盐酸丙卡巴肼胶囊说明书

Procarbazine hydrochloride Capsules

盐酸丙卡巴肼

化学名称： N-(1-甲基乙基）-4-[(2-甲基肼基）-甲基]苯甲酰胺盐酸盐

本品适用于成人霍奇金淋巴瘤的联合化疗。

用法：本品可与餐食一起服用或在两餐之间服用。应整颗胶囊吞服，不得咀嚼。 如果患者有严重的吞咽困难，可将胶囊内容物 与糖浆或稀粥混合服用。本品只能由接受过充分内科肿瘤学或血液学培训的医生开处方使用，在治疗期间必须进行周密的医疗护理。 第一阶段的治疗最好在有细胞抑制治疗经验的医院进行。 如果出现任何不良反应，必须立即通知医生。用量：本品与其他细胞抑制剂联合使用，成人每天口服剂量为100mg/m 2，服用7-14天。治疗剂量和持续时间取决于以下因素。所用的化疗方案；骨髓功能当前的状态（监测外周血中的中性粒细胞和血小板）；骨髓储备（累积的化疗预处理，先前的放射治疗）；在与其他细胞抑制剂联合治疗的范围内预期的骨髓抑制作用；可以合并使用保肝、保护心脏以及预防呕吐等药物。

本品可与餐食一起服用或在两餐之间服用。应整颗胶囊吞服，不得咀嚼。 如果患者有严重的吞咽困难，可将胶囊内容物与糖浆或稀粥混合服用。

常见丙卡巴肼的剂量限制性的急性毒性，表现为伴有粒细胞减少和血小板减少的可逆性骨髓抑制。 大约在治疗开始后一周发生，治疗结束后会持续两周。在 3-5年潜伏期后，在接受丙卡巴肼联合其他化学疗法（伴有或不伴有放射疗法）治疗的霍奇金淋巴瘤患者中观察到出现继发性非淋巴恶性肿瘤（如急性髓系白血病（AML）、骨髓异常增生综合征、恶性骨髓硬化、肺癌）。在临床研究和病例分析中，丙卡巴肼联合化疗后发展为恶性肿瘤的风险如下：白血病0.5-15.5%，骨髓异常增生综合征0.9-23%，非霍奇金淋巴瘤1.5%。 继发性肺癌的发生风险可能随着吸烟成倍增加。在临床研究范围内，接受PCV 方案（丙卡巴肼、洛莫司丁和长春新碱联合化疗）和放射治疗的患者更容易出现急性毒性反应。 最常见和最严重的是骨髓抑制、认知或人格改变、周围神经或自主神经病变、恶心、肝功能不全和过敏性皮疹。 由于 PVC 方案引起了中性粒细胞减少，所以早期出现了两例死亡。在丙卡巴肼治疗期间，已有低钙血症的报道（发生频率未知）。 必须密切监测低钙血症患者。

以下情况禁用本品：1.已知对本品活性成分或任何辅料过敏的患者。2.伴有中性粒细胞减少症和血小板减少症的骨髓抑制，且不是由于潜在恶性肿瘤导致的骨髓浸润所致。3.严重的肾脏和/或肝脏损伤。4.哺乳期妇女。

由于丙卡巴肼具有骨髓抑制的特性，根据治疗方案，必须在给药前、给药期间和给药后通过血细胞分类计数（包括血小板计数、粒细胞计数和淋巴细胞计数）检查，对血细胞计数进行常规控制。由于丙卡巴肼主要通过肾脏清除，所以在给药前和给药期间必须检测肾功能（血清肌酐，肌酐清除率）。 同时由于丙卡巴肼会在肝脏代谢，所以也必须检测肝功能。如果出现以下情况，应考虑停止使用含丙卡巴肼的联合化疗：白细胞减少症（白细胞< 4000/µl）；中性粒细胞（<1500/μl）；血小板减少症（血小板<100000/μl）；出血或出血倾向；中枢神经系统症状，如异常感觉、神经病或意识模糊；超敏反应；腹部痉挛性绞痛或腹泻；口腔黏膜炎症状。此外，患者若出现与间质性肺炎相关的肺部变化也可能需要中断治疗。丙卡巴肼治疗期间，常见过敏反应有斑丘疹、嗜酸粒细胞过多或发热；患者一般对皮质类固醇反应良好。出现粒细胞减少（如发热）或血小板减少（如瘀点出血，出血）症状的患者应立即就医。在含丙卡巴肼的联合化疗中，应完全避免酒精或含酒精饮料。 同样应避免食用含酪胺的食品和服用通过单胺氧化酶代谢的药物。在治疗过程中，可能会出现恶心和呕吐等胃肠系统疾病。由于涉及免疫抑制特性，所以治疗期间不应预防接种活疫苗（如黄热病）。建议接受丙卡巴肼治疗的男性患者在治疗期间和治疗后的6个月内不要生育。 由于丙卡巴肼治疗后有不可逆性不育的可能，所以男性患者应寻求有关精子保存的医学建议。丙卡巴肼可引起恶心和呕吐，会间接影响驾驶和操作机器的能力。

过量使用丙卡巴肼可能导致严重的骨髓发育不全或再生障碍，尤其是骨髓储备有限的患者。 在这种情况下，可能需要在肿瘤科的重症监护室中采取支持性对症治疗，如抗生素治疗和血小板置换。一旦过量，需定期进行血细胞计数检查。 此外，应根据血液学检查结果决定是否继续进行特殊治疗。已报告下述事件与丙卡巴肼过量有关：头晕、恶心、呕吐、腹泻、血压下降、心动过速、震颤、幻觉、抑郁、痛性痉挛。治疗应包括止吐药或洗胃，以及一般的支持措施，如静脉输液。 在恢复期间和之后至少两周，应定期监测血细胞计数和肝功能。 应考虑预防感染。

本品治疗期间不得哺乳。 如果出于治疗原因，必须在哺乳期间使用本品，则需断乳。尚未确定本品在18岁以下中国患者中的安全性和有效性。老年患者用药没有特殊的给药方案

A级：

丙卡巴肼是一种前药。 CYP450 同工酶，特别是 CYP3A4， 参与其代谢。 目前还没有关于与 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑） 或 CYP3A 诱导剂（如利福平）相互作用的研究。 因此，这些药物与本品联合使用时应谨慎。酒精和含酒精饮料与丙卡巴肼联用可导致戒酒硫样反应（双硫仑样反应）。同时服用丙卡巴肼和高酪胺含量的食物可能会导致高血压危象。 因此，必须避免食用奶酪，软干酪，酸奶，含甲基黄嘌呤的饮料（咖啡、红茶、可乐），含酒精饮料（啤酒、葡萄酒、苦艾酒、雪利酒、波特酒），巧克力，干香肠（腊肠），肉，肝脏，酵母或酵母提取物，蚕豆，熟透的水果，鳄梨，香蕉，无花果，鲱鱼，烟熏或腌制的肉或鱼，以及不新鲜的肉或鱼。由于丙卡巴肼是一种弱的单胺氧化酶（MAO）抑制剂，因此可能与拟交感神经药（平喘药，解充血滴鼻剂/喷雾剂，升压药）、三环抗抑郁药（阿米替林，丙咪嗪）和5-羟色胺再摄取抑制剂（舍曲林）发生相互作用。本品可增强巴比妥类药物、抗组胺药物、吩噻嗪类药物、麻醉剂和降压药的作用。与口服降糖药和胰岛素同时给药可增强其降血糖作用。别嘌醇可延长丙卡巴肼的效果。

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丙卡巴肼细胞毒作用的具体机制尚不确定。 丙卡巴肼可能通过抑制蛋白、RNA 和 DNA 合成而发挥作用。 丙卡巴肼可能抑制蛋氨酸甲基基团与 tRNA 的转甲基作用。功能性 tRNA 缺失可导致蛋白合成中止和后续 DNA、RNA 合成中止。此外，丙卡巴肼可能直接损伤 DNA。 丙卡巴肼自氧化过程中形成的过氧化氢，可能攻击与 DNA 紧密结合的蛋白残基的巯基。

遗传毒性：盐酸丙卡巴肼在一系列细菌和哺乳动物检测系统中可见致突变性。生殖毒性：盐酸丙卡巴肼尚未进行生育力毒性试验。 抑制 DNA、 RNA 和蛋白质合成的化合物可能会对配子发生产生不良影响。 给予盐酸丙卡巴肼后可见兔睾丸程序外 DNA 合成和雄性小鼠生育力降低。在大鼠中，盐酸丙卡巴肼给药剂量约为人最大推荐治疗剂量（6 mg/kg/天）的4-13倍时可见致畸作用。盐酸丙卡巴肼对动物围产期和产后发育的影响尚未充分研究。 然而，大鼠妊娠第22天静脉注射盐酸丙卡巴肼125mg/kg，其子代可见神经源性肿瘤。 抑制DNA、 RNA 和蛋白质合成的化合物可能会对围产期和产后发育产生不良影响。 致癌性：已有大量研究报道了盐酸丙卡巴肼在小鼠、大鼠和猴中的致癌作用。其他：丙卡巴肼优先作用于增殖细胞，因此尤其会造成骨髓抑制、造血障碍、免疫。抑制、胃肠道粘膜和毛囊损伤以及对性腺的有害影响。

本品在中国进行了一项 ABVD 方案与标准型 BEACOPP 方案治疗进展期霍奇金淋巴瘤的有效性和安全性的多中心、开放、随机对照临床试验。 1个化疗周期为21天；对照组采用 ABVD 方案治疗，1个化疗周期为28天。本试验疗效指标是8个周期治疗结束后的客观缓解率(ORR)。试验组使用标准型 BEACOPP 方案，21天为1个化疗周期。 每个周期的具体给药方案如下：⑴注射用环磷酰胺： 650mg/m 2，第1天；⑵注射用盐酸多柔比星： 25mg/m 2，第1天；⑶依托泊苷注射液： 100mg/m 2，第1-3天；⑷盐酸丙卡巴肼胶囊： 100mg/m 2，顿服，第1-7天⑸注射用博来霉素： 10mg/m 2，第8天；⑹注射用硫酸长春新碱：1.4mg/m 2（单次最大剂量为 2mg），第8天；⑺醋酸泼尼松片： 40mg/m 2，口服，第1-14天。对照组使用 ABVD 方案，28天为1个个化疗周期。 每个周期的具体给药方案如下：⑴注射用盐酸多柔比星：25mg/m 2、第1、15天各一次；⑵注射用达卡巴嗪： 375mg/m 2，第1、15天各一次；⑶注射用博来霉素：10mg/m 2，第1、15天8/13各一次；⑷注射用硫酸长春新碱：1.4mg/m 2（单次最大剂量为 2mg），第1、15天各一次。

吸收/分布：口服丙卡巴肼后，约60分钟后达到最大血浆浓度。 药物迅速扩散到肝脏、肾脏、肠道和皮肤。 在 15~30分钟内，其在血浆和脑脊液之间达到平衡。生物转化：注射给药后，丙卡巴肼代谢非常迅速。 在适当的条件下，在分子氧存在的水 溶液中自发氧化形成相应的偶氮化合物或在有机体中通过细胞色素 P450 氧化形成相应的偶氮化合物。水溶液中自发转化可形成过氧化氢。 进一步的代谢主要发生在肝脏，可形成具有强细胞毒性的氧化偶氮化合物。肝脏灌注研究表明，丙卡巴肼几乎完全转化为偶氮代谢产物。 在浓度-时间曲线上，偶氮和氧化偶氮化合物的浓度相对较低，表明这些物质具有较高的亲脂性，从而导致表观分布容积较大。 因此，两种代谢产物仅10~30分钟后就在脑组织中出现。在大鼠和人体内，丙卡巴肼的主要代谢产物是 N-异丙基对苯二甲酸单酰胺，其占所用丙卡巴肼的70%。由于丙卡巴肼通过肝脏中的细胞色素 P450 酶进行代谢，因此会与其他药物发生相互作用，因为这些酶可被苯巴比妥和苯妥英钠等诱导。消除：静脉注射丙卡巴肼后，血浆半衰期为7分钟。 在24小时内，约70%的丙卡巴肼经肾以无活性的 N-异丙基对苯二甲酸单酰胺排出，这是由偶氮丙卡巴肼通过相应的腙形成。在 N-甲基团放射性标记的情况下，约30%的放射性标记物以[14 C]CO 2的形式排出。 在96小时内，粪便排泄量最少4%～12%。母乳分泌：尚无丙卡巴肼经母乳分泌的数据。 然而，仍认为丙卡巴肼及其代谢产物极有可能经母乳分泌。生物利用度：1994年，一项对照临床研究通过测定血浆中偶氮丙卡巴肼的药代动力学，研究了本品硬胶囊（300mg 丙卡巴肼） 对比 300mg 丙卡巴肼口服溶液的口服生物利用度。12/13对15名（男女合计）肝肾未受影响的恶性肿瘤患者进行了研究。与口服液相比，本品中偶氮丙卡巴肼的相对生物利用度经测定为95.1±31.7%。本研究测定了偶氮丙卡巴肼的半衰期为3小时。

胶囊剂

50mg（按C₁₂H₁₉N₃O计）

密闭，不超过 25℃保存。

36个月