注射用戈沙妥珠单抗说明书

Sacituzumab Govitecan for Injection

戈沙妥珠单抗

活性成份：戈沙妥珠单抗。活性成份来源：戈沙妥珠单抗是一种由靶向滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2）的抗体和拓扑异构酶抑制剂偶联组成的抗体偶联药物（ADC），包括下述三种组分：人源化单克隆抗体 hRS7 IgGlκ（也称sacituzumab），可与滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2）结合；药物SN-38，一种拓扑异构酶抑制剂；可水解的连接子（称为 CL2A），连接人源化单克隆抗体和SN-38。重组单克隆抗体由哺乳动物细胞生产，而小分子组分SN-38和CL2A通过化学合成生产。戈沙妥珠单抗的平均药物/抗体比为7-8。

本品用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。本适应症是基于Ⅱ期单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于后续的确证性临床试验能否证实本品的临床获益。

重要用药信息：请勿将本品替换成含有伊立替康或其活性代谢物SN-38的其他药物，或与此类药物联用。推荐剂量和给药方案： 本品的推荐剂量为10mg/kg，每21天为一个治疗周期，在第1天和第8天静脉输注，持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。本品给药剂量不得超过10mg/kg。本品仅可通过静脉输注给药，不得通过静脉推注给药。首次输注：输注时间应持续3小时。在输注过程中和输注结束后至少30分钟观察患者是否出现输液反应。后续输注：如果之前的输注可耐受，则输注时间可以为1-2小时。在输注过程中观察患者是否出现输液反应，并在输注结束后观察至少30分钟。预防用药：每次本品给药前，建议预防性用药，以预防输液反应和化疗诱导的恶心和呕吐（CINV）输注前使用退热药、H1和H2阻滞剂进行预防用药，既往发生输液反应的患者可使用糖皮质激素。采用两种或三种药物联合方案[例如：地塞米松和5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂或神经激肽受体1（NK1受体）拮抗剂，或适用的其他药物]进行预防用药。肝功能损害患者：轻度肝损害（胆红素≤正常上限（ULN）的1.5倍，且谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）<3ULN）患者接受本品给药时，无需调整起始剂量。在轻度肝损害患者（胆红素≤ULN 且 AST>ULN，或胆红素在>1.0ULN 至≤1.5ULN之间，无论AST的水平：n=12）中，本品暴露量与肝功能正常患者（胆红素或AST3ULN无肝转移患者，或AST或ALT>5ULN合并肝转移患者中开展本品的试验。尚无本品在中度或重度肝损害患者中的耐受性研究，因此无法对这些患者的起始剂量提出建议。不良反应的剂量调整：输液反应：如果患者发生输液反应，则减慢本品的输注速率或中断本品输注。发生危及生命的输液反应时永久停用本品。不良反应的剂量调整：暂停或永久停用本品以管理不良反应的描述见表1。在因不良反应降低剂量后，请勿重新上调本品剂量。给药准备复溶：本品是一种细胞毒性药物。须遵守相应的特殊处理方式和处置程序。在每个治疗周期开始时，根据患者的体重计算本品所需的剂量（mg）（如果自上次给药后患者的体重变化＞10%，则应重新计算）。将所需数量的药瓶放置使其恢复至室温。本品的目标灌装量为200mg，标示量180mg反映了本品每瓶可抽取的最小装量。使用无菌注射器，向每瓶本品中缓慢注入20mL 0.9%氯化钠注射液，得到浓度为10mg/mL的溶液。轻轻旋摇药瓶，使其溶解15分钟。请勿振摇。在溶液和容器允许的情况下，应在给药前目视检查注射药物中是否有颗粒物和变色现象。溶液应无可见微粒，呈澄清的黄色。如果复溶溶液浑浊或变色，请勿使用。复溶后立即制备本品稀释溶液用于输注。稀释：根据患者的体重，计算达到适当剂量所需的本品复溶溶液体积。按计算的用量使用注射器从药瓶中抽取复溶溶液。丢弃药瓶中剩余的未使用药液。为尽量减少泡沫形成，将所需体积的复溶溶液缓慢注入聚氯乙烯、聚丙烯或乙烯/丙烯共聚物材质的输液袋中。请勿振摇内容物。如有必要，根据需要用0.9%氯化钠输注液调整输液袋中的体积，以使溶液浓度达到1.1mg/mL-3.4mg/mL（总体积不应超过500mL）。仅可使用0.9%氯化钠注射液，因为尚未确定使用其他输注基础溶液时复溶制剂是否稳定。对于体重超过170 kg的患者，将本品总剂量分配至两个500mL输液袋中，顺序输注。如不能立即使用，可将含本品溶液的输液袋于2-8℃冷藏避光保存最多4小时。冷藏保存后，稀释溶液应在6小时内（包括输注时间）使用完。请勿冷冻或振摇。给药：静脉输注给药，输液袋应避光。输液袋在给患者给药期间应遮光，直至给药完成。输液过程中无需遮盖输液管或使用避光管。可以使用输液泵。请勿与其他药物混合或与其他药物一起输注给药。输注完成后，用20mL 0.9%氯化钠注射液冲洗静脉管。

静脉输注给药，输液袋应避光。输液袋在给患者给药期间应遮光，直至给药完成。输液过程中无需遮盖输液管或使用避光管。可以使用输液泵。请勿与其他药物混合或与其他药物一起输注给药。输注完成后，用20mL 0.9%氯化钠注射液冲洗静脉管。

以下不良反应会在说明书的其他章节进行更详细的讨论：中性粒细胞减少症、腹泻、超敏反应、恶心和呕吐、临床试验经验：由于临床试验的条件各异，因此不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率无直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的发生率。安全性数据集来自于单臂、开放标签研究（IMMU-132-01）中接受本品治疗的408例接受过针对晚期疾病的系统治疗的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）和其他恶性肿瘤患者。所有患者每21天为一个治疗周期，在第1天和第8天以最10mg/kg的剂量静脉输注本品，直至患者疾病进展或出现不可接受的毒性。408例患者的最长治疗持续时间为55个月。表2中的数据来自IMMU-132-01研究中接受10mg/kg 剂量本品治疗的108例既往接受过至少2种针对转移性疾病的治疗的mTNBC患者。每21天为一个治疗周期，在第1天和第8天以10mg/kg的剂量静脉输注本品，直至患者疾病进展或出现不可耐受的毒性。108例患者的中位治疗持续时间为5.1（0-51）个月。有31%的患者发生了严重不良反应。>1%接受本品治疗的患者发生的严重不良反应包括发热性中性粒细胞减少症（6%）、呕吐（5%）、恶心（3%）、呼吸困难（3%）、腹泻（4%）、贫血（2%）、胸腔积液、中性粒细胞减少症、感染性肺炎、脱水（各2%）。有2%的患者因不良反应而终止本品治疗。导致终止治疗的不良反应为速发过敏反应、厌食/疲乏、头痛（各0.9%）。有45%的患者发生了导致治疗中断的不良反应。导致治疗中断的最常见不良反应为中性粒细胞减少症（33%）。有33%接受本品治疗的患者发生了导致剂量降低的不良反应，其中有24%的患者剂量降低一次，9%的患者降低剂量两次。导致剂量降低的最常见不良反应为中性粒细胞减少症/发热性中性粒细胞减少症。IMMU-132-01研究中≥10%的mTNBC患者发生的不良反应。免疫原性与所有治疗性蛋白一样，本品可能具有免疫原性。抗体形成检测高度依赖于试验的灵敏度和特异性。此外，试验中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性率可能受多种因素的影响，包括试验方法、样本处理、采样时间、合并用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中的抗体阳性率与其他研究中或其他戈沙妥珠单抗产品的抗体阳性率进行比较可能会产生误导。采用基于电化学发光（ECL）的免疫分析法以检测抗戈沙妥珠单抗抗体，评价了106例mTNBC患者血清样本中本品免疫原性的分析结果。采用3级方法检测抗戈沙妥珠单抗抗体：初筛、确证、滴度。2%（2/106）的患者产生了持续性抗戈沙妥珠单抗抗体。

本品禁用于对本品发生重度超敏反应的患者

中性粒细胞减少症和腹泻：可能发生重度或危及生命的中性粒细胞减少症。当中性粒细胞绝对计数低于1500/mm3，或中性粒细胞减少症发热时，应暂停本品治疗。治疗期间定期监测血细胞计数。考虑使用G-CSF（粒细胞集落刺激因子）进行二级预防。发热性中性粒细胞减少症患者应立即开始抗感染治疗。可能发生重度腹泻。观察发生腹泻的患者按需给予补液和电解质治疗。如无禁忌，发生任何程度的早发性腹泻都应给予阿托品。发生迟发性腹泻时，评估感染原因，如无感染，立即给予洛哌丁胺。如果发生重度腹泻，应暂停本品治疗直至恢复至≤1级，并降低后续治疗剂量

中性粒细胞减少症：本品可导致发生严重或危及生命的中性粒细胞减少症。如果在治疗周期的第1天，中性粒细胞绝对计数低于1500/mm3，或在治疗周期的第8天中性粒细胞计数低于1000/mm3，应暂停给药。发生中性粒细胞减少症发热时应暂停给药。可能会因中性粒细胞减少症而需要调整剂量。接受本品治疗的患者中，有6%（24/408）的患者发生了发热性中性粒细胞减少症，导致不到1%（1/408）的患者终止本品治疗。既往接受过至少2种治疗的mTNBC患者中有8%（9/108）发生了发热性中性粒细胞减少症。有64%的mTNBC患者（n=108）发生了1-4级中性粒细胞减少症。在接受本品治疗的所有患者中（n=408），有54%的患者发生了1-4级中性粒细胞减少症，13%的患者发生了4级中性粒细胞减少症。中性粒细胞减少症导致不到1%（2/408）的患者终止本品治疗。腹泻本品可引起重度腹泻。在计划给药时，如果出现3-4级腹泻，则应暂停本品，并在恢复至≤1级后重新开始治疗。发生腹泻时，评估感染原因，如果结果为阴性，立即开始服用洛哌丁胺，初始剂量4mg，随后每次腹泻发作时加用2mg，最大日剂量为16mg。腹泻消退12小时后停用洛哌丁胺。根据临床指征，还可以采用其他支持性措施（例如，补液和电解质补充）。对本品治疗表现出过度的胆碱能反应（例如，腹部绞痛、腹泻、流涎等）的患者，可以在后续治疗时接受适当的预防用药（例如阿托品）。接受本品治疗的mTNBC患者中，有63%（68/108）的患者发生了腹泻，有9%（10/108）的患者发生了3-4级腹泻，有2%（2/108）的患者发生了中性粒细胞减少性结肠炎。在接受本品治疗的所有患者中，有62%（254/408）的患者发生了腹泻，有9%（36/408）的患者发生了3-4级腹泻，有<1%（4/408）的患者因腹泻终止治疗，有1%的患者发生了中性粒细胞减少性结肠炎。超敏反应：本品可导致出现重度和危及生命的超敏反应。在本品临床试验中曾观察到速发过敏反应。给药后24小时内，37%（151/408）接受本品治疗的患者发生了超敏反应。本品治疗患者中有1%（6/408）发生了3-4级超敏反应。导致终止本品治疗的超敏反应的发生率为1%（3/408）建议接受本品治疗的患者使用预防输液反应药物。本品每次输注期间以及每次输注完成后至少30分钟，密切观察患者是否出现超敏反应和输液反应。应准备治疗此类反应的药物和急救设备，以便立即使用。恶心和呕吐：本品可导致恶心呕吐。接受本品治疗的mTNBC患者中，有69%（74/108）的患者发生恶心，有6%（7/108）的患者发生了3级恶心。在接受本品治疗的所有患者中，有69%（281/408）的患者发生了恶心，有5%（22/408）的患者发生了3级恶心。接受本品治疗的mTNBC患者中，有49%（53/108）的患者发生呕吐，有6%（7/108）的患者发生了3级呕吐。接受本品治疗的所有患者中，有45%（183/408）的患者发生了呕吐，有4%（16/408）的患者发生了3级呕吐。采用两种或三种药物联合方案（例如：地塞米松和5-HT3受体拮抗剂或NK1受体拮抗剂，或适用的其他药物）进行预防用药，以预防化疗引起的恶心和呕吐（CINV）。如果在计划给药时出现3级恶心或3-4级呕吐，则暂停本品给药，并在恢复至≤1级时重新开始本品给药并辅以其他支持性措施。根据临床指征，还可以使用其他止吐药和支持性措施。应给予所有患者可携带回家服用的药物，并给予明确指导用于预防及治疗恶心和呕吐。UGTIA1活性降低患者的使用：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1（UGT1A1）*28等位基因纯合子患者在接受本品治疗时发生中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症和贫血的风险增加，并且发生其他不良反应的风险也可能增加。接受10mg/kg剂量本品治疗的患者中，有84%（343/408）的患者有回顾性UGT1A1基因型结果，其中，UGT1A1*28等位基因纯合子患者中4级中性粒细胞减少症的发生率为26%（10/39）。UGT1A1*28等位基因杂合子患者中4级中性粒细胞减少症的发生率为13%（20/155）。野生型等位基因纯合子患者中4级中性粒细胞减少症的发生率为11%（16/149）。密切监测UGT1A1活性降低患者是否出现重度中性粒细胞减少症。UGT1A1*28纯合子患者的适当剂量未知，应根据患者个体对治疗的耐受性加以考虑。胚胎-胎儿毒性：妊娠女性接受本品给药时，根据本品的作用机制，可能致畸和/或导致胚胎-胎儿死亡。本品含有遗传毒性成分SN-38，对快速分裂的细胞具有毒性。应告知孕妇和育龄期女性本品对胎儿的潜在风险。建议育龄期女性患者在接受本品治疗期间及末次给药后6个月内采取有效的避孕措施。建议男性患者（其女性伴侣为育龄期女性）在接受本品治疗期间及末次给药后3个月内采取有效的避孕措施

在一项临床试验中，给予预设的高达18mg/kg剂量本品（约为最高推荐剂量10mg/kg的1.8倍），观察到重度中性粒细胞减少症的发生率较高。

妊娠：风险总结：妊娠女性接受本品给药时，基于本品的作用机制，可能致畸和/或导致胚胎-胎儿死亡。目前尚无可用的妊娠女性数据，故无法获知药物相关风险。本品含有遗传毒性成分SN-38，对快速分裂细胞具有毒性。告知孕妇和育龄期女性本品对胎儿的潜在风险。尚不清楚目标人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险估计值。数据：动物数据：未开展过戈沙妥珠单抗的生殖和发育毒理学研究。哺乳：风险总结：目前尚未得知戈沙妥珠单抗或SN-38是否存在于母乳中，以及对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁生成的影响。鉴于母乳喂养婴儿可能会因本品发生严重不良反应，建议哺乳期妇女在本品治疗期间及末次给药后1个月内不要哺乳。育龄期女性和男性：妊娠试验：在开始本品治疗之前，核查育龄期女性的妊娠状态。避孕：女性：孕妇使用本品可能会对胎儿造成伤害。建议育龄期女性患者在接受本品治疗期间及末次给药后6个月内采取有效的避孕措施。男性：由于可能存在遗传毒性，建议男性患者（伴侣为育龄期女性）在本品治疗期间和末次给药后3个月内采取有效的避孕措施。不育：女性：根据动物研究结果，本品可能会损害育龄期女性的生育力

其他药物对本品的影响：UGT1A1抑制剂：本品与UGT1A1抑制剂同时给药可能会增加SN-38的系统暴露量，从而导致不良反应的发生率增加。避免UGT1A1抑制剂与本品联用。UGT1A1诱导剂：在同时接受 UGT1A1酶诱导剂的患者中，SN-38的暴露量可能显著降低。避免UGT1A1诱导剂与本品联用。

BSP Pharmaceuticals S.p.A.

戈沙妥珠单抗是一种靶向 Trop-2的抗体偶联药物。 hRS7 IgG1κ 是一种识别 Trop-2的人源化单克隆抗体，小分子 SN-38是拓扑异构酶 I 抑制剂，通过连接子与抗体共价连接。药理学数据表明戈沙妥珠单抗与表达 Trop-2的癌细胞结合，内吞后连接子水解，释放SN-38。 SN-38与拓扑异构酶 I 相互作用，阻止拓扑异构酶 I 诱导的单链断裂重新连接，由此产生的 DNA 损伤可导致细胞凋亡和细胞死亡。 戈沙妥珠单抗可抑制三阴性乳腺癌小鼠异种移植瘤模型的肿瘤生长。

遗传毒性：SN-38Ames试验结果为阴性，体外哺乳动物细胞微核试验结果阳性。生殖毒性：尚未开展戈沙妥珠单抗的生育力研究。食蟹猴重复给药毒性试验中，食蟹猴于第1天和第4天静脉注射戈沙妥珠单抗，在260mg/kg 剂量(根据公斤体重剂量，≥人体推荐剂量10 mg/kg的6倍）下可导致子宫内膜萎缩、子宫出血、卵巢卵泡闭锁增加，以及阴道上皮细胞萎缩。致癌性：尚未开展戈沙妥珠单抗的致癌性研究。

IMMU-132-01（NCT01631552）。IMMU-132-01为一项全球多中心、单臂试验，评价本品的疗效，研究入组了108例既往接受过至少2种系统性治疗的mTNBC患者，排除了巨大肿块（定义为肿块＞7cm）的患者和已知有Gilbert病的患者，无需接受高剂量类固醇（>20mg泼尼松或等效药物）治疗至少4周的脑转移患者则符合入组要求。每21天为一个治疗周期，患者在第1天和第8天接受本品10 mg/kg静脉给药，持续接受本品治疗，直至疾病进展或对治疗不耐受。患者每8周进行一次肿瘤成像，直至出现需要终止治疗的疾病进展。在初次部分或完全缓解后4-6周进行确证性CT/MRI扫描。主要疗效终点指标为研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间。中位年龄为55（31-80）岁，87%的患者<65岁，大多数患者为女性（99%）和白人（76%）。进入研究时，所有患者的ECOG 体能状态评分均为0（29%）或1（71%）。76%的患者有内脏转移，42%有肝转移，56%有肺/胸膜转移，2%患有脑转移。12例患者（11%）在初次诊断时即为IV期疾病。既往接受针对转移性疾病系统治疗的中位数为3（2-10）。在转移性背景下，既往接受的化疗包括卡铂或顺铂（69%）、吉西他滨（55%）、紫杉醇或多西他赛（53%）、卡培他滨（51%）、艾立布林（45%）、多柔比星（24%）、长春瑞滨（16%）、环磷酰胺（19%）和伊沙匹隆（8%）。总体而言，98%的患者既往接受过紫杉类药物，86%的患者既往在（新）辅助治疗或转移性背景下接受过蒽环类药物。EVER-132-001（NCT04454437）EVER-132-001为一项在中国开展的单臂、多中心试验，旨在评价本品在接受过至少2线既往治疗的中国mTNBC患者中的疗效和安全性。每21天为一个治疗周期，患者在第1 天和第8天接受本品10mg/kg 静脉给药，持续接受本品治疗，直至疾病进展或对治疗不耐受。患者每6周进行一次肿瘤成像，直至出现需要终止治疗的疾病进展。在初次部分或完全缓解后6周进行确证性CT/MRI扫描。主要终点指标为独立评审委员会（IRC）根据RECIST v1.1评估的客观缓解率。本试验共入组80例中国mTNBC女性患者，64例（80%）患者初诊时即为TNBC，16例（20%）患者初诊为其他类型乳腺癌。入组时，中位年龄为48（24-70）岁，88%的患者<60岁。所有患者的ECOG体能状态评分均为0（41%）或1（59%）。所有患者均有转移，最常见的转移部位为淋巴结（61.3%），其次为肺（52.5%）、骨（33.8%）和肝（30.0%）。所有患者既往均接受过至少2种系统抗癌治疗。治疗方案包括化疗（100.0%）、靶向治疗（46.3%）、免疫治疗（25.0%）和激素治疗（13.8%）。既往接受过的系统治疗的中位数为4（最少2-最多8）。所有患者在进入本研究前均接受了多线化疗，最常用的化疗药包括紫杉类（100%）、铂类（87.5%）、蒽环类（86.3%）、环磷酰胺（85.0%）、卡培他滨（70%）和长春瑞滨（58.8%）等。本适应症是基于Ⅱ期单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于后续的确证性临床试验能否证实本品的临床获益。

分布：基于群体药代动力学分析，戈沙妥珠单抗的中央室分布容积为2.96L。清除：戈沙妥珠单抗和游离 SN-38的平均半衰期分别为15.3和19.7小时。 基于群体药代动力学分析，戈沙妥珠单抗的清除率为0.14 L/h。代谢：尚未进行戈沙妥珠单抗代谢研究。 SN-38（戈沙妥珠单抗的小分子部分）通过UGT1A1 代谢。 在患者的血清中可检出 SN-38的葡糖苷酸代谢物（SN-38G）。特殊人群：18在接受本品治疗的患者（n=57）中进行的药代动力学分析未发现年龄、人种或轻度肾损害对戈沙妥珠单抗药代动力学有影响。 已知 SN-38（戈沙妥珠单抗的小分子部分）极小部分通过肾脏排泄。 无中度或重度肾损害或终末期肾病（CrCl≤15 mL/min）患者中戈沙妥珠单抗的药代动力学数据。在轻度肝损害患者（胆红素≤ULN且 AST>ULN，或胆红素在>1.0 ULN至≤1.5 ULN之间，无论AST的水平； n=12）中，本品暴露量与肝功能正常患者（胆红素或 AST

注射剂

180mg/瓶

复溶前，药瓶请置于原纸盒中，于2-8℃避光储存。请勿冷冻。 本品是一种细胞毒性药物。遵循相应的特殊处理和处置程序。

36个月