琥珀酸莫博赛替尼胶囊说明书

Mobocertinib Succinate Capsules

琥珀酸莫博赛替尼

本品活性成份为琥珀酸莫博赛替尼。化学名称：2-[5-（丙烯酰氨基）-4-[2-（二甲胺基）-乙基]（甲基）氨基]-2-甲氧基苯胺基]-4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-5-羧酸异丙酯琥珀酸盐

本品适用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。本品基于替代终点（一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间）获得附条件批准上市，暂未获得长期临床终点数据，尚待上市后进一步确证。

患者选择：服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的EGFR20号外显子插入突变阳性的评估结果。推荐剂量：本品的推荐剂量为160mg，口服，每日一次，直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。每天同一时间服用本品，可与或不与食物同服。整粒吞服本品胶囊。不得打开、咀嚼或溶解胶囊内容物。如果患者漏服超过6小时，不应补充漏服剂量，而应在次日的计划时间继续服药。如果患者在服药后呕吐，指导患者不要补服，而应在次日计划时间服用规定的剂量。针对不良反应的剂量调整： 总结了针对不良反应进行本品减量的方案。针对药物相互作用的剂量调整。中效CYP3A抑制剂的剂量调整：避免同时使用中效CYP3A抑制剂与本品。如果无法避免与中效CYP3A抑制剂同时给药，则将本品剂量降低约50%（即，从160降至80mg、120降至40mg或80降至40mg），同时增加对QTc间期的监测频率。中效CYP3A抑制剂停用3-5个消除半衰期后，以开始中效CYP3A抑制剂给药前耐受的本品剂量重新开始给药。特殊人群：儿童：目前尚未确定本品在18岁以下儿童或青少年中的安全性和有效性。老年人：年龄≥65岁的患者无需调整本品剂量。肾功能不全：对于轻度或中度肾功能不全（估计的肾小球滤过率≥30mL/min/1.73m2）患者，不建议调整本品剂量。尚未确定重度肾功能不全（估计的肾小球滤过率<30mL/min/1.73m2）患者中本品的推荐剂量。肝功能不全：对于轻度肝功能不全患者[总胆红素≤正常值上限（ULN）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>ULN，或总胆红素>1-1.5倍ULN和任何水平AS]，不建议调整本品剂量。尚未确定中度或重度肝功能不全患者中本品的推荐剂量

以下安全性数据反映了临床试验中290例晚期实体恶性肿瘤患者（包括285例NSCLC患者，来自研究AP32788-15-101和TAK-788-1003）按推荐剂量160mg、每日一次接受莫博赛替尼给药的暴露情况。这些研究排除了有间质性肺病史、药物相关性肺炎、需要类固醇治疗的放射性肺炎或未得到控制的严重活动性心血管疾病或QTc间期延长的患者。莫博赛替尼的中位暴露持续时间为6.5个月。在接受莫博赛替尼治疗的290例患者中，52%的患者暴露时间≥6个月，26%的患者暴露时间≥1年。接受莫博赛替尼治疗的患者中，最常见的不良反应和实验室检查异常为腹泻（94%）、皮疹（80%）、贫血（69%）、血肌酐升高（57%）、淋巴细胞下降（51%）、恶心（49%）、口腔黏膜炎（47%）、淀粉酶升高（42%）、食欲减退（37%）、脂肪酶升高（37%）、呕吐（37%）、甲沟炎（36%）、皮肤干燥（32%）、疲乏（31%）、低镁血症（31%）、低钾血症（30%）、血小板计数下降（29%）、丙氨酸氨基转移酶升高（28%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（28%）和低钠血症（28%）。接受莫博赛替尼治疗的患者中，有21%的患者出现严重不良反应。最常见的严重不良反应（≥2%）（与肿瘤进展相关的除外）为腹泻（4.8%）、呕吐（4.5%）、急性肾损伤（3.8%）、食欲减退（2.4%）、心力衰竭（2.1%）、脱水（2.1%）、间质性肺病（2.1%）和恶心（2.1%）。接受莫博赛替尼治疗的患者中，有33%的患者出现导致减量的不良反应。最常见的导致减量的不良反应（≥5%）为腹泻（15%）、皮疹（7%）和恶心（6%）。接受莫博赛替尼治疗的患者中，有12%的患者出现导致永久停药的不良反应。最常见的导致永久停药的不良反应（≥2%）为腹泻（3.4%）和间质性肺病（ILD）/肺部炎症（非感染性）（2.8%）。间质性肺病（ILD）按推荐剂量160mg每日一次接受莫博赛替尼治疗的患者中，有4.5%（13/290）的患者发生ILD/肺部炎症（非感染性）；其中0.7%（2/290）为3级事件。至ILD/肺部炎症发病的中位时间为88.5天，中位至消退时间为17.0天。有3例（1.0%）患者出现致死性呼吸衰竭事件。心力衰竭：接受莫博赛替尼治疗的患者中，有3.4%（10/290）的患者发生心力衰竭（包括充血性心力衰竭、射血分数降低和心肌病）。有1.0%（3/290）的患者出现3级心力衰竭。有1例患者（0.3%）出现4级心力衰竭。中位至心力衰竭发作时间为87.5天，中位至消退时间为14.5天。有2例（0.7%）患者出现致死性心力衰竭事件。QTc间期延长：接受莫博赛替尼治疗的患者中，有12%（35/290）出现QTc间期延长。有4.5%（13/290）的患者出现3级QTc间期延长，1例（0.3%）患者出现4级QTc间期延长。在接受了计划内和计划外心电图检查的莫博赛替尼安全性人群的286例患者子集中，2.8%的患者QTc间期＞500毫秒（msec），13%的患者QTc间期较基线变化＞60msec。在第1疗程（治疗的前28天）中未常规进行治疗期间心电图检查。中位至QTc间期延长时间为58.0天，中位至消退时间为29.0天。与非亚裔患者（1%[2/152]）相比，亚裔患者（9%[12/135]）中≥3级QTc间期延长的发生率更高。在接受了计划内和计划外心电图检查的亚裔患者子集中（134/286），5%的患者QTc间期＞500msec，17%的患者QTc间期较基线变化＞60msec。腹泻：在临床研究中，73%的患者出现1级或2级腹泻。有20%（59/290）的患者出现3级腹泻，1例患者（0.3%）出现4级腹泻。中位至腹泻发作时间为5.0天，中位至消退时间为3.0天。≥65岁的患者的3级或4级腹泻发生率（26%[30/114]）高于较年轻患者（17%[30/176]）。非亚裔患者（25%[38/152]）的3级或4级腹泻发生率也高于亚裔患者（16%[22/135]）。

无。

QTc间期延长和尖端扭转性室性心动过速，本品可引起危及生命的心率校正QT（QTc）延长，包括尖端扭转性室性心动过速，可能是致死性的，需要在基线和治疗期间定期监测QTc和电解质。增加有QTc延长风险因素患者的监测频率。避免本品和已知会延长QTc间期的药物合用，避免本品和强效或中效CYP3A抑制剂同时给药，这可能会进一步延长QTc。根据QTc延长的严重程度，暂停、减量或永久停用本品

QTc间期延长：在接受莫博赛替尼治疗的患者中发生了心率校正的QT（QTc）间期延长，其中包括导致危及生命的心律失常，例如尖端扭转性室性心动过速的事件。基于对194例晚期实体恶性肿瘤患者的数据分析，160mg每日一次给药后，在稳态Cmax下观察到浓度依赖性QTc间期延长约12.7msec（90%CI：8.69，16.8）。在本品临床试验中未入组基线QTc>470毫秒（msec）的患者。在基线时评估QTc和电解质，并在开始本品治疗前纠正钠、钾、钙和镁的异常。治疗期间定期监测QTc和电解质。在有QTc延长危险因素的患者中增加监测频率，例如先天性长QTc综合征、心脏病或电解质异常的患者。避免同时使用已知会延长QTc间期的药物。避免强效或中效CYP3A抑制剂与本品同时给药，这可能进一步延长QTc间期。对于发生QTc间期延长伴危及生命的心律失常体征或症状的患者，永久停用本品。间质性肺疾病/肺部炎症（非感染性）：在接受莫博赛替尼治疗的患者中，曾发生过重度、危及生命和致死性间质性肺疾病（ILD）/肺部炎症。对于新发或进展性不明原因肺部症状（如呼吸困难、咳嗽和发热）急性发作，暂停本品治疗，等待诊断评价和诊断确认。如果确诊ILD/肺部炎症，则永久停用本品。心脏毒性：接受莫博赛替尼治疗的患者曾发生心力衰竭（包括充血性心力衰竭、射血分数降低和心肌病）。莫博赛替尼可引起QTc间期延长，导致尖端扭转性室性心动过速。接受莫博赛替尼的患者还发生了房颤（1.3%）、室性心动过速（0.3%）、一度房室传导阻滞（0.7%）、二度房室传导阻滞（0.3%）、左束支传导阻滞（0.3%）、室上性期外收缩（0.3%）和室性期外收缩（0.3%），目前尚未确认这些事件与莫博赛替尼有关。对患者进行心脏监测，包括评估基线和治疗期间的左心室射血分数。出现与心力衰竭一致的体征和症状的患者应根据临床指征接受治疗。根据严重程度暂停、减量或永久停用本品）。腹泻：在临床研究中，多数患者出现轻度至中度腹泻。腹泻也可能是重度或危及生命。至首次发生腹泻的中位时间为5天，但最快可在本品给药后24小时内发生。腹泻通常是一过性的，中位消退时间为3天。长期腹泻可能导致脱水或电解质失衡，伴或不伴肾功能不全。建议进行早期依从性的腹泻管理，如处方止泻药（如洛哌丁胺）、调整饮食、充分的液体摄入（每天约2L透明液体）和患者教育。指导患者常规备用止泻药（例如洛哌丁胺）。首次出现不成形或松软便时，或最早出现排便频率高于正常时，应开始止泻治疗。在使用洛哌丁胺作为止泻药的本品临床试验中，洛哌丁胺的给药方案为首次腹泻时4mg，然后每2小时2mg，直至患者至少12小时无腹泻；洛哌丁胺的日剂量不超过16mg。如果使用洛哌丁胺给予止泻治疗，请参阅洛哌丁胺产品说明书了解更多信息。如果腹泻没有改善或报告了额外的体征或症状，建议标准医疗实践干预，包括给予其他止泻药治疗。可根据需要考虑止泻预防治疗。监测电解质，并指导患者根据需要增加液体和电解质摄入量。除非患者对本品不耐受或症状复发，或腹泻经医疗干预后未消退，否则无需调整剂量。如果发生重度腹泻，中断本品治疗并减少后续剂量。胚胎-胎儿毒性：根据莫博赛替尼的作用机制和动物研究的数据，若对妊娠女性给药，本品会对胎儿造成危害。应告知妊娠女性若使用本品会对胎儿造成潜在风险。应告知有生育能力的女性，在接受本品治疗期间和末次给药后1个月内应采取有效的非激素避孕。应告知有生育能力的女性的男性伴侣，在接受本品治疗期间和末次给药后1周内应采取有效的避孕措施。对驾驶和机器使用能力的影响：目前尚无莫博赛替尼对驾驶或机器操作能力的影响的相关数据。在临床试验中己观察到疲乏。应告知患者在莫博赛替尼用药期间感到疲乏时不进行驾驶或操作机器。

目前无已知针对本品用药过量的特效解毒剂。如发生本品的用药过量，应监测患者的不良反应并提供相应的支持治疗。

目前尚未确定本品在18岁以下儿童或青少年中的安全性和有效性。

Xcelience, LLC

本品基于替代终点（一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间）获得附条件批准上市，暂未获得长期临床终点数据，尚待上市后进一步确证。既往接受过铂类化疗的EGFR20号外显子插入突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌在一项多中心、单臂、开放标签研究（AP32788-15-101，NCT02716116）中证实了本品治疗EGFR20号外显子插入突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。疗效人群包括114例既往接受过铂类化疗药物的NSCLC患者，有组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性疾病（IIIB期或IV期），并有当地检测记录的EGFR20号外显子插入突变。患者接受本品160mg每日一次给药，直至疾病进展或出现不耐受的毒性。主要疗效终点指标为独立审查委员会（IRC）根据实体瘤疗效评价标准（RECISTv1.1）确认的客观缓解率（cORR）。其他疗效终点指标包括研究者评估的cORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。研究人群的基线特征为：中位年龄60岁（范围：27-84岁）、7%的患者年龄≥75岁；66%为女性；37%为白人、60%为亚裔；71%从未吸烟；75%的患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为1。基线时，99%的患者有转移性疾病，98%的患者为腺癌组织学，35%的患者有脑转移。既往治疗的中位数为2（范围：1-7），43%的患者既往接受过免疫治疗。研究者评估的ORR为35%（95%CI：26，45），中位DOR为11.2个月（其中63%的患者观察到的缓解持续时间超过6个月）。在2021年11月1日数据截止时的中位随访时间延长至25.8个月，IRC评估的cORR仍为28%，中位DOR为15.8个月，中位PFS为7.3个月，中位OS为20.2个月。

胶囊剂

40mg（按C₃₂H₃₉N₇O₄计）

密封，不超过30℃保存。

24个月