硫酸拉罗替尼口服溶液说明书

Larotrectinib Sulfate Oral Solution

硫酸拉罗替尼

化学名称：（3S）-N-{5-[（2R）-2-（2，5-二氟苯基）-1-吡咯烷基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺硫酸盐。

硫酸拉罗替尼口服溶液适用于符合下列条件的成人和儿童实体瘤患者，经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变。患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

硫酸拉罗替尼口服溶液的治疗应由具有抗癌治疗经验的医生启动。在使用本品治疗之前，必须确定患者肿瘤样本中携带NTRK融合基因。应采用验证过的检测方法确定患者的NTRK融合基因状态。经医院或实验室的检测结果判断为携带NTRK融合基因的患者能接受本品治疗，并且应经拜耳公司指定的独立第三方进行一次审核，证实患者确具有NTRK融合基因可继续用药。剂量：成人：成人患者的推荐剂量为100mg拉罗替尼，每日两次，直至出现疾病进展或出现不可接受的毒性。儿童：儿童患者的剂量基于体表面积（BSA）。儿童患者的推荐剂量为100mg/m2拉罗替尼（口服溶液浓度按20mg/ml计），最大剂量为100mg/次，每日两次，直至出现疾病进展或出现不可接受的毒性。药物漏服：如果漏服，也不宜同时服用2倍剂量以弥补。应在下次计划服药时间按规定剂量服用。如果患者服药后呕吐，不宜补服第2次。剂量调整：对于所有2级不良反应，尽管应密切监测以确保毒性不会增加，但建议继续给药。观察到2级毒性反应后，应每隔一到两周对2级丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高的患者进行一系列实验室评估，直到确定是否需要中断给药或减低剂量。对于3或4级不良反应：应停用本品，直到不良反应缓解或改善至基线或1级水平。如果在4周内得到缓解，则在下一次剂量调整时恢复使用。如果不良反应在4周内未得到缓解，则应永久停用本品。硫酸拉罗替尼口服溶液不良反应的推荐剂量调整三次剂量调整后无法耐受本品的患者应永久停用本品。特殊人群：老年患者：对于老年患者，不建议调整剂量。肝损害患者：对于中度（Child-PughB）至重度（Child-PughC）肝损害患者，本品的起始剂量应减少50%。对于轻度（Child-PughA）肝损害患者，不建议调整剂量。肾损害德者：肾损害患者无需调整剂量。与强CYP3A4抑制剂联合给药：如果需要与强CYP3A4抑制剂联合给药，则本品剂量应降低50%。在抑制剂停用3至5个消除半衰期后，应恢复到给予CYP3A4抑制剂之前服用的本品剂量。给药方法：口服使用。市售的硫酸拉罗替尼胶囊或硫酸拉罗替尼口服溶液具有相当的口服生物利用度且可互换使用。口服溶液应使用1mL或5mL容量的口腔给药器经口给药，或使用鼻饲管进行肠内给药。如剂量低于1mL，应使用1mL口腔给药器。口腔给药器标注的单位体积应小于或等于0.1mL。如剂量为1mL及以上，应使用5mL口腔给药后。口腔给药器标注的单位体积应小于或等于0.2mL。如果通过鼻饲管给药，则不应将本品与喂养配方混合。与喂养配方混合可能导致管堵塞。有关口腔给药器的使用说明请参见说明书最后的详细说明。硫酸拉罗替尼口服溶液空腹或餐后给药均可，但不应与葡萄柚或葡萄柚汁同服。

安全性特征总结：本品最常见的药物不良反应（≥20%）按发生率降序排列依次为ALT升高（31%）、AST升高（29%）、呕吐（29%）、便秘（28%）、疲乏（26%）、恶心（25%）、贫血（24%）、头晕（23%）和肌痛（20%）。大多数不良反应为1级或2级。报告等级最高为4级的不良反应包括中性粒细胞计数降低（2%）、ALT升高（1%）、AST升高（<1%）、白细胞计数降低（<1%）和血碱性磷酸酶升高（<1%）。报告等级最高为3级的不良反应包括贫血、体重增加、疲乏、头晕、异常感觉、肌无力、恶心、肌痛、步态障碍和呕吐。除贫血（7%）外，所有报告为3级的不良反应均在不到5%的患者中发生。不区分不良反应的归因，2%的患者因治疗中出现的不良反应（ALT升高、AST升高、步态障碍、中性粒细胞计数降低各1例）永久停用本品。导致剂量降低的大多数不良反应发生在治疗的前三个月。不良反应列表：在248例TRK融合阳性癌症患者中评价了本品的安全性，这些患者来自正在进行的3项临床试验（研究1、2（“NAVIGATE”）和3（“SCOUT”））之一。安全人群由中位年龄为32.5岁（范围：0.1至84）的患者组成，其中39%的患者为儿童患者。总体安全人群（n=248）的中位治疗时间为12.5个月（范围：0.03至57.5）。接受本品治疗的患者（n=248）。根据系统器官分类对药物不良反应进行分类。发生率分组采用下列规则：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100至<1/10）；偶见（≥1/1，000至<1/100）；罕见（≥1/10，000至<1/1，000）；十分罕见（<1/10，000）和发生率未知（根据现有数据无法评估）。在每个发生率组中，按照严重程度降序的顺序列出不良反应。特定不良反应描述神经系统反应：在总体安全性数据库（n=248）中，观察到的最高级别的神经系统不良反应为3级，在5例（3%）患者中发生，包括头晕（2例患者，1%）、异常感觉（3例患者，1%）和步态障碍（1例患者，<1%）。头晕、异常感觉和步态障碍的总体发生率分别为23%、7%和4%。导致剂量调整的神经系统反应包括头晕（1%）和异常感觉（1%）。1例患者因3级步态障碍永久终止治疗。在所有这些病例中，除1例外，需要降低剂量的患者（具有抗肿瘤活性证据）能够以降低的剂量和/或计划的剂量继续给药。转氨酶升高：在总体安全性数据库（n=248）中，在患者中观察到的最高级别转氨酶升高为4级ALT升高（3例患者，1%）和AST升高（2例患者，1%）。分别有11例（4%）和10例（4%）患者出现3级ALT升高和AST升高。大多数3级升高在治疗的前3个月一过性出现，并在第3-4个月消退至1级。分别在18例（7%）和20例（8%）患者中观察到2级ALT升高和AST升高，分别在122例（49%）和115例（46%）患者中观察到1级ALT升高和AST升高。导致剂量调整的ALT和AST升高发生率分别为5%（13例患者）和5%（12例患者）。无患者因3-4级ALT升高和AST升高永久终止治疗。特殊人群的其他信息：儿童患者：在接受硫酸拉罗替尼治疗的248例患者中，98例（40%）患者年龄为28天至18岁。在这98例患者中，36%为28天至<2岁（n=35），46%为2岁至<12岁（n=45），18%为12岁至<18岁（n=18）。儿童患者人群（<18岁）的安全性特征在报告的不良反应类型方面与在成人人群中观察到的一致。大多数不良反应的严重程度为1级或2级（参见表3），在未进行剂量调整或停药的情况下消退。在儿童患者中，以下不良反应比成人不良反应更频繁：呕吐（儿童48%，相比成人16%）、白细胞计数降低（儿童17%，相比成人9%）、中性粒细胞计数降低（儿童31%，相比成人6%）和血碱性磷酸酶升高（儿童13%，相比成人5%）。老年患者：在接受硫酸拉罗替尼治疗的248例总体安全人群中，40例（16%）患者年龄≥65岁，11例（4%）患者年龄≥75岁。老年患者（≥65岁）的安全性特征与年轻患者的安全性特征一致。不良反应头晕（老年患者48%，相比所有成人35%）、贫血（老年患者38%，相比所有成人24%）、肌无力（老年患者23%，相比所有成人12%）和步态障碍（老年患者10%，相比所有成人5%）在65岁或以上患者中更常见。

对活性物质或任一辅料有过敏反应的患者。

不同肿瘤类型的有效性：在单臂试验中确定了硫酸拉罗替尼的临床获益，该临床试验中携带NTRK融合基因的肿瘤患者样本量相对较小。基于有限肿瘤类型的总缓解率和缓解持续时间，硫酸拉罗替尼显示出有利作用。根据肿瘤类型以及伴随的遗传学改变，本品有效率可能不同。由于上述原因，仅在临床获益确切的治疗方案缺乏或此类治疗选择已用尽（即没有令人满意的治疗方案）的情况下，才应使用硫酸拉罗替尼治疗。神经系统反应：在服用硫酸拉罗替尼的患者中，报告的神经系统反应包括头晕、步态障碍和异常感觉。多数神经系统反应发生在治疗的前3个月内。须根据这些症状的严重程度和持续性决定停用、降低剂量还是中止给药。转氨酶升高：在服用硫酸拉罗替尼的患者中，报告了ALT和AST升高。ALT和AST升高主要发生在治疗的前3个月。在首次给药前和治疗前3个月应每月一次监测肝功能（包括ALT和AST评估），然后在治疗期间定期监测，对转氨酶升高的患者进行更频繁检测。根据其严重程度，应停用或永久停用本品。如停用，应在恢复后调整给药剂量。与CYP3A4/P-gp诱导剂联合给药：由于存在暴露量降低的风险，应避免强或中效CYP3A4/P-gp诱导剂与本品联合给药。女性和男性避孕：育龄妇女必须在接受本品治疗期间和停止治疗后至少一个月内，采取高效的避孕方法。如果育龄期男性的女性伴侣具有生育能力且未怀孕，应建议育龄期男性在本品治疗期间和末次给药后至少一个月内，采取高效的避孕方法。一些成份的重要信息：苯甲酸钠：本品每mL口服溶液含苯甲酸钠2mg。钠：本品每5mL口服溶液含钠小于1mmol（23mg），即基本“无钠”。 对驾驶或使用机器能力的影响：硫酸拉罗替尼对驾驶和使用机器的能力有中度影响。在接受本品治疗的患者中报告了头晕和疲乏，大多数在治疗的前3个月内为1级和2级。这可能影响在此期间驾驶和使用机器的能力。应建议患者不要驾驶和使用机器，直至他们有理由确定本品治疗不会对其造成不良影响。

硫酸拉罗替尼用药过量的经验有限。用药过量的症状尚未确定。如果用药过量，医生应给予常规支持性治疗及对症治疗。

育龄妇女/男性和女性的避孕：基于作用机制，当向孕妇给予拉罗替尼治疗时，不能排除胎儿受到伤害的可能。育龄妇女应在开始本品治疗前接受妊娠试验。应建议育龄期女性在本品治疗期间和末次给药后至少一个月内采取高效的避孕方法。由于目前尚不清楚本品是否会降低全身作用性激素避孕药的有效性，因此应建议使用全身作用性激素避孕药的女性增加屏障避孕法。如果育龄期男性的女性伴侣具有生育能力且未怀孕，应建议育龄期男性在本品治疗期间和末次给药后至少一个月内，采取高效的避孕方法。妊娠：尚无拉罗替尼在孕妇中使用的数据。动物研究并未表明对生殖毒性有直接或间接的有害影响。为了做好预防措施，最好避免在妊娠期间使用本品。哺乳：尚不清楚拉罗替尼/其代谢物是否经人乳汁排泄。不能排除对新生儿/婴儿的风险。在本品治疗期间和末次给药后3天内应停止母乳喂养。生育能力：对于拉罗替尼对生育能力的影响，尚无相关临床数据。在重复给药毒性研究中，未观察到对生育能力的相关影响儿童患者的给药剂量基于体表面积（BSA）。儿童患者的推荐剂量为100mg/m2拉罗替尼，每日两次，最大剂量为100mg/剂，直至出现疾病进展或出现不可接受的毒性对于老年患者，不建议调整剂量

A级：

其他药物对拉罗替尼的影响：CYP3A、P-gp和BCRP抑制剂对按罗尼的影响：拉罗替尼是细胞色素P450（CYP）3A、P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。硫酸拉罗替尼与CYP3A强抑制剂、P-gp和BCRP抑制剂（例如阿扎那韦、克拉霉素、地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑或葡萄柚）联合给药可能会增加拉罗替尼的血浆浓度。健康成人受试者临床数据显示，硫酸拉罗替尼100mg（单次给药）联合伊曲康唑（强CYP3A、P-gp和BCRP强抑制剂）200mg每日一次（给药7天）给药导致拉罗替尼Cmax和AUC分别增至2.8倍和4.3倍。健康成人受试者临床数据显示，硫酸拉罗替尼100mg联合利福平（P-gp和BCRP抑制剂）600mg单次给药导致拉罗替尼Cmax和AUC分别增至1.8倍和1.7倍。CYP3A和P-gp诱导剂对按罗替尼的影响：硫酸拉罗替尼与强或中效CYP3A和P-gp诱导剂（例如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布汀、利福平或圣约翰草）联合给药可能会降低拉罗替尼的血浆浓度，应避免。健康成人受试者临床数据显示，硫酸拉罗替尼100mg（单次给药）联合利福平（CYP3A和P-gp强诱导剂）600mg每日一次（给药11天）给药导致拉罗替尼Cmax和AUC分别降低71%和81%。尚无关于中效诱导剂作用的临床数据，但预计拉罗替尼的暴露量将降低。拉罗替尼对其他药物的影响：拉罗尼对CYP3A底物的影响：健康成人受试者临床数据显示，联合硫酸拉罗替尼（100mg每日两次，给药10天）给药导致口服咪达唑仑Cmax和AUC增至1.7倍（相比咪达唑仑单独给药），表明拉罗替尼为CYP3A的弱抑制剂。服用硫酸拉罗替尼的患者，请谨慎合并使用治疗范围较窄的CYP3A底物（例如，阿芬太尼、环孢素、二氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司或他克莫司）。如果在服用硫酸拉罗替尼的患者中需要同时使用这些治疗范围较窄的CYP3A底物，则CYP3A底物的剂量可能需要因不良反应而降低。拉罗替尼对CYP2B6底物的影响：体外研究表明，拉罗替尼可诱导CYP2B6。拉罗替尼与CYP2B6底物（例如安非他酮、依非韦伦）联合给药可能降低其暴露。按罗替尼对其他转运体底物的影响：体外研究表明，拉罗替尼是OATP1B1的抑制剂。尚未开展研究与OATP1B1底物相互作用的临床研究。因此，不能排除拉罗替尼与OATP1B1底物（例如缬沙坦、他汀类药物）联合给药是否可能增加其暴露。拉罗替尼对PXR调节酶定物的影响：体外研究表明，拉罗替尼是PXR调节酶（例如CYP2C家族和UGT）的弱诱导剂。拉罗替尼与CYP2C8、CYP2C9或CYP2C19底物（例如瑞格列奈、华法林、甲苯磺丁脲或奥美拉唑）联合给药可能降低其暴露。激素避孕药：目前尚不清楚拉罗替尼是否可能降低全身作用性激素避孕药的有效性。因此，应建议使用全身作用性激素避孕药的女性增加屏障避孕法。

Penn Pharmaceutical Services Limited

拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶(TRK)、TRKA、TRKB和TRKC的抑制剂。在一系列纯化酶实验中，拉罗替尼可抑制TRKA、TRKB和TRKC, ICso 值在5-11 nM之间，在100倍浓度下对激酶TNK2有抑制作用。TRKA、TRKB和TRKC由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。这些基因与不同配体基因间的框架内融合导致的染色体重排可产生组成性激活嵌合TRK融合蛋白，其可作为 致癌驱动因子，促进肿瘤细胞系中的细胞增殖和存活。在体内外肿瘤模型中，拉罗替尼在基因融合或蛋白调控结构域缺失导致的 TRK蛋白组成性激活细胞中，或TRK蛋白过表达的细胞中均表现出抗肿瘤活性。拉罗替尼在TRKA激酶结构域点突变的细胞系中的活性极低，包括临床确定的获得性耐药突变G595R。临床确定对拉罗替尼获得性耐药的TRKC激酶结构域的点突变包括G623R、G696A和F617L。

遗传毒性：拉罗替尼Ames实验、体外哺乳动物致突变实验和小鼠微核实验结果均为阴性。生殖毒性：尚未开展拉罗替尼的生育力实验。在大鼠3个月毒性实验中，在75mg/kg/天的剂量下对精子发生未见影响(约为100mg每天两次剂量下人体暴露的7倍)。 此外，在给予100 mg每天两次的临床剂量下[高达人体暴露(AUCo-24hr) 的10倍]，未观察到对大鼠或猴的雄性生殖器官的组织学影响。在大鼠1个月重复给药实验中，在200mg/kg/天的剂量下[约为100 mg每天两次剂量下人体暴露(AUC)的45倍]，可观察到子宫重量减轻和子宫萎缩。当剂量≥60mg/kg/天时(约为100 mg每天两次剂量下人体暴露的10倍)，可观察到黄体减少，不动情发生率增加。在一项幼龄动物实验中出现了生育能力下降。在猴重复给药毒性实验中，在给予100mg每天2次的剂量下(高达人体暴露的22倍），未观察到对雌性生殖器官的影响。拉罗替尼可穿过动物胎盘。在胚胎-胎仔发育毒性实验中，妊娠大鼠在器官发生期给予母体毒性剂量的拉罗替尼[约为人体每天2次给予100mg剂量的暴露(AUC)的40倍]未导致胚胎死亡。然而，母鼠给予40mg/kg每天两次，可引起胎仔全身水肿。妊娠兔给予15mg/kg每天2次(100mg每天两次临床剂量下人体暴露的0.7倍),可引起胎仔脐突出。致癌性：尚未开展拉罗替尼的致癌性研究。幼龄动物毒性：在一项幼龄大鼠毒性实验中，分别于出生后(PND) 7～27天和PND28~70天经口给予0、0.2、2、7.5 mg/kg和0、0.6、6、22.5 mg/kg的拉罗替尼，每天给药2次，给药时间相当于人类儿科人群从出生到成年。在2/6 mg/kg [约是人体给予100mg，每天2次暴露(AUC)的0.7倍]和7.5/22.5mg/kg (约是人体给予100mg，每天2次暴露的4倍）剂量下，死亡出现在PND9~99天之间，大多数病例没有明确的死亡原因。主要发现为短暂的中枢神经系统相关症状，包括头部倾斜、震颤和转圈。在暴露约是人体给予100mg，每天2次暴露的4倍时，雌性动物的水迷宫游泳实验的错误次数增加。中和高剂量组可见生长减缓和性发育延迟。给药动物交配正常，但在7.5/22.5mg/kg每天两次(约是人体给予100mg每天2次暴露的4倍）的高剂量组，妊娠率降低。其他毒性：在大鼠和猴的--般毒理学研究以及大鼠和兔的生殖毒理学研究中，在暴露为临床剂量100mg每天两次的暴露的0.6倍时，给予拉罗替尼可引起摄食量增加和体重增加。肥胖也是NTRK2先天性突变导致TRK信号传导改变引起的一些人类综合征的表型结果之一。

本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。在成人和儿童癌症患者中进行的三项国际多中心、开放性、单臂临床研究中评估了拉罗替尼的有效性和安全性（表4）。这些研究仍在进行中。无论患者是否具有NTRK融合基因记录均允许参与研究1和研究3（“SCOUT”）。入组研究2（“NAVIGATE”）的患者必须患有TRK融合阳性癌症。有效性合并主要分析集包括在三项研究中入组的192例TRK融合阳性癌症患者，这些患者具有根据RECIST1.1版评估的可测量病灶（即，一种非中枢神经（CNS）原发性肿瘤），并截止至2020年7月接受了至少一次拉罗替尼给药。要求这些患者既往接受过适合其肿瘤类型和疾病分期的标准治疗，或研究者认为患者只能接受根治性手术（如截肢、面部切除或引起瘫痪的手术）或不太可能耐受，或其晚期疾病不能从可用标准治疗中获得具有临床意义的获益。主要有效性结局指标为由盲态独立审查委员会（BIRC）确定的总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。此外，33例基线时患有原发性CNS肿瘤且具有可测量病灶的患者在研究2（“NAVIGATE”）和研究3（“SCOUT”）中接受治疗。33例原发性CNS肿瘤患者中有32例患者既往接受过癌症治疗（手术、放疗和/或既往全身治疗）。研究者根据RANO或RECIST1.1版标准评估肿瘤缓解。NTRK融合基因的鉴定采用分子检测方法：196例患者采用二代测序（NGS）法，12例患者采用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）法，12例患者采用聚合酶链反应（PCR）法，14例患者采用荧光原位杂交（FISH）法，采用Nanostring法、Sanger测序法和染色体微阵列法的患者各1例。合并的192例携带NTRK融合基因实体瘤患者的基线特征如下：中位年龄38岁（范围0.1-84岁）；37%<18岁，64%≥18岁；72%白人和51%男性；ECOG PSO-1（87%）、2（11%）或3（2%）。92%的患者既往接受过癌症治疗，即手术、放疗或全身治疗。其中，73%的患者既往接受过全身治疗，既往接受过的全身治疗方案的中位线数为1线。27%的患者既往未接受过全身治疗。在这192例患者中，最常见的肿瘤类型为软组织肉瘤（25%）、婴儿型纤维肉瘤（21%）、甲状腺癌（15%）、唾液腺肿瘤（11%）和肺癌（8%）。研究者评估的33例携带NTRK融合基因原发性CNS肿瘤患者的基线特征如下：中位年龄9岁（范围1.3-79岁）；26例患者<18岁，7例患者≥18岁，24例白人患者和17例男性患者；ECOGPSO-1（28例患者）或2（4例患者）。32例（97%）患者既往接受过癌症治疗，即手术、放疗或全身治疗。既往接受过的全身治疗方案的中位线数为1线。有效性结果：在主要分析人群（n=192）中以及在事后增加原发性CNS肿瘤（n=33）的合并人群（n=225）中，总缓解率、缓解持续时间和至首次缓解时间的合并有效性由于TRK融合阳性癌症的罕见性，研究了多种肿瘤类型的患者，某些肿瘤类型的患者例数有限，导致每种肿瘤类型的ORR估计值不确定。总人群的ORR可能无法反映特定肿瘤类型的预期缓解。在成人亚组人群（n=122）中，ORR为64%。在儿童亚组人群（n=70）中，ORR为87%。在拉罗替尼治疗前具有各种分子特征的198例患者中，95例除NTRK融合基因外还存在其他基因组改变的患者的ORR为55%，103例无其他基因组改变的患者的ORR为70%。合并主要分析集：合并主要分析集包括192例患者，不包括原发性CNS肿瘤患者。基于2020年7月截止日期的数据，疾病进展前的中位治疗时间为34.5个月（范围：1.6-58.5个月）。79%的患者接受硫酸拉罗替尼治疗≥12个月，66%的患者接受硫酸拉罗替尼治疗224个月，分析时仍在随访。至数据分析时，中位缓解持续时间为34.5个月（范围：1.6+至58.5+），估计79%[95%CI：72，86]的缓解持续12个月或更长时间，66%[95%CI：57，73]的缓解持续24个月或更长时间。89%[95%CI：85，94]接受治疗的患者在治疗开始后一年生存，82%[95%CI：76，88]的患者在两年后生存，总生存期的中位值尚未达到。数据分析时的中位无进展生存期为33.4个月，1年后的无进展生存率为67%[95%CI：60，74]，2年后的无进展生存率为57%[95%CI：49，65]。合并主要分析集中肿瘤大小的中位变化为减少70%。原发性CNS肿瘤患者：截至数据截止日期，在33例原发性CNS肿瘤患者中，在8例患者（24%）中观察到确认缓解，其中3例（9%）为完全缓解，5例（15%）为部分缓解。在另外2例患者（6%）中，观察到尚未确认的部分缓解。另外20例患者（61%）疾病稳定。3例患者（9%）出现疾病进展。截至数据截止日期，治疗时间范围为1.2-31.3个月，33例患者中有18例正在接受治疗，其中1例患者接受进展后治疗。

在接受硫酸拉罗替尼胶囊治疗的癌症患者中，在给药后约1小时达到拉罗替尼的血浆峰浓度(Cmax)。半衰期(ty) 约为3小时，在8天内达到稳态，全身蓄积为1.6倍。在100 mg每日两次的推荐剂量下，成人稳态算术平均Cmax和日AUC （+标准差）分别为914+445 ng/mL和5410+3813 ng*h/mL。体外研究表明，拉罗替尼不是OATP1B1或OATP1B3的底物。体外研究表明，临床相关浓度的拉罗替尼未抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或CYP2D6，因此不太可能影响这些CYP底物的清除。体外研究显示，临床相关浓度的拉罗替尼未抑制转运体BCRP、P-gp.OAT1、OAT3、OCT1、0CT2、OATP1B3、 BSEP、MATE1和MATE2-K，因此不太可能影响这些转运体底物的清除。吸收：硫酸拉罗替尼有胶囊和口服溶液两种剂型。 100mg拉罗替尼单次口服给药后的平均绝对生物利用度为34%(范围：32%-37%）。在健康成人受试者中，拉罗替尼口服溶液的AUC与胶囊相似，但口服溶液的Cmax高36%。与禁食过夜后给药的拉罗替尼Cmax和AUC相比，健康受试者餐后(高脂肪、 高热量餐）服用硫酸拉罗替尼的Cmax降低约35%，而AUC不受影响。胃pH升高剂对拉罗替尼的影响：拉罗替尼溶解度呈pH值依赖性。体外研究表明，在和胃肠道液(GI) 体积相当的液体中，拉罗替尼在整个胃肠道pH范围内完全溶解。因此，拉罗替尼不太可能受到pH调节剂的影响。分布：在健康成人受试者中，静脉给予微量示踪剂并口服100 mg硫酸拉罗替尼后，拉罗替尼平均分布容积为48L。在体外，拉罗替尼与人血浆蛋白的结合率约为70%.且与药物浓度无关。血液/血浆浓度比约为0.9。生物转化：在体外，拉罗替尼主要经CYP3A4/5介导代谢。健康成人受试者接受放射标记拉罗替尼100mg单次口服给药后，主要循环放射性药物组分为原型拉罗替尼（19%）及失去羟基吡咯烷尿素分子后形成的0-葡糖苷酸（26%）消除：癌症患者接受硫酸拉罗替尼100 mg每日两次给药后的血浆半衰期约为3小时。静脉给予微量示踪剂并口服硫酸拉罗替尼100mg后的拉罗替尼平均清除率(CL)约为34 L/h。排泄：健康成人受试者接受放射标记拉罗替尼100mg口服给药后的粪便和尿液回收量分别为58%和39%放射性剂量；静脉给予微量示踪剂并口服拉罗替尼100mg时，粪便和尿液回收量分别为35%和53%放射性剂量。静脉微量示踪剂后，尿液中原型药排泄分数为29%，表明直接肾排泄占总清除率的29%。线性/非线性：在<400mg剂量范围内，健康成人受试者单次给药后拉罗替尼的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)和药物峰浓度(Cmax)增加与剂量增加成比例，在600-900mg剂量范围内略大于剂量比例。特殊人群：儿童患者：根据群体药代动力学分析，儿童患者（1个月至<3个月）接受推荐剂量100mg/m2 (最大剂量为100 mg)每日两次给药后的暴露(Cmax 和AUC)是成人患者（18岁以上）接受100 mg每日两次给药的3倍。接受推荐剂量时，儿童患者（≥3个月至<12岁）的Cmax高于成人，但AUC与成人相似。对于年龄大于12岁的儿童患者，接受推荐剂量时可能具有与成人相似的Cmax和AUC。确定推荐剂量~下幼儿（1个月至<6岁）暴露的数据有限(n=33)。老年患者：老年患者的数据有限。仅有2例65岁以上患者的PK数据可用。肝损害患者：在轻度(Child Pugh A)、中度(Child PughB)和重度(Child PughC)肝损害受试者以及年龄、体重指数和性别相匹配的肝功能正常的健康成人对照受试者中进行了药代动力学研究。所有受试者均接受拉罗替尼100 mg单次给药。与肝功能正常受试者相比，在轻度、中度和重度肝损害受试者中观察到拉罗替尼的AUCoinf分别增至13倍、2倍和3.2倍。观察到Cmax略微增加，分别增至1.1倍、1.1倍和1.5倍。肾损害患者：在需要透析的终末期肾脏疾病受试者和年龄、体重指数和性别相匹配的肾功能正常的健康成人对照受试者中进行了药代动力学研究。所有受试者均接受拉罗替尼100mg单次给药。与肾功能正常受试者相比，在肾损害受试者中观察到拉罗替尼的Cmax和AUCo.imf分别增至1.25倍和1.46倍。其他特殊人群：性别对拉罗替尼药代动力学的影响不具有临床意义。没有足够的数据来研究 人种对拉罗替尼全身暴露的潜在影响。

口服溶液剂

50ml：1.0g（按C21H22F2N6O2计）

2C-8℃保存，不得冷冻。请将药品存放在儿童无法触及处。

24个月。 首次打开后10天内用完。请在药瓶上记录您打开药瓶的日期。 2C-8℃保存。不得冷冻。