林普利塞片说明书

Linperlisib Tablets

林普利塞

分子式：C28H37FN6O5S，分子量：588.69，辅料：微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

本品为黄色或类黄色薄膜衣片，除去包衣后显淡黄色或黄色。

本品适用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治滤泡性淋巴瘤成人患者。基于单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间附条件批准上述适应症。本适应症的完全批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。

推荐剂量：应当由具有淋巴瘤诊疗经验的医师指导使用。推荐给药剂量为80mg/次（4片，每片含20mg林普利塞），每日服药1次，餐前餐后服药均可，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。预防措施：在接受林普利塞片治疗期间和治疗结束后，应预防肺孢子菌肺炎（PJP），直至CD4+T淋巴细胞绝对计数大于200个细胞/μL，对于任何PJP疑似患者，应暂停服用林普利塞片；确诊为PJP的患者应终止服用林普利塞片。在使用林普利塞片治疗期间，可考虑预防性使用抗病毒药物以防止巨细胞病毒（CMV）感染及再激活。剂量调整：根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药、减少剂量或永久停药。林普利塞剂量调整过程中每次减量对应的剂量水平发生各种不良反应时暂停给药、减少剂量或永久停药的具体治疗调整方案。需特别关注不良反应管理的详细指南，特殊人群肝功能不全：轻度肝功能不全（丙氨酸氨基转移酶升高2.5倍ULN以内）对林普利塞的暴露没有显著的临床影响。患者使用本品不会增加风险，如需使用，无需剂量调整。建议临床医生结合患者情况判断。目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。肾功能不全：轻度肾功能不全（肌酐清除率60-90mL/min）患者使用本品不会增加风险，如需使用，无需剂量调整。建议临床医生结合患者情况判断。目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。老年人：建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需剂量调整，儿童：尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。

肺部感染、间质性肺病、中性粒细胞减少症、肝毒性、皮肤反应、腹泻或结肠炎、乙型肝炎再激活

致死性和严重毒性：肺部感染和间质性肺病接受林普利塞片治疗的患者中4%发生了严重和/或致死性间质性肺病。监测肺部症状和肺间质浸润情况。根据情况可适时暂停服用林普利塞片，接受林普利塞片治疗的患者中12%发生了严重和/或致死性感染。1例患者发生致死性肺孢子菌肺炎。监测感染症状和体征，若疑似肺孢子菌肺炎感染，则应停林普利塞片治疗

肺部感染：接受林普利塞片治疗的患者（N=322）中12%发生了严重肺部感染，包括致死性感染（2/322，0.6%）。肺部感染发生的中位时间为5个月（范围：1-14个月）。在开始林普利塞片治疗前应先治疗感染。建议患者报告任何新发或恶化的感染体征和症状。对于≥3级的感染，暂停服用林普利塞片直至感染恢复，感染恢复后原剂量或减量恢复服用林普利塞片。接受林普利塞片治疗的患者中1%发生了严重的包括致死性肺孢子菌肺炎。在接受林普利塞片治疗期间须进行预防性用复方新诺明（500mg/片，每次2片，即磺胺甲恶唑800mg+ 甲氧苄啶160mg，每日1次，或每周3次），预防肺孢子菌肺炎。在林普利塞片治疗结束后，继续预防肺孢子菌肺炎，直至CD4+T淋巴细胞绝对计数大于200个细胞/µL。对于任何等级的肺孢子菌肺炎疑似患者，暂停服用林普利塞片；若确诊为肺孢子菌肺炎患者，则终止服用林普利塞片。接受林普利塞片治疗的患者中1例患者发生了巨细胞病毒再激活/感染。在接受林普利塞片治疗期间，可考虑预防性使用抗病毒药物以防止巨细胞病毒感染和再激活。对于临床治疗中的巨细胞病毒感染或病毒血症，应暂停服用林普利塞片，直至感染或病毒血症恢复。感染或病毒血症恢复后原剂量或减量服用林普利塞片，并且至少每月一次通过 PCR 或抗原检测监测患者的巨细胞病毒是否再激活。非感染性肺炎：包括肺部炎症、间质性肺炎、肺纤维化事件的汇总，研究中将术语统一为间质性肺病。接受林普利塞片治疗的患者（N=322）中4%发生了严重的间质性肺病，包括致死性的（3/322；1%）。任何等级间质性肺病的中位发病时间为7个月（范围：4-12个月）。在用药过程中定期检查肺部影像，如影像提示有新发的间质性改变，排除感染因素后，不管是否有临床症状，可暂停林普利塞片，必要时给予糖皮质激素等积极治疗，恢复后减量服用林普利塞片。治疗过程中需观察临床症状体征，若患者表现为新发或进展性肺部体征和症状，如咳嗽、呼吸困难、缺氧、影像学检查显示的间质浸润，或氧饱和度下降超过5%并进行病因学评估时需暂停服用林普利塞片。对于中度间质性肺病（2级），可使用全身性类固醇激素治疗，并在恢复后减量服用林普利塞片。若间质性肺病复发或类固醇激素治疗无效，则终止林普利塞片治疗。对于重度或危及生命的间质性肺病，应终止林普利塞片治疗并使用全身性类固醇激素治疗。中性粒细胞减少症：接受林普利塞片治疗的患者（322例）中，21%发生了3级或4级中性粒细胞计数减少症，6%发生了4级中性粒细胞计数减少症，至中性粒细胞计数减少发生的中位时间为2个月（范围：2天-28个月），持续的中位时间是0.5个月（范围：1天-8个月）。接受林普利塞片治疗的前2个月，应至少每2周监测一次中性粒细胞计数，对于中性粒细胞计数＜1.0×109/L（3-4级）的患者，至少每周监测一次。患者的中性粒细胞计数＜0.5×109/L（4级）时，需暂停林普利塞片治疗。对于首次发生者，监测至ANC＞0.5×109/L时，原剂量恢复服用林普利塞片；对于后续再次发生时应减量服用。肝毒性： 接受林普利塞片治疗的患者中（322例），发生3级或4级ALT或/和 AST异常的患者分别为3%和1%，任何等级转氨酶升高的中位时间为1个月（范围：3天-26个月），持续的中位时间是1个月（范围：3天-6个月）。1例（＜1%）患者永久停止本品治疗，10例（3%）患者暂停本品治疗。接受林普利塞片治疗期间应监测肝功能。对于2级ALT/AST升高（3-5倍ULN）的患者，维持原剂量服用林普利塞片并且至少每周监测一次，直到恢复至＜3倍ULN。对于3级ALT/AST升高（5-20倍ULN）的患者，暂停服用林普利塞片并且至少每周监测一次，直到恢复至＜3倍ULN。恢复至＜3倍ULN后，原剂量服用林普利塞片（首次发生时）或后续再次发生时减量服用。4级ALT/AST升高（＞20倍ULN）的患者应终止林普利塞片治疗。皮肤反应：接受林普利塞片治疗的患者中（322例），3例（1%）患者发生了3级皮肤反应，1例患者（＜1%）发生了4级皮肤反应。至皮肤不良反应发生的中位时间为2个月（范围：2天-14个月），持续的中位时间是10天（范围：3天-10个月）。严重皮肤反应的常见表现为瘙痒、红斑或斑丘疹。较不常见的表现包括皮疹、脱屑、红皮病、表皮剥脱、角质形成细胞坏死和丘疹。建议患者报告任何新发的或恶化的皮肤反应。检查所有伴随用药并停用可能导致该事件的药物。对于轻度或中度（1～2级）皮肤反应的患者，以当前剂量继续接受林普利塞片治疗，并使用润肤剂、抗组胺药物（针对瘙痒）或局部类固醇激素进行支持性治疗，并密切监测患者。对于重度（3级）皮肤反应的患者，需暂停服用林普利塞片直至恢复，并开始应使用类固醇激素（局部或全身）或抗组胺药（针对瘙痒）进行支持性治疗。至少每周监测一次，直至恢复。事件恢复后，可重新开始减量服用林普利塞片。若重度皮肤反应无好转、恶化或复发，则终止林普利塞片治疗。对于4级皮肤反应，应终止林普利塞片治疗。乙肝病毒再激活：同类产品有发生乙肝病毒再激活的报道。在接受本品单药治疗的患者中，未发生乙肝病毒再激活。建议乙肝病毒携带者每月检查HBV-DNA拷贝数并监测肝功能。 腹泻或结肠炎：同类产品的临床试验和上市后观察中均报道过腹泻或结肠炎，包括致死性事件。在接受本品治疗的患者中（322例），共59例（18%）发生腹泻/结肠炎，其中3级为10例（3%）。至腹泻/肠炎不良反应发生的中位时间为2.0个月（范围：0.03-11.7个月），持续的中位时间是0.3个月（范围：0.03-15.5个月）。建议患者报告任何新发或恶化的腹泻。对于非感染性腹泻/结肠炎，请遵循以下指南：应监测患者是否有肠炎相关症状和体征，如腹痛、腹泻、粘液便或血样便，并排除感染和疾病相关性病因。2级或3级腹泻/肠炎，应暂停本品治疗，4级或复发性3级免疫相关性腹泻或结肠炎应永久停药。

孕妇及哺乳期妇女用药：避孕：育龄女性在接受本品治疗期间，以及最后一次用药后6个月内采取高效有效避孕措施。有生育能力的男性在本品治疗期间以及末次给药后6个月内采取有效避孕措施。孕妇：尚无妊娠女性使用本品，动物研究显示林普利塞具有胚胎胎儿毒性及致畸胎性。如果在使用本品治疗期间发生妊娠，必须对个体进行风险/获益评估，并充分告知有关药物对胎儿的潜在危害。除非经医生评估获益大于风险，否则妊娠期间不应使用本品。生育力：尚无本品对人类生育力影响的相关数据。动物研究显示林普利塞可能会损害雄性或雌性生育力，除非临床获益大于风险，不建议在备孕期间使用本品治疗。哺乳期妇女：目前尚不清楚林普利塞片是否会经人乳分泌，以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。不能排除本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少2个月内停止哺乳。儿童用药：尚未确立林普利塞在18岁以下患者中的安全性与有效性。老年用药：本品目前临床试验中＞60岁老年患者占所有患者数的34%（109/322）。在＜60岁患者与≥60岁患者之间，其疗效和安全性未见较大差异。

本品在临床研究中应用的最高剂量为200mg/天，尚未报告过药物过量的病例。若出现药物过量，必须密切监测患者不良反应的症状和体征，并进行适当的对症治疗。

尚未确立林普利塞在18岁以下患者中的安全性与有效性。本品目前临床试验中＞60岁老年患者占所有患者数的34%（109/322）。在＜60岁患者与≥60岁患者之间，其疗效和安全性未见较大差异。避孕：育龄女性在接受本品治疗期间，以及最后一次用药后6个月内采取高效有效避孕措施。有生育能力的男性在本品治疗期间以及末次给药后6个月内采取有效避孕措施。孕妇：尚无妊娠女性使用本品，动物研究显示林普利塞具有胚胎胎儿毒性及致畸胎性。如果在使用本品治疗期间发生妊娠，必须对个体进行风险/获益评估，并充分告知有关药物对胎儿的潜在危害。除非经医生评估获益大于风险，否则妊娠期间不应使用本品。生育力：尚无本品对人类生育力影响的相关数据。动物研究显示林普利塞可能会损害雄性或雌性生育力。除非临床获益大于风险，不建议在备孕期间使用本品治疗。哺乳期妇女：目前尚不清楚林普利塞片是否会经人乳分泌，以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。不能排除本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少2个月内停止哺乳。

A级：

其他药物对林普利塞的影响：目前尚无本品药物相互作用的临床资料。林普利塞主要以原形的形式从尿液排出，少部分通过肝脏CYP3A4酶代谢，其次是CYP2C8，评估了CYP3A4抑制剂或诱导剂对林普利塞的体内暴露量影响有限。林普利塞均不是BCRP、P-gp、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1和MATE2K的底物，转运体抑制剂和诱导剂对其影响可以忽略。林普利塞对其他药物的影响：体外代谢试验未见林普利塞对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4的抑制作用，未见林普利塞对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4的诱导作用。林普利塞对外排转运体P-糖蛋白（P-gp）和多药及毒性化合物外排转运体MATE1和MATE2K具有浓度依赖性抑制作用，对外排转运体乳腺癌耐药蛋白 (BCRP)、有机阴离子转运多肽（OATP1B1和OATP1B3）、有机阴离子转运体（OAT1和OAT3）、有机阳离子转运体OCT2无抑制作用，在临床上林普利塞与P-pg、MATE1和MATE2K 底物药物合用时，应当仔细评估联合治疗的获益与风险，并密切监测不良反应，必要时适当调整合并用药剂量。

江苏宣泰药业有限公司

林普利塞为磷脂酰肌醇-3-激酶的δ亚型（PI3Kδ）选择性抑制剂。林普利塞片可抑制PI3Kδ蛋白的表达，降低AKT蛋白磷酸化水平，从而诱导细胞凋亡以及抑制恶性B细胞和原发肿瘤细胞的增殖。该药品的上市为经现有治疗手段治疗后复发难治的滤泡淋巴瘤成人患者提供了治疗选择。

由于临床研究是在不同条件下进行的，在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物的临床试验中的发生率进行比较，并且可能并不反映临床实践中观察到的发生率。安全性特征总结：在中国开展的林普利塞片临床研究中，共计有322例患者接受了林普利塞片的单药及联合治疗，其中283例患者接受林普利塞单药治疗，272例按推荐用药剂量接受单药治疗。322例接受林普利塞治疗的患者中，林普利塞中位给药时间6个月（范围：1天-36个月），39%的患者接受林普利塞治疗超过6个月，16%的患者接受林普利塞治疗超过12个月。283例接受单药治疗的患者中，林普利塞中位给药时间6个月（范围：1天-27个月），47%的患者接受林普利塞治疗超过6个月，20%的患者接受林普利塞治疗超过12个月。常见不良反应：汇总了322例接受林普利塞治疗的患者的常见不良反应，最常见的不良反应（≥20%的患者报告发生）白细胞计数减少、中性粒细胞减少症、转氨酶升高、血小板计数降低和贫血。在322例接受林普利塞治疗的患者中，4例患者（1%）在末次给药后30天内发生了致死性不良反应。97例（30%）患者发生严重不良反应；最常见的严重不良反应为肺部感染（12%），间质性肺病（4%）。128例（40%）患者发生导致暂停用药的不良反应，31例（10%）患者发生导致剂量下调的不良反应，59例（18%）患者发生导致停止用药的不良反应。最主要的导致剂量暂停、剂量下调和导致停止用药的严重不良反应为肺部感染和间质性肺病。滤泡性淋巴瘤临床试验经验总结：以下数据反映了一项中国开展的93例复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者接受林普利塞片80mg 每日一次治疗的临床试验情况。这些患者也包括在上述322例患者的安全分析中。所有93例患者的中位治疗时间是8个月，其中80例（86%）受试者接受了≥3个月的药物治疗，57例（61%）受试者接受了≥6个月的药物治疗，43例（46%）受试者接受了≥9个月的药物治疗，33例（35%）受试者接受了≥12个月的药物治疗。最常见的不良反应（≥20%的患者）为中性粒细胞计数降低（47%）、白细胞计数降低（35%）、高甘油三酯血症（25%）、丙氨酸氨基转移酶升高（24%）。严重不良反应发生率为43%，以肺部感染（20%）、间质性肺病（6%）最为常见。因不良反应终止林普利塞片治疗的患者占23%，以肺部感染和间质性肺病最为常见。26例（28%）受试者进行了剂量下调，因不良反应而减量服用林普利塞片治疗的患者占17%，其中以肺部感染、间质性肺病最为常见。55例（59%）受试者曾经暂停给药，其中的41例（75%）受试者恢复了给药。特别关注不良反应：感染：在接受林普利塞治疗的322例患者中，73例（23%）发生感染，59例（18%）发生 ≥3级的感染。59例（18%）发生肺部相关不良反应，其中≥3级51例（16%）。肺部感染47例（14%），其中≥3级45例（12%）。非感染性肺炎12例（4%），其中≥3级为9例（3%）。26例（8%）患者导致剂量终止，31例（9%）患者导致剂量调整。

片剂

20mg

口服固体药用高密度聚乙烯瓶及聚丙烯儿童安全组合瓶盖系统包装。 120片/瓶。

密封，不超过30℃干燥处保存。

24个月