阿可替尼胶囊说明书

Acalabrutinib Capsules

阿可替尼

化学名称：4-{8-氨基-3-[(2S)-1-(丁-2-炔酰基）吡咯烷-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(吡啶-2-基）苯甲酰胺

本品适用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者。基于单臂临床试验的主要缓解率结果附条件批准上述适应症，常规批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验结果。

本品应当在有抗肿瘤治疗经验医生的监督下使用。推荐剂量：本品推荐剂量为 100mg（1粒胶囊），每日两次。两次给药之间应间隔约12小时。可持续使用本品治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。给药方法：本品应尽可能在每天同一时间用水整粒吞服，可与或不与食物同服。 不应咀嚼、溶解或打开胶囊。药物漏服：如果患者漏服一剂本品超过3小时，则不应补服遗漏的剂量，应指导患者在其定期服药的时间服用下一剂。针对3级或3级以上不良反应，推荐的阿可替尼胶囊剂量调整方案，特殊人群：肾功能损伤：尚未在肾功能损伤患者中开展特定的临床研究。 本品临床研究中，轻度或中度肾功能损伤患者接受了 治疗。 轻度或中度肾功能损伤患者（肌酐清除率 ≥30mL/min），不建议调整剂量，保持喝水，并定期监测血清肌酐水平。 对于重度肾功能损伤患者（肌酐清除率<30mL/min），仅在获益超过风险时给予本品治疗，并应密切监测这些患者的毒性迹象。 目前尚无重度肾功能损伤患者或透析患者使用本品的数据。肝功能损伤：轻度或中度肝功能损伤患者（Child-Pugh A 级， Child-Pugh B 级，或总胆红素介于正常值上限[ULN]的1.5～3倍之间、以及AST 为任何数值），不建议调整剂量。 但应密切监测中度肝功能损伤患者的不良反应。 重度肝功能损伤患者（Child-Pugh C 级，或总胆红素＞3倍 ULN、以及AST 为任何数值），不建议使用本品。重度心脏疾病：重度心血管疾病患者未纳入本品临床研究中。老年人：老年患者（≥ 65岁）无需调整剂量。儿童：尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。

出血、感染、各种血细胞减少症、第二种原发恶性肿瘤、房颤/房扑

对本品活性物质或任何辅料成份过敏者禁用。

出血：在接受本品单药治疗的恶性血液疾病患者中发生了重要出血事件，其中包括中枢神经系统和胃肠道出血，其中一些事件具有致死性结局。 上述事件在伴和不伴血小板减少症的患者中均有发生。 总体上，出血事件严重程度不高，包括挫伤和瘀斑。 目前，尚未全面了解阿可替尼引起出血事件的机制。接受抗血栓药治疗的患者中，出血风险可能会增加。 慎用抗血栓药，在医学上需联合用药时，需考虑对出血体征进行额外监测。 华法林或其他维生素 K 拮抗剂不应与本品联合使用。围手术期患者，应该评估在术前和术后至少3天暂停阿可替尼的获益和风险。感染在接受本品单药治疗的恶性血液疾病患者中，发生了严重感染（细菌、病毒或真菌），包括致死性事件。 上述感染主要发生在无3或4级中性粒细胞减少的情况下，所有患者中1.9%报告了中性粒细胞减少性感染。 已发生因乙型肝炎病毒（HBV）和带状疱疹病毒（HZV）再激活引起的感染、曲霉菌感染和进行性多灶性白质脑病（PML）。病毒再激活：在接受本品治疗的患者中已有乙型肝炎再激活的病例报告。 在开始使用本品治疗前应确认乙型肝炎病毒（HBV）状态。 如果患者乙型肝炎血清学检测呈阳性，应在开始治疗前咨询肝病专家，并应按照当地医疗标准对患者进行监测和管理，以防止乙型肝炎再激活。在既往使用或联合使用免疫抑制治疗的情况下，使用本品已有进行性多灶性 白质脑病（PML）的病例报告，包括致死性病例。 医生应在有新发或恶化的神经、认知或行为体征或症状的患者中，考虑针对 PML进行鉴别诊断。如果怀疑 PML，则应进行适当的诊断评估， 并应暂停本品治疗， 直至排除 PML。 如果存在任何疑问， 应考虑转诊神经科医师并采取适当的 PML 诊断措施， 包括 MRI 扫描（优选对比增强 MRI） 、 脑脊液（CSF） 检测 JC 病毒 DNA 和重复进行神经学评估。对于机会性感染风险增加的患者， 应考虑根据标准治疗进行预防。 应监测感染体征和症状， 并适当的治疗。各种血细胞减少症：在接受本品单药治疗的恶性血液疾病患者中， 发生了治疗中出现的 3 或 4 级各种血细胞减少症， 包括中性粒细胞减少症、 贫血和血小板减少症 。 按医疗需求监测全血细胞计数。第二种原发恶性肿瘤在接受本品单药治疗的恶性血液疾病患者中发生了第二种原发恶性肿瘤， 包括皮肤癌和非皮肤部位的各类癌症 。 常见为皮肤癌。 监测患者有无皮肤癌外观， 并建议避免日光暴露。房颤/房扑在接受本品单药治疗的恶性血液疾病患者中发生了房颤/房扑。 监测房颤和 房扑的症状（如心悸、 头晕、 晕厥、 胸痛、 呼吸困难） ， 并根据医疗需求进行心电图检查。 对于在本品治疗中发生房颤的患者， 应对血栓栓塞性疾病的风险进行全面评估。 在血栓栓塞性疾病高风险患者中， 应考虑使用抗凝剂进行严格控制治疗， 并考虑本品的替代治疗选择 。其他药物：强效 CYP3A 抑制剂与本品联合给药可能导致阿可替尼暴露量增加， 因此毒性风险更高， 相反， 与 CYP3A 诱导剂合并给药可能导致阿可替尼暴露量减少，并因此导致有效性缺乏的风险。 应避免合并使用强效 CYP3A 抑制剂。 如果这些抑制剂用于短期治疗（例如， 使用抗感染药最多七天） ， 应暂停本品治疗。 如果无法避免使用中效 CYP3A 抑制剂， 应密切监测患者的毒性迹象 。 由于有效性缺乏的风险， 应避免与强效 CYP3A4 诱导剂同时使用。本品含钠 本品每剂含＜1mmol 钠（23mg） ， 即基本“无钠”。

尚无针对阿可替尼用药过量的特定治疗方案，并且尚未确定用药过量的症状。 若出现用药过量，须密切监测患者是否出现不良反应的体征或症状，并进行适当的对症治疗。

在本品临床研究中接受单药治疗的1040例患者中，年龄≥65岁且<75岁的患者占比41%，年龄≥75岁的患者占比22%。 在≥65岁患者和年轻患者之间，未观察到安全性或有效性存在有临床意义的差异。

与 CYP3A 抑制剂和诱导剂或胃抑酸剂之间的相互作用有关与 CYP3A 抑制剂和诱导剂或胃抑酸剂之间相互作用的临床影响以及 预防或管理方案项下药代动力学。阿可替尼及其活性代谢产物 ACP-5862 对 CYP450 和 UGT 酶的影响体外数据表明，在治疗剂量浓度水平下，阿可替尼或 ACP-5862未对 CYP1A2、CYP2B6、 CYP2C8、 CYP2C9、 CYP2C19、 CYP2D6、 CYP3A4/5、 UGT1A2 或UGT2B7 产生相关抑制作用。 阿可替尼是 CYP1A2、 CYP2B6 和 CYP3A4 的弱诱导剂； ACP-5862 对 CYP3A4 的诱导作用较弱。阿可替尼及其活性代谢产物 ACP-5862对药物转运系统的影响阿可替尼可能通过抑制肠道 BCRP 来增加联合给予的 BCRP 底物药物（例如甲氨蝶呤）的暴露量。ACP-5862可能通过抑制 MATE1 来增加联合给予的 MATE1 底物药物（例如二甲双胍）的暴露量。体外研究显示，阿可替尼和 ACP-5862均为 P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。 阿可替尼不是肾摄取性转运蛋白 OAT1、 OAT3 和 OCT2或肝转运蛋白 OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。 ACP-5862 不是 OATP1B1 或OATP1B3 的底物。在临床浓度水平下，阿可替尼和 ACP-5862不会对P-gp、OAT1、OAT3、 OCT2、 OATP1B1、 OATP1B3 和 MATE2-K 产生抑制作用。

AstraZeneca AB

阿可替尼是 Bruton 酪氨酸激酶（BTK）的小分子抑制剂。 阿可替尼及其活性代谢物 ACP-5862与 BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键，从而抑制 BTK酶活性。 BTK 是 B 细胞抗原受体（BCR）和细胞因子受体途径的信号分子。 在B 细胞中， BTK 信号传导是 B 细胞增殖、迁徙、趋化和粘附所必需的。 非临床研究结果显示，阿可替尼抑制 BTK 介导的下游信号蛋白 CD86 和 CD69 的激活，并在小鼠异种移植模型中抑制恶性 B 细胞的体内增殖和肿瘤生长。

遗传毒性：阿可替尼的 Ames 试验、 体外染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：在一项大鼠生育力研究中， 以暴露量 AUC 计， 雌、 雄大鼠分别暴露于阿可替尼人推荐剂量（100 mg， 每天两次） 的 9 倍和 11 倍剂量下， 对生育力未见不良影响。在雌性大鼠的生育力和胚胎-胎仔发育联合研究中， 从交配前 14 天开始到妊娠期（GD） 17 天， 经口给予阿可替尼高达 200mg/kg/天（以暴露量 AUC 计， 为人推荐剂量的 9 倍）， 未观察到对胚胎-胎仔的发育与存活的影响。 在妊娠第 18天胎鼠血浆中可见阿可替尼及其活性代谢物的存在。 在兔胚胎胎仔发育毒性试验中， 在器官发生期（GD6~18）， 妊娠兔经口给予阿可替尼 50、 100 和 200mg/kg/天， ≥100 mg/kg/天可见母体毒性， 100 mg/kg/天组（以暴露量 AUC 计， 为人推荐剂量的 2 倍） 胎仔体重下降和骨骼骨化延迟。大鼠围产期毒性试验中， 妊娠动物于器官发生期、 分娩期及哺乳期（GD6~哺乳期第 20 天） 经口给予阿可替尼 50、 100 和 150mg/kg/天， ≥100 mg/kg/天组（以暴露量 AUC 计， 为人推荐剂量的 2 倍） 可见难产（产程延长/分娩困难）、子代死亡； 150mg/kg 组（暴露量 AUC 计， 为人推荐剂量的 5 倍） F1 代可见肾乳头发育不全。 阿可替尼及其活性代谢产物可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。致癌性：阿可替尼尚未进行致癌性研究。

套细胞淋巴瘤（MCL）：在124例既往接受过治疗的 MCL 患者中开展了一项开放、多中心、单臂 II期研究（ACE-LY-004），评价了本品治疗 R/R MCL 的安全性和有效性。 所有患者口服本品 100mg 每日两次，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 该试验未包含既往接受过 BTK 抑制剂治疗的患者。 主要终点为根据2014Lugano NHL 分类评估的总缓解率（ORR）。试验还包括另一项结果测量指标缓解持续时间（DoR）。中位年龄为68岁（范围：42至90岁），79.8%为男性，74.2%为高加索人。基线时，92.8%患者的 ECOG 体能状态评分为0或1。 自首次诊断至开始接受研究药物的中位时间为46.3个月，中位既往治疗方案数为2（范围1～5），包括17.7%既往进行干细胞移植的患者。最常见的既往治疗方案为CHOP化疗（51.6%）和 ARA-C 化疗（33.9%）。 基线时，37.1%的患者至少有一个病灶的长径≥5cm，72.6%有结外受累，50.8%累及骨髓。 43.5%患者的 sMIPI 评分（包括年龄、 ECOG评分以及基线乳酸脱氢酶和白细胞计数）为中危，16.9%患者的 sMIPI 评分为高危。 中位剂量强度为98.5%。在本研究最后一位患者入组研究54个月，即中位随访时间为38.1个月时，根据研究者的评估，共有101名患者达到缓解，总缓解率为81.5%（95%CI：73.5%，87.9%），其中达到完全缓解的患者为59名（47.6%[95% CI：38.5%，56.7%]），达到部分缓解的患者为42名（33.9%[95% CI：25.6%，42.9%]），中位 DOR 为28.6（95%CI：17.5，39.1）个月。 中位无进展生存期（PFS）为22（95%CI：16.6，33.3）个月。 中位总生存期（OS）为59.2（36.5， NE）个月。淋巴细胞增多症：开始本品治疗后， ACE-LY-004中31.5%患者的淋巴细胞计数一过性增加（定义为绝对淋巴细胞计数[ALC]相对于基线增加≥50%且基线后评估≥5×10 9）。 至首次发生淋巴细胞增多症的中位时间为1.1周，淋巴细胞增多症的中位持续时间为6.7周。基于单臂临床试验的主要缓解率结果附条件批准上述适应症，确证性临床试验正在进行中。

在健康受试者和 B 细胞恶性肿瘤患者中研究了阿可替尼及其活性代谢产物ACP-5862的药代动力学（PK）。 阿可替尼呈剂量比例性， 在 75~250mg（批准的推荐单次给药剂量的 0.75 至 2.5 倍） 剂量范围内， 阿可替尼和 ACP-5862 呈线性 PK 特征。 群体 PK 模型显示， 在不同 B 细胞恶性肿瘤患者中， 阿可替尼和ACP-5862 的 PK 无显著差异。 在 B 细胞恶性肿瘤患者中，100mg 每日两次推荐剂量下， 阿可替尼的稳态血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC 24h ） 和最大血浆浓度（C max ） 分别为 1679ng•h/mL 和 438ng/mL， ACP-5862 分别为 4166ng•h/mL和 446ng/mL。吸收：本品的中位血浆浓度达峰时间（T max ） 为 0.75 小时， ACP-5862 为 1.0 小时。本品的绝对生物利用度约为 25%。食物对阿可替尼的影响在健康受试者中， 与空腹条件下给药相比， 随高脂高热量餐（约 918 卡路里、 59 克碳水化合物、 59 克脂肪和 39 克蛋白质） 同服单剂量75mg 阿可替尼， 未影响平均 AUC 值， 而 C max 下降 73%， T max 延迟 1~2 小时。分布：阿可替尼和 ACP-5862 与人血浆蛋白的可逆性结合率分别为 97.5%和 98.6%。阿可替尼和 ACP-5862 的体外平均血液-血浆比分别为 0.8 和 0.7。 阿可替尼的平均稳态分布容积（V ss ） 约为 34L。代谢：在体外， 阿可替尼主要通过 CYP3A 酶代谢， 少量通过谷胱甘肽结合反应和酰胺水解代谢。 ACP-5862 被确定为血浆中的主要代谢产物， 其几何平均暴露量（AUC） 约为阿可替尼暴露量的 2~3 倍。 在 BTK 抑制方面， ACP-5862 的作用比阿可替尼低约 50%。在临床浓度水平下， 阿可替尼可抑制肠道 BCRP 底物，ACP-5862 可抑制 MATE1 。 但在临床浓度水平下， 阿可替尼不抑制 MATE1， ACP-5862 不抑制 BCRP。排泄：单次口服 100mg 阿可替尼后， 阿可替尼的中位终末相消除半衰期（t ½ ） 为 0.9小时（0.6~2.8 小时） 。 活性代谢产物 ACP-5862 的中位 t ½ 为 6.9 小时（2.7~9.1 小时） 。根据群体 PK 分析， 阿可替尼的表观口服清除率（CL/F） 为 132L/h， ACP-5862 为 22L/h， 患者和健康受试者间 PK 相似。对健康受试者单次给予放射性标记的 100mg [ 14 C]阿可替尼后， 在粪便中回收 84%的剂量， 尿液中回收 12%的剂量， 少于 2%的剂量以原型阿可替尼形式经尿液和粪便排泄。年龄、 性别、 人种和体重根据群体 PK 分析， 年龄（32~90 岁） 、 性别和体重（40~149kg） 对阿可替尼及其活性代谢产物 ACP-5862 的 PK 影响无统计学意义， 人种（包括高加索人、非裔美国人、中国人和日本人）对阿可替尼和 ACP-5862 的 PK 影响无临床意义。特殊人群：肾功能损伤：阿可替尼经肾脏消除较少。 基于群体 PK 分析结果， 在 543 例轻度或中度肾功能损伤患者（eGFR≥30mL/min/1.73m 2 ， 根据 MDRD[肾病膳食改良试验公式]估算 ） 中 未 观 察 到 具 有 临 床 意 义 的 PK 差 异 。 未 在 重 度 肾 功 能 损 伤 患 者 （eGFR<29mL/min/1.73m 2 ， MDRD） 或需要透析肾功能损伤患者中评估阿可替尼的 PK 特征。肝功能损伤：阿可替尼主要在肝脏中代谢。 在肝功能损伤患者研究中， 与肝功能正常的患者（n=6） 相比， 轻度（n=6） （Child-Pugh A） 、 中度（n=6） （Child-Pugh B）和重度（n=8） （Child-Pugh C） 肝功能损伤患者的阿可替尼暴露量（AUC） 分别增加 1.9 倍、 1.5 倍和 5.3 倍。 基于群体 PK 分析结果， 相对于肝功能正常（总胆红素和 AST 均在正常值上限[ULN]内） 患者（n=651） ， 在轻度（n=79） 或中度（n=6） 肝功能损伤（总胆红素为 ULN 患者中的 1.5~3 倍， AST 为任何数值） 患者中未观察到具有临床意义的 PK 差异。药物相互作用研究：CYP3A 抑制剂对阿可替尼的影响在健康受试者中， 与强效 CYP3A 抑制剂（200mg 伊曲康唑每日一次， 持续5 天） 联合用药时， 阿可替尼的 C max 增加 3.9 倍， AUC 增加 5.1 倍。在健康受试者中， 与中效 CYP3A 抑制剂（200mg 艾沙康唑每日一次， 持续5 天或 400mg 氟康唑单次给药） 联合用药时， 阿可替尼的 C max 增加≤1.5 倍， AUC增加≤2.0 倍。CYP3A 诱导剂对阿可替尼的影响在健康受试者中， 与强效 CYP3A 诱导剂（600mg 利福平每日一次， 持续 9天） 联合用药时， 阿可替尼的 C max 降低了 68%， AUC 降低了 77%。 与本品联用，本品剂量调整见胃抑酸剂 阿可替尼的溶解度随着 pH 的增加而降低。 在健康受试者中， 与抗酸药（1g碳酸钙） 联合用药时， 阿可替尼的 AUC 降低了 53%。 与质子泵抑制剂（40mg奥美拉唑， 持续 5 天） 联合用药时， 阿可替尼的 AUC 降低了 43%

胶囊剂

8粒/板，7板/盒

不超过 30℃保存。

36个月