈利酮治疗的第一个月观察到平均血清钾较基线升高，第4个月时观察到的最大组间差异为0.23 mmol/L，此后非奈利酮与安慰剂之间的血清钾差异保持稳定。 低血压：在FIDELIO-DKD研究中，4.8%接受非奈利酮治疗和3.4%接受安慰剂治疗的患者报告了低血压事件。接受非奈利酮治疗的患者中，大多数低血压事件为轻度或中度且已恢复。1例患者（<0.1%）因低血压永久终止治疗。非奈利酮组因低血压住院的发生率为0.2%，安慰剂组为0.2%。接受非奈利酮治疗的患者中，第1个月时平均收缩压下降2~4mmHg，平均舒张压下降1~2mmHg，此后保持稳定。 肾小球滤过率（GFR）下降：在FIDELIO-DKD研究中，6.3%接受非奈利酮治疗和4.7%接受安慰剂治疗的患者报告了GFR降低事件。接受非奈利酮治疗的患者中，大多数GFR降低事件为轻度或中度且已恢复。非奈利酮组因GFR降低永久终止治疗的发生率为0.2%，安慰剂组为0.3%。非奈利酮组因 GFR 降低而住院的发生率为0.1%，安慰剂组为0.1%。 与安慰剂相比，接受非奈利酮治疗的患者eGFR最初降低（平均2mL/min/1.73m2），这种降低会随时间推移而减弱。这种降低现象在连续治疗期间似乎是可逆的。 血红蛋白降低：治疗4个月后，经安慰剂校正的平均血红蛋白绝对值下降0.14g/dL，平均红细胞压积绝对值下降0.46%。血红蛋白和红细胞压积的变化为一过性，在约24个月后达到与安慰剂组相似的水平。与接受安慰剂治疗的患者（6.7%）相比，接受非奈利酮治疗的患者（7.4%）中贫血略有增加。严重贫血事件的发生率较低且分布均匀（非奈利酮组为0.5%，安慰剂组为0.7%）。

对活性成份或任何辅料过敏。与CYP3A4强效抑制剂联合用药，例如，伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、奈非那韦、考比司他、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、患有Addison氏病

高钾血症：在接受本品治疗的患者中观察到高钾血症。 一些患者发生高钾血症的风险较高。 危险因素包括低eGFR水平、高血清钾水平以及既往发生过高钾血症。须考虑对这些患者进行更频繁的监测。 开始和继续治疗：如果血清钾>5.0mmol/L，则不应开始本品治疗。 如果血清钾在＞4.8～5.0mmol/L 之间，则可根据患者情况和血清钾水平考虑开始本品治疗，并在4周内进行额外的血清钾监测。 如果血清钾>5.5mmol/L，则暂停对患者给予本品治疗。须遵循当地指南对高钾血症进行管理。 如果血清钾≤5.0mmol/L，则可重新开始本品治疗，剂量为10mg，每日一次。 监测：在开始、重新开始本品治疗或上调本品剂量后4周，重新监测所有患者的血清钾和eGFR。之后，根据患者情况和血清钾水平，定期和按需对血清钾进行重新监测。联合用药： 与可能会升高血清钾的药物联合用药会增加高钾血症的风险。另见“与影响非奈利酮暴露量的药物联合用药”部分。非奈利酮不应与以下药物联合使用：保钾利尿剂（例如阿米洛利、氨苯蝶啶）。其他盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），例如依普利酮、艾沙利酮、螺内酯、坎利酮。 当与以下药物联合时，应谨慎使用非奈利酮并监测血清钾：钾补充剂。甲氧苄啶或甲氧苄啶/磺胺甲恶唑。可能需要暂时停用本品。肾功能损害：高钾血症的风险随着肾功能的降低而增加。应根据标准临床操作，按需持续监测肾功能。开始治疗：由于临床数据有限，不应在eGFR<25mL/min/1.73m2的患者中开始本品治疗。 继续治疗：由于临床数据有限，进展至终末期肾病（eGFR<15mL/min/1.73m2 ）的患者应停止本品治疗。 肝功能损害：重度肝功能损害患者不应开始本品治疗。尽管尚未对这些患者进行研究，但预计非奈利酮暴露量将显著增加。由于非奈利酮暴露量增加，可能需要对使用本品的中度肝功能损害患者进行额外的监测。考虑进行额外的血清钾监测，并根据患者情况调整监测。 心力衰竭：III期临床研究排除了诊断为射血分数降低的纽约心脏病协会（NYHA）II-IV级的心力衰竭确诊患者。 与影响非奈利酮暴露量的药物联合用药：CYP3A4中效和弱效抑制剂：在本品与CYP3A4中效或弱效抑制剂联合使用期间，应监测血清钾。 CYP3A4强效和中效诱导剂本品不应与CYP3A4强效或中效诱导剂联合使用。葡萄柚：在接受非奈利酮治疗期间，不应食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁。 辅料信息：本品处方中含乳糖，患有罕见的遗传性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良症的患者不应使用本品。 本品含有钠，每片含小于1mmol（23mg）的钠，即基本为“无钠”。

预计药物过量最可能的表现为高钾血症。如果出现，应开始针对高钾血症的标准治疗。 鉴于非奈利酮与血浆蛋白的结合率约为90%，因此不太可能通过血液透析的方法有效清除体内的非奈利酮。

尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。

A级：

仅在成人中进行了相互作用研究。 非奈利酮几乎完全通过细胞色素P450（CYP）介导的氧化代谢清除（主要通过CYP3A4代谢[90%]，CYP2C8 对代谢的贡献较小[10%]）。 禁止联合使用的药物：CYP3A4强效抑制剂：禁止非奈利酮与伊曲康唑、克拉霉素和其他CYP3A4强效抑制剂（例如酮康唑、利托那韦、奈非那韦、考比司他、泰利霉素或奈法唑酮）联合用药，联合用药可能会显著增加非奈利酮的暴露。 不建议联合使用的药物：CYP3A4强效和中效诱导剂：本品不应与利福平或其他CYP3A4强效诱导剂（例如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、圣约翰草），以及依非韦伦或其他CYP3A4中效诱导剂联合用药。这些 CYP3A4 强效和中效诱导剂可能会显著降低非奈利酮的暴露，进而降低疗效。升高血清钾的药物：本品不应与保钾利尿剂（例如阿米洛利、氨苯蝶啶）以及其他盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）（例如依普利酮、艾沙利酮、螺内酯、坎利酮）联合用药。这些药物可能会增加高钾血症的风险。 非奈利酮与补钾剂和甲氧苄啶或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑联合用药可能会增加高钾血症的风险。因此需要对血清钾进行监测。 在接受甲氧苄啶或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑治疗期间，可能需要暂时停用非奈利酮。 葡萄柚：葡萄柚或葡萄柚汁可能会通过抑制CYP3A4而使非奈利酮的血浆浓度升高，因此在非奈利酮治疗期间不应食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁。 需要谨慎联合使用的药物：CYP3A4中效和弱效抑制剂：在一项临床研究中，联合使用红霉素（500mg，每日3次）导致非奈利酮的AUC和Cmax 分别增加3.5倍和1.9倍。另一项临床研究中，联合使用维拉帕米（240mg 控释片，每日一次）导致非奈利酮的AUC和Cmax分别增加2.7倍和2.2倍。建议酌情调整非奈利酮的剂量。 基于生理学的药代动力学（PBPK）模拟表明，联合使用CYP3A4弱效抑制剂氟伏沙明（100mg，每日两次）导致非奈利酮的AUC和Cmax分别增加1.6倍和1.4倍。建议酌情调整非奈利酮的剂量。 血清钾可能会升高，因此建议对血清钾进行监测，尤其是在开始使用或改变非奈利酮或CYP3A4抑制剂的剂量时。 抗高血压药物：联合使用多种其他抗高血压药物会增加低血压风险。针对这些患者，建议进行血压监测。

Bayer AG

Finerenone 是一种非甾体选择性盐皮质激素受体（MR）拮抗剂，可被醛固酮和皮质醇激活并调节基因转录。 MR 过度激活会导致纤维化和炎症， Finerenone在上皮（如肾脏）和非上皮（如心脏和血管）组织中阻断 MR 介导的钠重吸收和 MR 过度激活。 Finerenone 对 MR 具有高效价和选择性，对雄激素、孕激素、雌激素和糖皮质激素受体无亲和力。

遗传毒性：Finerenone Ames 试验、中国仓鼠 V79 细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性： Finerenone 未见对雄性大鼠生育力的影响，在AUC 相当于人体最大暴露量的20倍时可见对雌性大鼠生育力的毒性。在大鼠胚胎-胎仔毒性试验中，剂量为 10mg/kg/天（相当于人体游离药物 AUC的19倍）时，可见胎盘重量减轻和胎仔毒性，包括胎仔体重降低和骨化延迟；剂量为 30mg/kg/天（相当于人体游离药物 AUC 的25倍）时，可见内脏和骨骼畸形的发生率增加（轻度水肿、脐带缩短、囟门轻度增大），一例胎仔可见包括罕见畸形（双主动脉弓）在内的复杂畸形。 最大无毒性反应剂量（大鼠 3mg/kg，兔2.5mg/kg）相当于人体游离药物 AUC 的10-13倍。在大鼠围产期发育毒性试验中，大鼠妊娠和哺乳期间给药，暴露量相当于人体游离药物 AUC 的4倍时，可见幼仔死亡率增加和其他毒性反应（幼仔体重降低、耳廓张开延迟），并可见子代活动略有增加，但未见其他神经行为改变。 最大无毒性反应剂量（1mg/kg）相当于人体游离药物 AUC 的2倍。致癌性：在小鼠和大鼠2年致癌性研究中，未见肿瘤发生率明显增加。在雄性小鼠中，在相当于人体游离药物 AUC 的26倍剂量下可见睾丸间质细胞瘤发生率增加，但不认为具有临床相关性。

作用机制：非奈利酮是一种非甾体选择性盐皮质激素受体（MR）拮抗剂，MR 可被醛固酮和皮质醇激活并调节基因转录，MR过度激活会导致纤维化和炎症。非奈利酮是MR的强效和选择性拮抗剂，可阻断上皮（如肾脏）和非上皮（如心脏和血管）组织中MR介导的钠重吸收和MR过度激活，对雄激素、孕激素、雌激素和糖皮质激素受体无亲和力。 药效学：在一项在患有慢性肾病伴2型糖尿病的成人患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究（FIDELIO-DKD）中，随机分配至非奈利酮组的患者经安慰剂校正的尿白蛋白/肌酐比值（UACR）的相对降低在第4个月为31%（95%置信区间[CI]为29%～34%），并在试验期间保持稳定。 在接受非奈利酮治疗的患者中，第1个月平均收缩压降低了3mmHg，平均舒张压降低了1~2mmHg，此后保持稳定。 心脏电生理学：在最大批准推荐剂量的4倍剂量下，非奈利酮未引起有临床意义的QT间期延长。

片剂

20mg

密闭，不超过30℃保存。请将药品置于儿童触及不到的地方。

36个月