硫酸氢司美替尼胶囊说明书

Selumetinib Hydrogen Sulfate Capsules

硫酸氢司美替尼

化学名称：5-[(4-溴-2-氯苯基）氨基]-4-氟-6-[(2-羟乙氧基）氨基甲酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-3-硫酸氢盐

本品适用于3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的 I 型神经纤维瘤病（NF1）儿童患者。

本品应在具有诊断和治疗 I 型神经纤维瘤病（NF1）相关肿瘤经验的医生指导下使用。给药方法：口服。本品应空腹服用，在给药前2小时和给药后1小时内不得摄入食物或除水以外的饮料。用水送服整粒胶囊。不得咀嚼、溶解或打开胶囊，这可能会影响药物释放和吸收。无法或不愿意整粒吞服胶囊的患者不得服用本品。应在开始治疗前评估患者吞咽胶囊的能力。用量：本品按体表面积（BSA）给药，单次推荐剂量为25mg/m2，每日口服两次（约每12小时1次）。根据体表面积对给药剂量进行个体化计算（mg/m2），并四舍五入至最接近的5mg 或10mg剂量（单次最高剂量为50mg）。可合并使用不同规格的本品胶囊以达到所需剂量。只要观察到临床获益便可持续使用本品治疗，直至丛状神经纤维瘤（PN）进展或出现不可耐受的毒性。 本品在18岁以上患者的数据有限，不适用于接受本品作为初始治疗的成人患者。 儿童患者是否可继续治疗至18岁以上应基于医生对个体患者的获益和风险的评估。药物漏服：如漏服一次给药，只有距下一次给药时间大于6小时的情况下才可补服。呕吐：如在给药后发生呕吐，则不再额外补服。患者应按计划接受下一次给药。剂量调整：考虑个体安全性和耐受性，可能需要暂停、减量或永久停用本品。 每日剂量可能会按不同规格分为两次用药或每日一次用药。 两次减量后，如果患者仍无法耐受本品，则永久停药。特殊人群：肾功能不全：本品用于轻度、中度、重度肾功能不全或终末期肾病（ESRD）患者时不建议调整剂量。肝功能不全：本品用于轻度肝功能不全患者时，不建议调整剂量。中度肝功能不全患者的起始剂量应降低至20mg/m2体表面积，每日两次（参见表4中减量至20mg/m2的剂量调整方案）。重度肝功能不全患者禁用本品。种族：在亚洲成人受试者中观察到全身暴露量增加，但按体重校正后的暴露范围与西方受试者有相当大的重叠。对于亚洲儿童患者，不建议对起始剂量进行具体调整，但应密切监测这些患者的不良事件。儿科人群：尚无本品用于3岁以下儿童的临床研究资料。

安全性特征总结：在74例儿童患者（20-30mg/m2每日两次）中确定了本品单药治疗在患有不能手术的NF1 PN儿童患者中的安全性特征。这些儿童患者包括SPRINT II 期研究分层1中接受本品25mg/m2 每日两次治疗的50例患者和SPRINT I 期研究中接受本品20-30mg/m2每日两次治疗的24例患者。SPRINT I 期和SPRINT II 期研究分层1的安全性特征无临床相关差异。在成人临床试验中（n=347；接受75-100mg 每日两次治疗）的合并安全性数据也支持了本品的安全性特征。在74例患有NF1 PN的儿童患者中，接受本品治疗的中位总持续时间为28个月（范围：<1-71个月），23%的患者使用本品治疗＞48个月。与12-18岁患者（n=29）相比，在≥2-11岁患者（n=45）中以下不良反应的发生率更高：低白蛋白血症、皮肤干燥、发热以及毛发颜色改变。在74例儿童患者中，最常见的任何级别不良反应（发生率≥45%）为呕吐（82%）、皮疹（80%）、血肌酸磷酸激酶升高（76%）、腹泻（77%）、恶心（73%）、乏力事件（59%）、皮肤干燥（58%）、发热（57%）、痤疮样皮疹（54%）、低白蛋白血症（50%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（50%）和甲沟炎（45%）。分别有78%和32%的患者因不良事件而暂停用药和减量。最常报告的导致本品剂量调整（暂停用药或减量）的药物不良反应为呕吐（26%）、甲沟炎（16%）、腹泻（15%）和恶心（11%）。12%的患者报告因不良事件而永久停药。报告了以下严重不良反应：腹泻（3%）、贫血（3%）、发热（3%）、血肌酸磷酸激酶升高（3%）以及血肌酐升高（1%）。不良反应列表：表5列出了在无法手术的NF1 PN儿童患者（n=74）和本品在成人临床试验（n=374）中发现的不良反应（见表5的脚注）。不良反应发生率来源于74例儿童患者数据（关键研究SPRINT II 期分层1共50例，SPRINT I 期研究共24例）。按MedDRA系统器官分类（SOC）总结药物不良反应。每个SOC先按发生频率再按严重性降序排列。不良反应发生频率的定义为：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100-<1/10）；偶见（≥1/1000-<1/100）；罕见（≥1/10,000-<1/1000）；十分罕见（<1/10,000）；未知（不能通过已有的数据估计），包括孤立报告。特定不良反应的描述左心室射血分数（LVEF）降低：在 SPRINT II期研究分层1中，11例（22%）患者报告了左心室射血分数（LVEF）降低（首选语：射血分数降低）；所有病例的严重程度均为2级，无症状且未导致暂停用药、减量或停药。11例患者中，6例 LVEF 患者已恢复正常，5例患者的结局未报告。 至首次发生 LVEF 降低的中位时间为226天（中位持续时间78天）。大多数 LVEF 降低为较基线降低（降低≥10%），但仍在正常范围内。关键研究中未纳入基线时 LVEF 低于检测机构正常值下限（LLN）的患者。此外，在参与扩展用药项目的儿童患者中报告了2例与本品相关的 LVEF 降低严重病例。LVEF 降低的临床管理见。眼毒性：在 SPRINT II 期研究分层1中，4例（8%）患者报告了1级或2级视物模糊。其中2例患者需要暂停用药。所有不良反应均在未减量的情况下得到控制。新发视觉障碍的临床管理见。 此外，在外部申办的儿童其他临床试验中，接受本品单药（25mg/m2 每日两次）治疗的儿童患者中报告了1起视网膜色素上皮脱离（RPED）。甲沟炎：在 SPRINT II 期研究分层1中，23例（46%）患者报告了甲沟炎，从患者用药至首次发生其最高级别甲沟炎的中位时间为306天，不良反应的中位持续时间为96天。这些不良反应大多数为1级或2级，给予支持性治疗或对症治疗和/或剂量调整。3例（6%）患者发生≥3级事件。7例患者（3例最高级别为3级，4例最高级别为2级）因甲沟炎需暂停用药，其中3例暂停用药后降低了剂量（其中2例患者需要二次减量）。1例患者（2%）因甲沟炎而停药。血肌酸磷酸激酶（CPK）升高：SPRINT II 期研究分层1中，76%的患者发生血CPK升高不良反应。首次发生最高级别CPK 升高的中位时间为106天，不良反应的中位持续时间为126天。大多数不良反应为1级或2级，并在本品剂量未改变的情况下恢复。3例（6%）患者发生≥3级不良反应。1起4级不良反应导致暂停用药，随后减量。胃肠道反应：在 SPRINT II 期研究分层1中，最常报告的胃肠道反应是呕吐（41例患者，82%，中位持续时间3天）、腹泻（35例患者，70%，中位持续时间5天）、恶心（33例患者，66%，中位持续时间16天）和口腔黏膜炎（25例患者，50%，中位持续时间12天）。这些不良反应大多数为1级或2级，无需暂停用药或减量。 报告达到3级的不良反应有腹泻（8例患者，16%）、恶心（1例患者，2%）和呕吐（3例患者，6%）。1例患者因腹泻而减量，随后停药。恶心、呕吐或口腔黏膜炎无需减量或停药。皮肤反应：在 SPRINT II 期研究分层1中，在25例（50%）患者中观察到痤疮样皮疹（发生的中位时间为13天；最高 CTCAE 级别事件的中位持续时间为60天）。这些病例大多数为1级或2级，见于青春期后患者（>12岁），无需暂停用药或减量。4%的患者报告了3级不良反应。在关键研究中35例（70%）患者发生其他皮疹（非痤疮样），主要为1级或2级。毛发变化：在 SPRINT II 期研究分层1中，32%的患者发生了毛发变化（11例患者[22%]报告了毛发变浅[首选语：毛发颜色改变]，12例患者[24%]报告毛发稀疏[首选语：脱发]）；7例患者（14%）在治疗期间报告了脱发和毛发颜色改变。所有病例均为1级，无需暂停用药或减量。

对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用。 重度肝功能不全患者禁用

左心室射血分数（LVEF）降低：在 SPRINT II 期研究分层1中，22%的儿童患者报告了无症状性射血分数降低。首次发生这些不良反应的中位时间为226天。在参与扩展用药项目的儿童患者中报告了少数与本品相关的严重左心室射血分数（LVEF）降低。尚未对有左心室功能受损病史或基线LVEF低于检测机构正常值下限（LLN）的儿童患者进行研究。 在成人临床试验中，发生过左心室功能障碍或LVEF降低，并导致永久停药。开始治疗前应通过超声心动图评估LVEF，以确定基线值。在开始本品治疗前，患者的射血分数应高于检测机构LLN。治疗期间，应每隔3个月评估一次LVEF，或根据临床指征更密集地评估LVEF。 当发生LVEF降低时，需暂停用药、减量或永久停药。对于因LVEF降低而暂停用药的患者，建议每3-6周进行一次超声心动图或心脏MRI扫描。在降低的LVEF恢复至大于或等于检测机构LLN后，每2-3个月或根据心内科医生建议进行超声心动图或心脏MRI扫描检查。眼毒性：应建议患者报告所有新出现的视觉障碍。在接受本品治疗的儿童患者中报告了视物模糊不良反应。已在接受本品单药治疗和与其他抗癌药物联合治疗的成人临床试验中观察到孤立的视网膜色素上皮脱离（RPED）、中心性浆液性视网膜病变（CSR）和视网膜静脉闭塞（RVO）病例，在接受本品单药治疗的儿童其他临床试验中，观察到1例视网膜色素上皮脱离（RPED）。根据临床诊疗，建议患者在开始治疗前及新出现视觉障碍时进行眼科评估。诊断为RPED 或 CSR 而无视力减退的患者，应每3周进行一次眼科评估，直至恢复。如诊断为 RPED 或 CSR 且视力受影响，则应暂停用药，并在重新开始治疗时减量。如果诊断为 RVO，应永久停用本品。胃肠道反应：在 SPRINT 研究的74名儿童患者中，有77%发生腹泻，15%患者达到3级。分别有15%、1.4%、1.4%的患者因腹泻导致暂停用药、减量、永久停药。腹泻首次发作的中位时间为17天，中位持续时间为2天。在本品单药治疗或与其他抗癌药联合治疗的成人临床试验中观察到严重胃肠道反应，包括穿孔、结肠炎、肠梗阻。在本品单药治疗的儿童其他临床试验中，儿科患者人群发生过结肠炎事件。建议患者在首次出现不成形稀便后尽早开始使用止泻药（例如洛哌丁胺），在腹泻期间应增加液体摄入量。根据不良反应的严重程度，可暂停用药、减量或永久停药。肝功能异常： 使用本品时可能发生肝功能异常，尤其是 AST 和 ALT 升高。应在开始本品治疗前监测肝功能，并在治疗的前6个月至少每月监测一次，此后根据临床指征进行监测。如果出现肝功能异常，可以暂停用药、减量或停药。皮肤及皮下组织疾病：在关键临床研究中，皮疹（包括斑丘疹和痤疮样皮疹）、甲沟炎和毛发变化的报告十分常见。脓疱疹、毛发颜色改变和皮肤干燥更常见于低中龄儿童（3-11岁），痤疮样皮疹更常见于青春期后儿童（12-16岁）。接受本品单药治疗或与其他抗癌药物联合治疗的成人临床试验中，发生过其他皮肤毒性，包括重度掌跖红肿综合征。治疗期间应监测是否出现重度皮疹。根据不良反应的严重程度暂停用药、减量或永久停药。肌酸磷酸激酶升高：在 SPRINT 研究中接受本品治疗的74名儿童患者中，有76%发生了CPK升高，9%的患者为3级或4级。7%的患者因 CPK 升高发生减量。8%的患者出现 CPK升高伴肌痛，其中1名患者因肌痛永久停药。在本品单药治疗的成人临床试验中，观察到了横纹肌溶解。在本品治疗之前和治疗期间需定期并根据临床情况，检测血清CPK。如CPK升高，应评估患者是否有横纹肌溶解或其他原因。根据不良反应的严重程度，暂停用药、减量或永久停用本品。维生素E水平升高和出血风险：本品10mg规格的胶囊所含辅料维生素E琥珀酸聚乙二醇酯（即 TPGS）中含有相当于32mg的维生素E。本品25mg规格的胶囊所含辅料TPGS 中含有相当于36mg 的维生素E。 接受本品治疗的患者不建议补充维生素E。维生素E可抑制血小板聚集，可拮抗维生素K 依赖性凝血因子。维生素E的每日摄入量超过推荐剂量或安全限值可能会增加出血风险。高剂量维生素E对于同时在用抗凝药或抗血小板药物（例如华法林或乙酰水杨酸）的患者可能增加出血风险。当需要调整抗凝药或抗血小板药物的剂量时，应更密集地进行抗凝评估，包括国际标准化比值或凝血酶原时间。呛噎风险：本品为胶囊，必须整粒吞服。由于发育、解剖学或心理原因，一些患者（尤其是 <6岁的儿童）吞服胶囊制剂时可能发生呛噎的风险。对于无法或不愿意整粒吞服胶囊的患者，不应给予本品。有生育能力的女性：不建议未采取避孕措施的有生育能力的女性使用本品

尚无针对用药过量的特效治疗。如果发生用药过量，应密切监测患者的不良反应体征和症状，必要时给予支持性治疗以及相应监测。透析对药物过量无效。

尚无本品用于 3 岁以下儿童的临床研究资料。

A级：

仅在健康成人（≥18岁）中进行了相互作用研究。可升高司美替尼血浆浓度的活性物质：在健康成人受试者中，与强效 CYP3A4抑制剂（200mg伊曲康唑，每日两次，持续4天）联合用药时，司美替尼的血浆峰浓度（Cmax）增加19%（90% CI 4，35），血药浓度曲线下面积（AUC）增加49%（90% CI 40，59）。在健康成人受试者中，与强效 CYP2C19/中效 CYP3A4 抑制剂（200mg 氟康唑，每日一次，持续4天）联合用药时，司美替尼的 Cmax增加26%（90% CI 10，43），AUC 增加53%（90% CI 44，63）。预计合并使用红霉素（中效 CYP3A4 抑制剂）或氟西汀（强效 CYP2C19/CYP2D6 抑制剂）可使司美替尼的 AUC 和 Cmax分别增加约30-40%和约20%。应避免与强效 CYP3A4 抑制剂（例如克拉霉素、葡萄柚汁、口服酮康唑）或强效 CYP2C19 抑制剂（例如噻氯匹定）联合用药。应避免与 CYP3A4 中效抑制剂（例如，红霉素和氟康唑）和 CYP2C19（例如奥美拉唑）中效抑制剂药物联合用药。如果无法避免联合用药，应密切监测患者的不良事件，并降低本品剂量。可降低司美替尼血浆浓度的活性物质：与强效 CYP3A4 诱导剂（600mg 利福平/天，持续8天）联合用药时，司美替尼的 Cmax降低26%（90% CI -17，-34），AUC 降低51%（90% CI -47，-54）。应避免本品与强效 CYP3A4 诱导剂（如苯妥英、利福平、卡马西平、贯叶连翘）和中效 CYP3A4 诱导剂联合用药。服用本品后血浆浓度可能改变的活性物质：体外研究表明，司美替尼是 OAT3 的抑制剂。无法排除对合并使用的 OAT3 底物（例如甲氨蝶呤和呋塞米）的药代动力学产生临床相关影响的可能性。体外研究表明，TPGS 是一种 P-糖蛋白（P-gp）抑制剂，无法排除其可能与 P-gp 的底物（例如地高辛或非索非那定）产生临床相关的药物相互作用。尚未评价本品对口服避孕药暴露量的影响。因此，建议使用激素类避孕药的女性使用其他屏障避孕法。胃酸还原剂对本品的影响：本品未显示 pH 依赖性溶出特征。本品可与胃 pH 调节剂（即 H2 受体拮抗剂和质子泵抑制剂）合并使用且无限制，但奥美拉唑除外，其为 CYP2C19 抑制剂。 维生素 E：本品胶囊的辅料 TPGS 中含有维生素 E。因此，患者应避免补充维生素 E，应对合并使用抗凝药或抗血小板药物的患者进行更频繁的抗凝评估

PATHEON PHARMACEUTICALS INCORPORATED

司美替尼是选择性丝裂原活化蛋白激酶激酶1和2（MEK 1/2）抑制剂。 司美替尼可抑制 MEK 活性并阻断 RAF-MEK-ERK 信号通路，抑制RAF-MEK-ERK 信号通路被激活型肿瘤细胞的增殖和存活。在人 NF1 转基因小鼠神经纤维瘤模型中，经口给予司美替尼可抑制 ERK 磷酸化，降低神经纤维瘤数量、体积和增殖。

遗传毒性：司美替尼体外试验未见致突变或致染色体断裂作用。 小鼠微核试验中，司美替尼剂量＞160mg/kg（约为临床剂量 25mg/m 2 C max 的38倍），可见微核未成熟红细胞（染色体畸变） 的增加。生殖毒性：一项小鼠 6 个月 试验中， 司美替尼剂量达每日 2 次 20mg/kg（按 AUC 计算， 约为临床剂量每日 2 次 25mg/m 2 的 33 倍） ， 未见对雄性小鼠交配能力的影响。 雌性小鼠给予司美替尼每日 2 次 12.5mg/kg， 未见对交配能力和生育力的影响。 母体毒性和生殖能力的 NOAEL为每日 2次 2.5mg/kg（按 AUC 计算，约为临床剂量每日2次 25mg/m 2的5倍） 。小鼠胚胎-胎仔发育试验中， 司美替尼给药剂量每日2次， >2.5mg/kg（按 AUC 计算，约为临床剂量每日2次 25mg/m 2 的5倍，可见植入后丢失增加，平均胎仔和窝重降低，睁眼、上腭裂发生率增加，但未见明显母体毒性。母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第20天给予司美替尼，可见幼仔体重降低、产后第21天符合瞳孔收缩标准的幼仔数量减少。 司美替尼给药剂量为每日2次 0.5mg/kg（母体最大浓度 C max 约为临床剂量每日 2 次 25mg/m 2 C max 的0.6倍，可见畸形（如成熟前睁眼和上颚裂）发生率增加。妊娠期和哺乳期给予司美替尼， 司美替尼及其活性代谢产物可通过母鼠乳汁分泌，哺乳期母鼠每日 2 次给予司美替尼 5mg/kg， 平均血浆/乳汁浓度比为 1.5。

在一项开放性、多中心、单臂 II 期临床研究（SPRINT）的分层1受试者中评价了 本品的有效性，该研究在50例有症状的、无法手术的 NF1 PN 儿童患者中进行。无法手术的 PN 定义为由于 PN 包裹或接近重要结构、具有侵入性或血管高度密集而无法在没有实质性发病风险的情况下经手术完全切除的 PN。排除具有以下眼科检查异常或疾病史的患者：任何当前或既往中心性浆液性视网膜病变（CSR）史、当前或既往视网膜静脉闭塞（RVO）史、已知眼内压＞21mmHg（或根据年龄调整的正常值上限）或无法控制的青光眼。根据连续给药计划，患者接受25mg/m2（BSA）每日两次给药，持续28天为1个治疗周期，直至患者不再有临床获益、出现不可接受的毒性或 PN 进展，或根据研究者的决定停止治疗。 根据神经纤维瘤病和神经鞘瘤病缓解评价（REiNS）标准，采用中心阅片的容积磁共振成像（MRI）分析评价靶 PN，即引起相关临床症状或并发症（PN 相关疾病）的 PN 缓解率。在基线和治疗期间评价肿瘤缓解程度，每4个周期一次，持续2年，然后每6个周期一次。患者接受了靶 PN 容积 MRI评价和临床结局评估，包括功能评估和患者报告结局。 患者中位年龄为10.2岁（范围：3.5-17.4岁），60%为男性，84%为高加索人。 基线时的中位靶 PN 体积为487.5mL（范围：5.6-3820mL）。≥20%患者出现 PN 相关疾病，包括外貌缺陷、运动功能障碍、疼痛、呼吸道功能障碍、视觉损害和膀胱/肠道功能紊乱。主要有效性终点为客观缓解率（ORR），定义为基于美国国立癌症研究所（NCI）中心审查结果为完全缓解（定义为靶 PN 消失）或确证部分缓解（定义为 PN 体积减少 ≥20%，并在3-6个月内得到后续肿瘤评估确认）的患者百分比，还评估了缓解持续时间（DoR）。 根据 REiNS 标准进行肿瘤缓解的独立中心委员会审查，结果显示 ORR 为44%（95% CI：30.0，58.7）。中位缓解出现时间为7.2个月（范围：3.3个月-1.6年）。相对于基线，至最大 PN 体积减少的中位（最小值-最大值）时间为14.6个月（3.3个月-2.7年）。未达到自缓解出现起的中位 DoR；在数据截止日期（2018年6月29日）时，中位随访时间为22.1个月。未达到从治疗开始至治疗期间疾病进展的中位时间。在数据截止日期（2018年629日日）时，28例（56%）患者仍保持已确证的部分缓解，2例（4%）为未确证的部分缓解，15例（30%）为疾病稳定，3例（6%）为疾病进展。

胶囊剂

10mg（按C₁₇H₁₅BrClFN₄O₃计）

密封，不超过 30℃保存。

36个月