瑞维鲁胺片说明书

Rezvilutamide Tablets

瑞维鲁胺

本品活性成份为瑞维鲁胺，化学名称：（S））-4-（3-（4-（2，3-二羟基丙氧基）苯基）-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基）-2-（三氟甲基）苯甲腈，分子式：C22H20F3N3O4S，分子量：479.47，辅料：乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，羟丙纤维素，硬脂酸镁，聚乙二醇400，薄膜包衣预混剂（胃溶型）

本品适用于治疗高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者。本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，尚待上市后进一步确证。

推荐剂量：瑞维鲁胺的推荐剂量为240mg（3片80mg/片的片剂），每日一次。瑞维鲁胺为口服给药，需整片吞下。瑞维鲁胺在进餐后或空腹时均可服用。患者还应同时接受雄激素剥夺治疗，即同时接受促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗或已接受过双侧睾丸切除术。如果患者未能按时服药，应尽快在当天补服处方剂量。如果错过服药一整天，次日仍按正常剂量继续服药。剂量调整：如果患者出现≥3级毒性或不可耐受的不良反应，应暂停给药，直至症状改善至≤1级或原有级别，之后以相同剂量或必要时下调剂量（160mg或80mg）重新用药。特殊人群用药：儿童及青少年：尚未确定瑞维鲁胺在18岁以下的儿童或青少年患者中的安全性和有效性。老年人：老年患者无需调整剂量。肝功能不全：轻度肝功能损害的患者无需调整剂量。目前尚无瑞维鲁胺在中度或重度肝功能损害患者中的相关数据，故不建议此类患者使用瑞维鲁胺。肾功能不全：轻度肾功能损害的患者无需调整剂量。目前尚无瑞维鲁胺在中度或重度肾功能损害患者中的相关数据，故不建议此类患者使用瑞维鲁胺。

本品的推荐剂量为240mg （3片），每日一次，口服给药，需整片吞下。本品在进餐后或空腹时均可服用。

因为临床试验是在各自不同的条件下进行的，所以在不同临床试验中观察到的药物不良反应发生率不能进行直接比较，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。在一项国际多中心、随机、开放、阳性药物对照的Ⅲ期临床试验（CHART研究）中，高瘤负荷的mHSPC患者每天接受240mg瑞维鲁胺或50mg比卡鲁胺治疗，同时接受雄激素剥夺疗法。瑞维鲁胺（N=323）和比卡鲁胺（N=324）的中位暴露时间分别为21.1个月（范围：0.1至34.6个月）和12.8个月（范围：0.4至33.3个月）。瑞维鲁胺组中47.4%和24.5%患者分别报告了≥3级不良事件和严重不良事件，而比卡鲁胺组中40.4%和20.1%患者分别报告了≥3级不良事件和严重不良事件。在瑞维鲁胺组，1.2%患者因发生不良事件而终止治疗，最常见的这类不良反应是丙氨酸氨基转移酶升高（0.6%）和天门冬氨酸氨基转移酶升高（0.6%）；11.1%患者因发生不良事件而导致剂量暂停或剂量下调，最常见（≥1%）的这类不良反应是丙氨酸氨基转移酶升高（1.9%）和天门冬氨酸氨基转移酶升高（1.2%）。列出了瑞维鲁胺组发生率≥10%的常见不良反应。表2列出了瑞维鲁胺组发生率≥10%的常见实验室检查异常。

1）对本品活性成份及辅料有过敏史的患者。2）妊娠期或计划怀孕的妇女

肝脏毒性：在CHART研究中，瑞维鲁胺组和比卡鲁胺组中分别有98例（30.3%）和89例（27.5%）患者报告了肝脏毒性，其中分别有14例（4.3%）和9例（2.8%）报告了≥3级肝脏毒性。两组最常见的肝脏毒性均为丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高（见【不良反应】）。瑞维鲁胺组患者的肝脏毒性中位发生时间为57天，2例（0.6%）因肝脏毒性而终止治疗，以及8例（2.5%）和5例（1.5%）分别因肝脏毒性而导致剂量暂停和剂量下调。建议患者在瑞维鲁胺治疗开始前以及用药最初的四个月内定期监测肝功能。如果有提示肝功能不全的临床症状或体征出现，如恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食、流感样症状、黑尿、黄疸、或右上腹痛等应立即检测肝功能。必要时暂停瑞维鲁胺，并随访监测肝功能，当肝脏毒性恢复到≤1级后，可以相同剂量或必要时下调剂量（160mg或80mg）重新用药。恢复治疗的患者，须继续随访监测肝功能，若再次发生≥3级肝脏毒性，须终止使用瑞维鲁胺。鉴于目前尚无瑞维鲁胺在中度或重度肝功能损害患者中的相关数据，故不建议此类患者使用瑞维鲁胺。 高血压：在CHART研究中，瑞维鲁胺组和比卡鲁胺组中分别有88例（27.2%）和68例（21.0%）患者报告了高血压，其中分别有29例（9.0%）和30例（9.3%）报告了≥3级高血压。瑞维鲁胺组患者的高血压中位发生时间为140天，仅1例（0.3%）因高血压而导致剂量暂停，无患者因高血压而导致终止治疗或剂量下调。建议患者服用瑞维鲁胺期间应注意监测血压。心电图QT间期延长：在CHART研究中，瑞维鲁胺组和比卡鲁胺组中分别有27例（8.4%）和18例（5.6%）患者报告了心电图QT间期延长，其中分别有2例（0.6%）和1例（0.3%）报告了≥3级心电图QT间期延长（见【不良反应】）。瑞维鲁胺组患者的心电图QT间期延长的中位发生时间为225天，仅2例（0.6%）因心电图oT间期延长而导致剂量暂停，无患者因心电图QT间期延长而导致终止治疗或剂量下调。对于有QT间期延长史或存在QT间期延长风险因素的患者，以及合并使用可能使QT间期延长药物的患者，医生应在开始瑞维鲁胺治疗前评估获益-风险比，包括出现尖端扭转型室速的可能性。惊厥发作：在CHART研究中尚未观察到任何级别的惊厥发作发生。CHART研究已排除了有癫痫病史或惊厥发作诱因的患者。鉴于同类药存在不同程度惊厥发作的风险，应告知患者使用瑞维鲁胺有导致惊厥发作的风险，并建议患者避免从事突然丧失意识时可能对自己或他人造成严重伤害的活动。 治疗期间出现惊厥发作的患者应永久停用瑞维鲁胺。与其他药品合用：瑞维鲁胺是一种强效酶诱导剂，可能会导致许多常用药品的疗效下降。因此，开始瑞维鲁胺治疗前应检查合并用药。一般而言，对于作为许多代谢酶或转运体敏感底物的药物，如果其治疗作用对患者意义重大且不易通过监测疗效或血浆浓度调整剂量，应尽可能避免与瑞维鲁胺合用。应避免与华法林和香豆素类抗凝剂合用。如果瑞维鲁胺与经CYP2C9代谢的抗凝剂（如华法林或醋硝香豆素）合用，则应对国际标准化比值（INR）进行额外监测。辅料：本品含乳糖。有罕见的乳糖不耐受问题的患者不得使用本品。对驾驶和使用机器能力的影响：瑞维鲁胺对驾驶和使用机器的能力没有影响或其影响可忽略不计。但是，由于使用同类药的患者曾有惊厥发作的报告，故应告知患者有关驾驶或操作机器的风险。处置及处理本品时的特别注意事项：瑞维鲁胺不应由患者及其护理者以外的人、特别不能由已经或可能妊娠的女性处理瑞维鲁胺，并且应放置于儿童不能触及的场所。

对于瑞维鲁胺用药过量，尚无已知的特定解毒剂。如果用药过量，则停用瑞维鲁胺，采取一般支持性措施，直至临床毒性降低或缓解。

避孕：尚不清楚精液中是否存在瑞维鲁胺或其代谢物。瑞维鲁胺可能对发育中的胎儿造成伤害。在瑞维鲁胺治疗期间和末次给药后3个月内，患者和具有生育能力的女性伴侣发生性行为时，应同时使用避孕套以及另外一种高效避孕方法。妊娠：瑞维鲁胺禁用于妊娠期或计划怀孕的妇女。根据其作用机制，妊娠期间使用瑞维鲁胺可能会对胎儿造成伤害。尚无妊娠女性使用瑞维鲁胺的数据。哺乳：尚不明确瑞维鲁胺/代谢物是否会分泌至人乳汁中。不能排除对哺乳婴儿的风险。哺乳期间不应使用瑞维鲁胺。生育力：尚无瑞维鲁胶对生育力影响的临床数据。根据动物研究结果，瑞维鲁胺可能会降低有生育能力的男性的生育力尚未确定瑞维鲁胺在18岁以下儿童或青少年患者中的安全性和有效性。在CHART研究中接受瑞维鲁胺治疗的323例患者中，25.4%的患者年龄小于65岁，49.8%的患者年龄在65岁至74岁之间，24.8%的患者年龄在75岁及以上。各年龄组患者之间未观察到有效性上存在总体差异。年龄小于65岁的患者中有47.6%、65～74岁的患者中有41.0%、75岁及以上的患者中有60.0%发生3～4级不良事件。高血压在年龄小于65岁患者中的发生率为28.0%，65～74岁患者中的发生率为24.2%，75岁及以上患者中的发生率为32.5%。

A级：

瑞维鲁胺对其他药物的影响：CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2B6底物，一项18例前列腺癌患者的药物相互作用研究结果显示，瑞格列奈（CYP2C8底物）联合240mg瑞维鲁胺用药后，瑞格列奈的AUCo4、AUCo。和Cmx分别约降低了63.5%、63.5%和57.6%；安非他酮（CYP2B6底物）联合240mg瑞维鲁胺用药后，安非他酮的AUCO1、AUCo.。和Cma分别约降低了60.8%、60.0%和59.3%，其活性代谢产物羟基安非他酮的AUCot、AUCo。和Cm分别约降低了61.5%、64.9%和31.4%。提示瑞维鲁胺是CYP2C8和CYP2B6的中效诱导剂。另一项考察瑞维鲁胺对咪达唑仑、S-华法林和奥美拉唑药代动力学影响研究正在进行中，已获得的8例受试者阶段性研究结果显示，咪达唑仑（CYP3A4底物）联合240mg瑞维鲁胺用药后，咪达唑仑的AUCot、AUCoa和Camx分别约降低了94.8%、94.7%和90.9%；S-华法林（CYP2C9底物）联合240mg瑞维鲁胺用药后，S-华法林的AUCo4、AUCo。和Cmx分别约降低了48.6%、53.6%和9.3%；奥美拉唑（CYP2C19底物）联合240mg瑞维鲁胺用药后，奥美拉唑的AUCOt、AUCo。和Cmm分别约降低了80.3%、79.5%和64.4%。提示瑞维鲁胺是CYP3A4和CYP2C19的强效诱导剂，也是CYP2C9的中效诱导剂。瑞维鲁胺与主要经CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2B6代谢的药物合用时，可能会降低这些药物的暴露量。如有可能，建议换用其他药物；如需继续用药，有可能发生药效降低的情况。瑞维鲁胺与转运蛋白的相互作用：体外研究数据显示，瑞维鲁胺可能是P-糖蛋白（P-gp）底物；瑞维鲁胺对P-gp和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）有一定抑制作用，瑞维鲁胺与P-gp底物类药品（如地高辛、达比加群、非索非那丁）或BCRP底物类药品（如瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶）合并使用可能增加它们的暴露量。此外，基于体外数据，瑞维鲁胺在体内存在抑制有机阴离子转运多肽（OATP1B1和OATP1B3）和多药及毒素外排转运蛋白（MATE1和MATE2-K）的风险，与OATP1B1/OATP1B3底物类药品（如普伐他汀、瑞格列奈、格列苯脲）或MATE1/MATE2-K底物类药品（如二甲双胍）合并使用可能增加它们的暴露量。一项在前列腺癌患者体内瑞维鲁胺对地高辛（P-gp底物）、瑞舒伐他汀钙（BCRP和OATP1B1/1B3底物）和盐酸二甲双胍（MATE1/2-K底物）药代动力学影响研究正在进行中，尚未获得研究数据。其他药物对瑞维鲁胺的影响：目前尚未开展其他药物对瑞维鲁胺影响的研究，未获得相关研究数据。

江苏恒瑞医药股份有限公司

CHART研究是一项国际多中心、随机、开放、阳性药物对照的IⅢ期临床试验，受试者为高瘤负荷的mHSPC患者。高瘤负荷定义为存在内脏转移（淋巴结除外）和或存在4处或以上骨病灶（至少1处不在脊柱或骨盆）。654例患者按照1：1随机分配接受240mg瑞维鲁胺（N=326）或50mg比卡鲁胺（N=328）每日1次口服给药，持续用药直至疾病进展或不可耐受。患者同时接受GnRHa药物治疗或既往接受过双侧睾丸切除术。临床研究排除了既往接受过针对前列腺癌的化疗、新型内分泌治疗或超过3个月的雄激素剥夺治疗的患者。随机分层因素包括美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG评分，0或1）和是否有内脏转移灶（淋巴结除外）（是或否）。两组患者之间的人口统计学和基线疾病特征平衡。中位年龄为69岁（范围为45-91岁），亚洲人占90.4%（均来自中国），白种人占9.6%，73.9%的患者的ECOG评分为1分，81.5%的患者的Gleason评分为≥8分，20.6%的患者存在内脏转移（淋巴结除外），68.6%的患者的骨病灶数＞10个，以及56.4%的患者在本研究随机之前已开始雄激素剥夺治疗。本研究的主要有效性终点为由独立评估委员会（IRC）评估的无影像学进展生存期（TPFS）和总生存期（OS）。rPFS的定义为从随机化至影像学疾病进展或死亡的时间。影像学疾病进展定义为在骨扫描中发现≥2个新骨病灶并得到确认（根据调整后前列腺癌工作组标准3[PCWG31）和/或软组织疾病进展（根据实体瘤疗效评价标准1.1[RECIST1.1]）。至方案预先设定的期中分析时，有效性结果显示相较于比卡鲁胺组，瑞维鲁胺组患者的rPFS（基于IRC的评估）有统计学显著改善，发生影像学进展或死亡的风险降低了56.0%（HR O440，95%Cl：0.332-0.583；p<0.0001）。CHART研究的主要有效性结果见表3和图1。期中分析时，瑞维鲁胶组在其他有效性终点上也均观察到了获益。相较于比卡鲁胺，瑞维鲁胺延长由研究者评估的rPFS（NRvs.18.5月；HR=0.371，95%Cl：0.281-0.491；p<0.0001）、至PSA进展时间（NRvs.11.0月；HR=0.192，95%CI：0.144-0.257；p<0.0001）、至下次骨相关事件时间（NR VS.NR；HR=0.643，95%CI：0.478-0.864；p=0.0032）和至下次抗前列腺癌治疗开始时间（NR vs.15.6月；HR=0.336，95%CI：0.263-0.430；p-0.0001）。PSA进展定义根据PCWG3标准。骨相关事件包括骨折、脊髓压迫、针对骨骼的放疗或手术以及死亡。相较于比卡鲁胺，瑞维鲁胺也提高客观缓解率（ORR）（84.3%vS.67.5%；缓解率差值16.8%，95%CI：6.53%-27.16%；p=0.0017）、PSA应答率（93.7%vs.78.9%；应答率差值14.8%，95%CI：7.03%-22.64%；p=0.0004）和PSA未检出率（68.1%vs.33.2%；未检出率差值34.9%，95%CI：27.68%-42.05%；p<0.0001）。ORR定义为基线期有可测量的靶病灶的患者中，由研究者按照RECIST1.1标准评定最佳总体疗效为完全缓解或部分缓解，并且按照调整后PCWG3标准评定骨扫描不为进展的患者比例。PSA应答率定义为随机前尚未开始雄激素剥夺治疗的患者中，研究治疗第12周末PSA水平较基线水平下降≥90%的患者比例。PSA未检出率定义为随机后PSA最低值≤0.2ng/ml的患者比例。

在一项瑞维鲁胺单药/IT期研究（SHR-3680-/I-CRPC-TOL/PK/PD）中考察了瑞维鲁胺单药在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的药代动力学特征，共计41例患者。另外，在健康受试者中考察了瑞维鲁胺的物质平衡及生物转化以及食物对瑞维鲁胺药代动力学的影响。吸收：前列腺癌患者单次口服240mg瑞维鲁胺，瑞维鲁胺的中位达峰时间约为7小时。每日一次连续服药15天，瑞维鲁胺血药浓度基本达稳态。稳态几何平均（CV%）峰浓度为32500ng/mL（22.4%），几何平均（CV%）谷浓度为23100ng/mL（24.2%），连续服用28天，瑞维鲁胺稳态AUC蓄积比约为4.1，在体内存在一定蓄积。食物影响：48例健康受试者分别于高脂餐后和空腹状态下单次口服240mg瑞维鲁胺。空腹服药与餐后服药瑞维鲁胺的Camx、AUCo；和AUCo。几何均值比分别为112.4%、105.2%和105.2%，几何均值比的90%置信区间均在（80.0%～125.0%）区间内，高脂餐对单剂量口服瑞维鲁胺片的药代动力学没有影响。分布：瑞维鲁胶的人血浆蛋白结合率为97.2～100%。瑞维鲁胺体内分布较广，前列腺癌患者单次口服240mg瑞维鲁胺，几何平均（CV%）表观分布容积为32.5L（33.1%）。消除：前列腺癌患者单次口服240mg瑞维鲁胺，瑞维鲁胺的几何平均（CV%）消除半衰期为89.6小时（25.8%），几何平均（CV%）表观清除率为0.251L/h（30.5%）。 代谢：体外研究表明，细胞色素P450酶可能不是参与瑞维鲁胺代谢的主要酶。6例健康受试者单次口服240mg[14C]瑞维鲁胺的体内研究表明，药物主要通过代谢消除，尿液和粪便中原形药物分别占给药量的8.78%和10.8%。瑞维鲁胺在人体内主要代谢途径是氧化脱羧，氧化脱羧代谢产物占给药量的40.2%，次要代谢途径有末端氧化成羧酸、磷脂酰乙醇胺加合、硫酸结合、葡萄糖结合、葡萄糖醛酸结合、O-去烷基化并进一步葡萄糖醛酸结合。排泄：6例健康受试者单次口服240mg[14C]瑞维鲁胺后，血浆中的主要药物相关物质为原形药物，占血浆总放射性暴露量的96.6%。给药后0-672小时尿和粪中放射性物质总回收率为89.8%，其中尿液和粪便分别占64.3%和25.5%，药物主要经肾通过尿液排泄，粪便是次要排泄途径。特殊人群药代动力学：儿童及青少年：本品尚无在18岁以下的儿童或青少年人群中的临床试验数据。肝功能不全：目前尚无针对中度或重度肝功能不全患者进行的瑞维鲁胺药代动力学研究数据。基于一项包括201例肝功能正常或轻度异常的前列腺癌患者的群体药代动力学分析，未见肝功能相关指标（如丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、白蛋白等）对瑞维鲁胺的表观清除率有明显影响。肾功能不全：目前尚无针对肾功能不全患者进行的瑞维鲁胺药代动力学研究。基于一项包括201例肾功能正常或轻度异常的前列腺癌患者的群体药代动力学分析，未见肾功能相关指标（如肌酐、肌酐清除率等）对瑞维鲁胺的表观清除率有明显影响。

片剂

80mg

密封，不超过30℃保存。

18个月