佩米替尼片说明书

Pemigatinib Tablets

佩米替尼

化学名称：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基）-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基）-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮。

用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。FGFR2融合或重排的检测要求参照[用法用量]。本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

1.患者选择：在使用佩米替尼片治疗局部晚期或转移性胆管癌患者前，应采用验证过的检测方法确定患者存在FGFR2融合或重排。经医院或实验室基因检测判断为携带有FGFR2融合或重排的患者能接受本品治疗；应在信达生物制药（苏州）有限公司指定的医院或实验室使用研究性伴随诊断检测方法对患者的FGFR2基因状态进行检测。2.推荐剂量：推荐剂量为13.5mg，每日一次口服给药，连续服用14天，随后停药7天，每21天为一-个治疗周期，持续治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。建议在服药日大约同一时间段服药，本品可空腹或随餐口服。须整片吞服，请勿压碎、咀嚼、切开或溶解药片后服用。如果漏服时间超过4小时或更久的时间，或服药后出现呕吐，当日无需补服，于下一次服药时间服用处方剂量的药物即可。3.剂量调整：如因不良反应需要降低剂量，请参考表1的推荐减量方案。应避免佩米替尼与强效或中效CYP3A抑制剂联用，如果无法避免联用，请 按照如下方案调整剂量：佩米替尼剂量从13.5mg降至9mg。佩米替尼剂量从9mg降至4.5mg。停用强效或中效CYP3A抑制剂3个半衰期后，恢复佩米替尼原剂量CIBI375A201研究和INCB54828-202研究中受试者总体不良反应发生比例和类别 基本一致，绝大多数不良反应均为1-2级，整体安全性良好。严重不良事件的发生率在中国人群中较低。高磷酸血症和指甲毒性在中国人群中发生率稍高，但绝大多数为1-2级。不良反应列表INCB 54828-202研究的不良反应见表4。发生的频率类别分为十分常见（≥1/10）和常见(≥1/100至< 1/10) 。在每个发生频率分组中，不良反应按照严重程度降序列出。特定不良反应的描述 高磷酸血症：在接受佩米替尼治疗的所有患者中，60.5%的患者报告了高磷酸血症。分别有27%和0%的患者发生高于7mg/dL和10mg/dL的高磷酸血症。高磷酸血症通常在给药后的前15天内发生。无严重程度≥3级的不良反应，无严重不良反应，也无导致佩米替尼停用的不良反应。1.4%的患者发生暂停给药，0.7%的患者发生剂量降低。这些结果表明，限制饮食中的磷酸盐摄入和/或给予降磷治疗并每治疗周期中停药1周是管理佩米替尼此特定不良反应的有效策略。高磷酸血症的管理建议见。浆液性视网膜脱离：在接受佩米替尼治疗的所有患者中，浆液性视网膜脱离的发生率为4.8%。严重程度通常为1级或2级（3.4%）;严重程度≥3级和严重不良反应发生在1例（0.7%）发生了视网膜脱离的患者身上。2例导致给药暂停的不良反应分别为视网膜脱离（0.7%）和视网膜色素上皮层脱离（0.7%）。这些反应均未导致佩米替尼剂量降低或停用。浆液性视网膜脱离的管理建议见

由于临床试验是在各种不同条件下进行的，所以不能将某个药物临床试验中观察到的不良反应发生率与另一个药物临床试验中的发生率直接进行比较，且临床试验中的发生率也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。安全性特征总结：在INCB 54828-202研究中评价了佩米替尼的安全性，该研究纳入了146例既往接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌患者。患者每日口服 一次佩米替尼13.5 mg，持续14天，随后停药7天，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。中位治疗持续时间为181天(范围：7～730）。佩米替尼常见的不良反应包括：高磷酸血症（60.5%）、脱发（49.7%）、腹泻（46.9%）、指（趾）甲毒性（44.9%）、疲乏（43.5%）、恶心（41.5%）、味觉倒错（40.8%）、口腔黏膜炎（37.4%）、便秘（36.7%）、口干（34.0%）、干眼症（27.9%）、关节痛（25.9%）、低磷酸血症（23.1%）、皮肤干燥（21.8%）和掌跖红肿综合征。常见的严重不良反应为低钠血症（2.0%）和肌酐增高（1.4%）。未发生导致佩米替尼剂量降低的严重不良反应。1例（0.7%）患者发生了导致给药暂停的严重不良反应，为低钠血症。1例（0.7%）患者发生了导致佩米替尼停用的严重不良反应，为肌酐增高。眼器官疾病严重不良反应为视网膜脱离（0.7%）、非动脉炎性缺血性视神经病变（0.7%）和视网膜动脉闭塞（0.7%）。CIBI375A201研究是一项在中国胆管癌受试者中进行的桥接研究。

对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用。

眼毒性：视网膜色素上皮脱离(RPED)：佩米替尼可导致RPED,临床表现为视物模糊、飞蚊症或闪光幻觉。佩米替尼。的临床试验并未对无症状的RPED进行包括干涉光视网膜断层扫描仪(OCT)等例行性监测。因此，佩米替尼引起的无症状RPED的发生率，目前尚不可知。国内临床试验CIBI375A201中未出现RPED。在国外临床试验接受佩米替尼治疗的466名患者中，6%的患者出现RPED,其中0.6%的患者发生了3-4级RPED。至首次发生RPED的中位时间为62天。RPED导致1.7%的患者暂停给药，0.4%的患者剂量降低和0.4%的患者停用佩米替尼。因RPED需要调整佩米替尼剂量的患者，87.5%症状缓解或恢复至1级。在服用佩米替尼前应进行眼科检查(包括OCT),并在服药前6个月，每2个月检查- -次，6个月后，每3个月检查一次。 如果发现视觉症状，立即就诊，并每三周复查-次直至症状缓解。根据建议调整剂量或永久停用佩米替尼。干眼症：在临床试验CIBI375A201接受13.5mg佩米替尼治疗的31例患者中，16. 1%的患者出现干眼症，严重程度都小于3级。在临床试验INCB54828-202接受佩米替 尼治疗的466例患者中，27%的患者出现干眼症，其中包括0.6%的患者为3～4级。根据需要使用眼用缓和剂治疗。高磷酸血症：佩米替尼可导致高磷酸血症，长期存在高磷酸血症可导致软组织矿化、皮肤钙化、钙质沉着和非尿毒症性钙化防御。磷酸盐浓度增加为佩米替尼的药效学作用。在临床试验CIBI375A201接受13.5mg佩米替尼口服治疗的31例患者中，96.8%的患者出现高磷酸血症（实验室检查值高于正常值上限）。至首次发生高磷酸血症的中位时间为8天（范围5～177天）。38.7%的患者需要进行降磷治疗。在临床试验INCB 54828-202接受佩米替尼治疗的466例患者中，92%的患者出现高磷酸血症（实验室检查值高于正常值上限）。至首次发生高磷酸血症的中位时间为8天（范围1～169天）。29%的患者需要进行降磷治疗。监测患者是否出现高磷酸血症，当血清磷酸盐浓度>5.5mg/dL时，开始低磷饮食。对于血清磷酸盐浓度>7mg/dL,请根据高磷酸血症的持续时间和严重程度，开始降磷治疗并暂停、降低剂量或永久停用佩米替尼。胚胎-胎儿毒性。根据动物试验的结果和作用机制，妊娠女性接受佩米替尼治疗可造成胎儿损伤。妊娠大鼠在胎儿器官形成期间口服佩米替尼，根据临床剂量为13.5mg的曲线下面积(AUC)，大鼠母体暴露量低于人体的暴露量即会造成胚胎畸形、胚胎生长迟缓，及胚胎-胎儿死亡。应告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性患者和伴侣，在接受佩米替尼治疗期间和末次给药后1周内采取有效的避孕措施。对驾驶和操作机器能力的影响佩米替尼对驾驶和操作机器能力可能有潜在（中度）的影响。佩米替尼可引起疲乏以及视物模糊等不良反应，因此，在评估患者的驾驶或操作机器能力时应注意

临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。

怀孕：风险总结：根据动物试验的结果和其作用机转，怀孕女性接受达伯坦治疗可造成胚胎损伤或流产。目前尚无怀孕女性接受达伯坦治疗的资料。怀孕大鼠在胎儿器官形成期间口服达伯坦，当大鼠母体血浆曝露量低于人体临床剂量13.5毫克之曝露量，即会造成胚胎畸形、胚胎生长迟缓和胚胎－胎儿死亡（参见资料）。请告知怀孕女性，达伯坦对胚胎具有潜在风险。在美国总人口经临床确认的怀孕事件中，发生重大出生缺陷与流产的背景估计风险分别为2-4%和15-20%。资料：动物资料在胎儿器官形成期间，怀孕大鼠每日一次口服达伯坦会造成100%胚胎死亡，因为当剂量 ≥0.3毫克／公斤即可造成着床后流产（约为临床剂量13.5毫克AUC曝露量的0.6倍）。每日0.1毫克／公斤的剂量，不会影响胎儿存活率；但是，每日一次口服给予0.1毫克／公斤达伯坦（约为临床剂量13.5毫克AUC曝露量的0.2倍），会造成胎儿平均体重下降，增加胎儿骨骼与内脏畸形、重大血管变异，以及骨质减少。哺乳：风险总结：目前尚无达伯坦或其代谢物在人类乳汁，或对哺乳儿童或乳汁分泌影响的资料。由于达伯坦可能对哺乳儿童造成严重不良反应，请劝告女性在治疗期间以及接受完最后一剂后1周内勿哺乳。具生殖能力的女性和男性：怀孕检测：开始达伯坦治疗之前，请先确认具生殖能力女性病人是否怀孕[参见特殊族群的使用（第8.1节）]。避孕：怀孕女性接受达伯坦治疗，可造成胎儿损害[参见特殊族群的使用（第8.1节）]。女性：请劝告具生殖能力的女性病人，在达伯坦治疗期间以及接受完最后一剂后1周内，使用有效的避孕措施。男性：男性病人的女性伴侣若具有生育能力，在达伯坦治疗期间以及接受完最后一剂后1周内，使用有效的避孕措施。儿童使用达伯坦治疗的安全性和疗效尚未建立。动物毒性资料：在针对大鼠和非人类灵长类的4或13周重复剂量毒理学试验中，动物在达伯坦曝露量低于临床剂量13.5毫克的人体曝露量时，会出现骨骼和牙齿的毒性，包括多处骨骼出现生长板和软骨发育不良，大鼠出现牙齿（门齿）异常（完全失去釉质母细胞且伴随继发性变化）。停药6周后，这些异常并未出现复原的完整证据，而且在13周的试验中还出现其他牙齿相关异常（齿列不整、门齿白化、断裂，和削减/变薄）。在FIGHT-202中，32%病人年满65岁或以上，8%病人年满75岁或以上。这些病人的安全性或疗效与年轻病人相比，并无整体性差异。肾功能不全：对于患有轻度或中度肾功能不全的病人，建议不必调整剂量（以肾脏疾病的饮食调整方程式 (MDRD) 估计的肾丝球过滤率(GFR)≥30至<90毫升/分钟）。重度肾功能不全（GFR<30毫升/分钟）病人尚未建立达伯坦的建议剂量[参见临床药理学。 肝功能不全：对于患有轻度（总胆红素 > 正常值上限 (ULN) 至1.5倍ULN或 AST > ULN）或中度肝功能不全（总胆红素 >1.5-3倍ULN合并任何AST值）的病人，建议不必调整剂量。重度肝功能不全（总胆红素》3倍ULN合并任何AST值）的病人尚未建立达伯坦的建议剂量

强效和中效CYP3A诱导剂：佩米替尼与强效或中效CYP3A诱导剂合并使用可降低佩米替尼血浆浓度，可能会降低佩米替尼的疗效。请避免合并使用佩米替尼与强效或中效CYP3A诱导剂。强效和中效CYP3A抑制剂佩米替尼与强效或中效CYP3A抑制剂合并使用可增加佩米替尼血浆浓度，可能会增加不良反应的发生率和严重程度。请避免合并使用佩米替尼与强效或中效CYP3A抑制剂。如果无法避免与强效或中效CYP3A抑制剂合并使用，则降低佩米替尼剂量。

Lonza Tampa LLC

佩米替尼是靶向成纤维细胞生长因子受体(FGFR) 1、2、3的小分子激酶抑制剂，IC50值低于2nM。在体外佩米替尼也可抑制FGFR4,但抑制浓度约高于对FGFR1、2、3抑制浓度的100倍。佩米替尼可抑制FGFR1-3磷酸化和信号通路，降低携带有可致FGFR信号通路组成性活化的FGFR扩增与融合改变的肿瘤细胞株活性。FGFR信号通路的组成性活化可支持恶性细胞的增殖和存活。在携带可致FGFR组成性活化的FGFR1、FGFR2或FGFR3变异的人肿瘤细胞株的小鼠异种移植模型中，佩米替尼可见抗肿瘤活性，包括来自胆管癌患者的表达致癌性FGFR2-TRA2b(FGFR2- Transformer-2 beta homolog)融合蛋白的肿瘤细胞异种移植瘤模型。

遗传毒性：佩米替尼Ames试验、体外染色体畸变试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性：尚未开展佩米替尼生育力试验、围产期毒性试验。大鼠、非人灵长类动物经口给予佩米替尼，未见可能导致雌雄生育力损害的剂量相关性毒性。妊娠大鼠于器官发生期每日经口给予佩米替尼，给药剂量≥0.3 mg/kg/天(按AUC计，约为临床剂量13.5mg暴露量的0.6倍）时，可见因着床后丢失导致的胚胎/胎仔全部死亡；给药剂量为0.1 mg/kg/天(按AUC计，约为临床剂量13.5mg暴露量的0.2倍）时，未见影响胎仔存活，但是可致平均胎仔重量降低，胎仔骨骼和内脏异常、大血管变异增加，胎仔骨化降低。致癌性：尚未开展佩米替尼致癌性研究。其他毒性：在大鼠和非人灵长类动物的4周或13周重复给药毒性试验中，当低于临床剂量13.5mg暴露量时，可见动物骨骼和牙齿毒性。两种动物种属的多处骨骼可见骨骺和软骨发育不良，大鼠可见牙齿（门牙）异常（成釉细胞完全缺失且有继发性变化）。停药6周后，以上毒性未完全恢复，且在13周试验中还可见其他牙齿相关异常（门齿不齐整、白化、断裂和消减/变薄）

胆管癌：国外临床研究(INCB 54828-202)研究INCB 54828-202是一项多中心、开放性、单臂试验，旨在评价佩米替尼在。既往经治的局部晚期/转移性或手术不可切除的胆管癌患者中的疗效和安全性。疗效人群包括108例（105例肝内疾病患者）既往接受过至少1次治疗且治疗后发生疾病进展，并经中心实验室检测确定存在FGFR2融合或重排的患者。患者每日口服一.次佩米替尼13.5 mg,连续14天，随后停药7天，每21天为一个治疗周期。持续服用Pemazyre,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效结果指标为独立影像评估委员会(IRRC) 根据RECIST v1.1确定的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。患者中位年龄为56岁(范围：26～77岁），60.7%为女性，73.8%为高加索人。大多数（95.4%）的患者基线美国东部肿瘤协作组(ECOG) 体能状态0（42.1%）或1（53.3%）。所有患者既往均接受过至少1种系统性治疗方案，27.1%的患者既往接受过2种治疗方案，12.1%的患者既往接受过3种或3种以上治疗方案。96%的患者既往接受过含铂药物治疗，其中76%的患者既往接受过吉西他滨/顺铂治疗。疗效结果总结见表6。中位至缓解时间为2.7个月（范围0.7～6.9个月）。国内临床研究(CIBI375A201 )研究CIBI375A201是-项多中心、开放性、单臂试验(INCB 54828-202国内桥接试验)，在30例疗效可评价的既往经过至少一线系统治疗失败的、伴FGFR2重排的、手术不可切除的局部晚期、复发性或转移性胆管癌患者中评价了佩米替尼的疗效。FGFR2基因融合或重排由中心实验室采用临床试验分析方法(CTA)检测确定。符合要求的同框融合及其他重排的断点应位于FGFR2基因的内含子17/ 外显子18内，保证FGFR2激酶结构域完整。患者每日口服一次13.5mg，按给药2周和停药1周的治疗方案，每21天为一个治疗周期。持续服用佩米替尼直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。疗效结果指标为独立影像评估委员会(IRRC) 根据RECIST v1.1确定的总缓解率(ORR)。96.8%的患者为肝内胆管癌。FGFR2融合或重排的伴侣基因具有高度变异性，本研究确定了26种独特的FGFR2融合或重排。所有受试者接受过至少1种针对复发或转移阶段的既往系统性治疗方案，48.4%的受试者接受过2种或以上的复发或转移的既往系统性治疗方案。96.8%的患者既往接受过嘧啶类似物治疗，其中分别有83.9%和12.9%的患者既往接受过吉西他滨和盐酸吉西他滨治疗。疗效结果总结于表5。本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

佩米替尼13.5 mg每日一次口服给药后,其AUCo.24h的稳态几何平均值为2620nM:h (变异系数: 54%)， Cmax 为236 nM (变异系数: 56%)。 在1~20 mg的范围内(推荐剂量的0.07~1.5倍)，佩米替尼稳态浓度随剂量增加而成比例上升。每日- .次重复给药可于4天内达到稳态。每日一次重复给药，佩米替尼在体内蓄积，中位蓄积比为1.63 （范围0.63 ~3.28）。吸收：佩米替尼血浆浓度中位达峰时间(Tmax) 为1.13 （0.50~6.00）小时。食物影响：佩米替尼伴随高脂和高热量饮食1000卡路里，其中150卡路里来自蛋白质、250卡路里来自碳水化合物、500～600卡路里来自脂肪）给药对佩米替尼药代动力学无具有临床意义的影响。分布：口服13.5 mg剂量后，表观分布容积为235L (60.8%)。 体外试验中，佩米替尼的血浆蛋白结合率为90.6%，与浓度无关。消除：佩米替尼消除半衰期(t1/2) 几何均值为15.4h (变异系数: 51.6%)， 表观清除率(CL/F)的几何均值为10.6L/h (变异系数：54%）。代谢：体外研究表明，佩米替尼主要通过CYP3A4代谢。血浆中的主要药物相关成分为佩米替尼原型。排泄单次口服11 mg放射性标记的佩米替尼后，82.4%的剂量由粪便排出(1.4%为原型药物)，12.6%的剂量 由尿液排出( 1%为原型药物)。特殊人群：未发现年龄(21~79岁)、性别、人种/种族(68.2%白人、16%亚裔、6.3%黑人、6%西班牙裔、3.5%其他)或体重(39.8-156 kg)对佩米替尼的全身暴露量具有临床意义的影响。佩米替尼在中国晚期恶性肿瘤患者的稳态暴露参数(Cmxss,AUSS，0-24)与西方受试者未见明显差异。肾功能不全患者：在轻度至中度肾功能不全(eGFR 30~89 mL/min, MDRD)或接受间歇性血液透析的终末期肾病(eGFR < 15 mL/min/1.73m2)患者中，未观察到佩米替尼全身暴露量存在有临床意，义的差异。与肾功能正常患者相比，重度肾功能不全( eGFR15~29 mL/min/1.73 m2)患者的佩米替尼AUCo in几何均值增加59%。肝功能不全患者：在轻度( 总胆红素> ULN至 1.5xULN或AST>ULN)至中度(总胆红素>1.5~3xULN，伴任何AST)肝功能不全患者中，未观察到佩米替尼全身暴露量存在有临床意义的差异。与肝功能正常的患者相比，重度肝功能不全(总胆红素>3xULN，伴任何AST)患者的佩米替尼AUCo.inf几何均值增加136%。

片剂

药锭有4.5毫克、9毫克和13.5毫克三种剂量。

密封，不超过25°C保存。

36个月