德谷胰岛素利拉鲁肽注射液 说明书

Insulin Degludec and Liraglutide Injection

利拉鲁肽

活性成分：德谷胰岛素和利拉鲁肽 （采用重组DNA技术，利用酿酒酵母制成）。1ml溶液含有100单位德谷胰岛素和3.6mg利拉鲁肽。每支预填充注射笔装有3ml溶液，含有300单位德谷胰岛素和10.8mg利拉鲁肽。1剂量单位含1单位德谷胰岛素和0.036mg利拉鲁肽。 德谷胰岛素化学名称：赖氨酸B29（Nε-羧基十五烷酰-γ-谷氨酰）去（B30）人胰岛素 分子式：C₂₇₄H₄₁₁N₆₅O₈₁S₆ 分子量：6103.97 Da 利拉鲁肽化学名称：Arg³⁴Lys²⁶-(N-ε-(γ-Glu (N-α-十六酰基)))-GLP-1[7-37] 分子式：C₁₇₂H₂₆₅N₄₃O₅₁ 分子量：3751.20 Da 本品以苯酚作为抑菌剂，每100ml本品中含有苯酚0.570g。 其他成份：甘油、醋酸锌、盐酸（用于调节pH值）、氢氧化钠（用于调节pH值）、注射用水。

本品为无色或几乎无色的澄明液体。

本品适用于血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者，在饮食和运动基础上联合其他口服降糖药物，改善血糖控制。

用量 本品每日一次皮下注射给药。可在一天中的任何时间进行给药，最好在每天相同时间给药。 本品的剂量应视患者个体需求而定。建议根据空腹血糖进行剂量调整来优化血糖控制。 如果患者体力活动增加、日常饮食改变或发生伴随疾病，可能需要调整剂量。 遗漏用药的患者，建议他们一经发现，立即补药，并恢复常规的每日一次给药方案。两次注射之间应至少保证间隔8小时。这也适用于无法在每天的同一时间点给药的患者。 本品按剂量单位进行给药。每剂量单位含1单位德谷胰岛素和0.036mg利拉鲁肽。预填充注射笔可以1剂量单位为增量，一次注射1至50剂量单位。本品的最大日剂量为50剂量单位（50单位德谷胰岛素和1.8mg利拉鲁肽）。注射笔剂量计数器显示剂量单位的数量。 联合口服降糖药 本品推荐起始剂量为10剂量单位（10单位德谷胰岛素和0.36mg利拉鲁肽）。 本品可以联合现有口服降糖药物。当本品联合磺脲类药物时，应考虑减少磺脲类药物的剂量（见【注意事项】）。 从胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂转换 在起始本品之前，应停止使用GLP-1受体激动剂。从GLP-1受体激动剂转换时，本品的推荐起始剂量为16剂量单位（16单位德谷胰岛素和0.6mg利拉鲁肽）（见【临床试验】）。不应超过推荐起始剂量。如果从长效GLP-1受体激动剂转换（例如每周一次给药），则应考虑其延长的作用时间。应在拟定的下次使用长效GLP-1受体激动剂时，起始本品治疗。建议在转换期间以及随后数周内密切监测血糖。 从含基础胰岛素成分的任意胰岛素治疗转换 起始本品之前，应停止其它胰岛素治疗。从含有基础胰岛素成分的任意胰岛素治疗转换时，本品的推荐起始剂量为16剂量单位（16单位德谷胰岛素和0.6mg利拉鲁肽）（见【注意事项】、【临床试验】）。不应超过推荐起始剂量，但在特定患者中为避免低血糖可降低起始剂量。建议在转换期间及随后数周内密切监测血糖。 特殊人群 老年患者（≥65岁） 本品可用于老年患者。应加强血糖监测，并进行个体化剂量调整。 肾功能不全 当本品用于轻度、中度或重度肾功能不全的患者时，应加强血糖监测，并进行个体化剂量调整。不建议终末期肾病的患者使用本品（见【临床试验】和【药代动力学】）。 肝功能不全 本品可用于轻度或中度肝功能不全的患者。应加强血糖监测，并进行个体化剂量调整。 由于包含利拉鲁肽组分，不建议将本品用于重度肝功能不全的患者（见【药代动力学】）。 给药方法 本品仅供皮下注射使用。不可静脉或肌内注射。 本品应在大腿、上臂或腹部皮下注射给药。应始终在同一区域内轮换注射部位，以降低脂肪营养不良和皮肤淀粉样变性风险（见【不良反应】和【注意事项】）。有关给药的更多说明，见使用、操作和处理说明。 切勿从预填充注射笔的笔芯中将本品抽入注射器中（见【注意事项】）。 应指导患者始终使用新的针头。胰岛素笔针头重复使用可增加针头堵塞风险，从而可能导致用药剂量不足或用药过量。如果发生针头堵塞，患者必须按照药品说明书中的操作指南来进行处理（见使用、操作和处理说明）。 使用、操作和处理说明 预填充注射笔应与诺和针?注射针头配合使用。 预填充注射笔仅供一人使用。 如注射液不呈澄明和无色，切勿使用。 本品冷冻后不得使用。 每次应使用新针头。针头不得重复使用。每次注射后，患者应丢弃针头。 如针头堵塞，患者应按照操作指南中的说明进行处理。 按照当地法规对未使用的药品或废弃物进行处置。 请参见本说明书随附的详细操作指南。

部分不良反应的描述 低血糖 如果本品剂量高于需要量，可能引发低血糖。严重低血糖可能引起意识丧失和／或惊厥，并可能导致大脑功能暂时性或永久性损害，甚至导致死亡。低血糖症状通常突然发生，可能包括冷汗、皮肤冰凉和苍白、疲乏、紧张不安或颤抖、焦虑、异常疲乏或无力、意识错乱、难以集中注意力、嗜睡、过度饥饿、视力变化、头痛、恶心和心悸。有关低血糖的频率（见【临床试验】）。 过敏反应 本品的过敏反应症状体征表现为荨麻疹（0.3%接受本品治疗的患者）、皮疹（0.7%）、瘙痒（0.5%）和／或面部水肿（0.2%）。在利拉鲁肽上市后使用中，已报告了少数伴随其他症状（如低血压、心悸、呼吸困难和水肿）的速发严重过敏反应病例。速发严重过敏反应可能是致命的。 胃肠道不良反应 在本品治疗开始时，胃肠道不良反应可能会更频繁，并通常在持续治疗的几天内或几周内减轻。7.8%患者报告了恶心，大多数患者的恶心呈一过性。在治疗过程中的任何时间点，每周出现恶心的患者比例低于4%。分别有7.5%和3.9%的患者报告了腹泻和呕吐。本品发生恶心和腹泻频率为“常见”，而利拉鲁肽的频率为“十分常见”。此外，3.6%的本品治疗患者报告出现便秘、消化不良、胃炎、腹痛、胃食管反流病、腹胀、打嗝、肠胃气胀和食欲减退。 胆石症和胆囊炎 利拉鲁肽 在利拉鲁肽血糖控制试验中，利拉鲁肽组和安慰剂组的胆石症发生率均为0.3%。利拉鲁肽组和安慰剂组的胆囊炎发生率均为0.2%。 在一项心血管结局试验（LEADER试验）中，在标准治疗基础上，利拉鲁肽组胆石症的发生率为1.5%（3.9例／1000患者观察年），安慰剂组胆石症的发生率为1.1%（2.8例／1000患者观察年）。利拉鲁肽组的急性胆囊炎的发生率为1.1%（2.9例／1000患者观察年），安慰剂组的急性胆囊炎的发生率为0.7%（1.9例／1000患者观察年）。 外周水肿 含胰岛素的产品（包括本品）可能导致钠潴留和水肿，尤其是经过强化治疗使得既往控制较差的代谢状态快速改善时。 注射部位反应 2.6%的本品治疗患者报告出现注射部位反应（包括注射部位血肿、疼痛、出血、红斑、结节、肿胀、变色、瘙痒、皮肤增温和注射部位肿块）。这些反应通常为轻度、一过性，且通常在继续治疗期间消失。 皮肤及皮下组织疾病 注射部位可能会出现脂肪营养不良（包括脂肪组织增生、脂肪组织萎缩）和皮肤淀粉样变性，并延缓局部胰岛素的吸收。在特定注射区域内持续轮换注射部位可能有助于减少或防止出现这些反应（见【不良反应】）。 实验室检查 脂肪酶和淀粉酶 利拉鲁肽 在一项肾功能不全患者血糖控制试验中，观察到了利拉鲁肽组患者中的脂肪酶和淀粉酶较基线平均升高33%和15%，而安慰剂组的患者脂肪酶平均降低3%、淀粉酶平均升高1%。 在心血管结局试验（LEADER试验）中，常规检测血清脂肪酶和淀粉酶。7.9%利拉鲁肽组患者，在治疗期间任何时间点出现脂肪酶大于或等于3倍正常值上限，而安慰剂组患者中的相应比例为4.5%；1%利拉鲁肽组患者，在治疗期间任何时间点出现淀粉酶大于或等于3倍正常值上限，安慰剂组患者中的比例为0.7%。 在未出现其它胰腺炎体征和症状的情况下，尚不清楚利拉鲁肽引发脂肪酶或淀粉酶升高的临床意义（见【注意事项】）。 心率升高 在本品临床试验中，观察到心率相对基线平均增加2-3次／分钟。在LEADER试验中，未观察到利拉鲁肽（本品的一种组分）导致的心率升高对心血管事件风险的长期临床影响。

对任一种或两种活性成分或者本品中任何一种辅料过敏者。 存在甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史的患者，或罹患多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）的患者，见【注意事项】。 发生低血糖期间，见【注意事项】。

本品不能用于1型糖尿病患者，也不能用于治疗糖尿病酮症酸中毒。 低血糖 如果本品剂量高于患者所需剂量，可能引发低血糖。遗漏进餐或进行计划外的剧烈运动可能会导致低血糖。当与磺脲类药物联合用药时，可通过减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险。合并肾脏、肝脏疾病或合并影响肾上腺、垂体或甲状腺的疾病可能需要调整本品剂量。血糖控制显著改善的患者（例如通过强化治疗）低血糖的常规先兆症状可能发生变化，必须给出相应建议。长期糖尿病的患者低血糖常规先兆症状（见【不良反应】）可能消失。本品的长效作用可能延缓低血糖的恢复。 高血糖 剂量不足和／或停止降糖治疗可能会导致高血糖，并可能导致高渗性昏迷。如果停用本品，请确保遵循替代降糖药物的起始治疗建议。此外，伴随疾病（尤其是感染）可能导致高血糖，从而导致对降糖治疗的需求增加。通常高血糖的首发症状会在数小时内或数天内逐渐出现。这些症状包括口渴、排尿次数增加、恶心、呕吐、困 倦、皮肤干燥潮红、口干、食欲下降以及丙酮味呼吸。 在严重高血糖的情况下，应考虑给予速效胰岛素。未经治疗的高血糖事件最终导致高渗性昏迷／糖尿病酮症酸中毒，可能危及生命。 皮肤和皮下组织疾病 必须指导患者持续轮换注射部位，以降低脂肪营养不良和皮肤淀粉样变性的发生风险。在发生这些反应的部位注射胰岛素后，有胰岛素吸收延迟和血糖控制恶化的潜在风险。既往曾有报告，将注射部位突然更换为未受累区域可导致低血糖。在注射部位由受累区域改变为未受累区域后建议进行血糖监测，并可以考虑调整降糖药物的剂量。 吡格列酮与胰岛素联合用药 吡格列酮与胰岛素联合用药时，已有发生心力衰竭的病例报告，特别是具有发生心力衰竭危险因素的患者。如果考虑吡格列酮与本品联合治疗，应予以注意。如果联合用药，应观察患者心力衰竭、体重增加和水肿的症状体征。若出现任何心脏症状的恶化，则应停用吡格列酮。 眼部异常 胰岛素（本品的一种组分）强化治疗时，血糖控制突然改善可能会引起糖尿病视网膜病变暂时恶化，而血糖控制的长期改善可降低糖尿病视网膜病变进展的风险。 抗体形成 注射本品可能导致产生抗德谷胰岛素和／或抗利拉鲁肽的抗体。在极少数病例中，由于出现这类抗体，可能需要调整本品的剂量以纠正发生高血糖或低血糖的趋势。极少数患者在本品治疗后，产生了德谷胰岛素特异性抗体、与人胰岛素交叉反应的抗体或抗利拉鲁肽抗体。抗体形成不会导致本品疗效降低。 急性胰腺炎 曾有使用GLP-1受体激动剂（包括利拉鲁肽）后发生急性胰腺炎的情况。应告知患者急性胰腺炎的特征性症状。如果疑似出现胰腺炎，应停止本品治疗；如果确诊为急性胰腺炎，则不应重新开始本品治疗。 甲状腺不良事件 GLP-1受体激动剂（包括利拉鲁肽）的一些临床试验中，已有甲状腺不良事件（如甲状腺肿）的报告，尤其是既往患有甲状腺疾病的患者。因此，这些患者应慎用本品。 利拉鲁肽（本品的一种组分）在具有临床相关的暴露水平上可在两种性别的大鼠和小鼠中，引起剂量依赖性和治疗持续时间依赖性的甲状腺C细胞肿瘤（腺瘤和／或癌）（见【药理毒理】）。在大鼠和小鼠中发现恶性甲状腺C细胞癌。由于利拉鲁肽诱导啮齿类动物甲状腺C细胞肿瘤与人类的相关性尚无法确定，故尚不清楚本品是否可导致人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC）。 曾有利拉鲁肽治疗患者中发生了MTC的上市后报告；这些报告中的数据不足以确立或排除MTC与人类使用利拉鲁肽之间的因果关联。 本品禁用于有 MTC病史或家族史的患者，或患有多发性内分泌腺瘤病2型（MEN 2）的患者。告知患者使用本品的潜在 MTC 风险，并告知其甲状腺肿瘤的症状（例如：颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续嘶哑）。 在本品治疗的患者中，常规监测血清降钙素或者甲状腺超声对早期检出 MTC 的价值尚不确定。由于血清降钙素的检测特异性较低，且甲状腺疾病的背景发生率较高，上述监测可能增加不必要操作的风险。血清降钙素显著升高可能提示 MTC，MTC患者的降钙素通常> 50ng/L。如果检测并发现血清降钙素升高，应对患者进一步评估。通过体格检查或颈部影像学发现甲状腺结节的患者，也应做进一步评估。 利拉鲁肽血糖控制试验中，利拉鲁肽组中报告了 7 例甲状腺乳头状癌，对照药物组中报告了1例（1.5vs 0.5例病例／1000患者年）。大多数甲状腺乳头状癌的最大直径<1cm，且是根据方案规定的血清降钙素或甲状腺超声筛查结果发现，根据甲状腺切除术后病理学切片进行诊断的。 炎症性肠病和糖尿病性胃轻瘫 尚无在炎症性肠病和糖尿病性胃轻瘫患者中使用本品的经验。因此，不建议在这些患者中使用本品。 脱水 在GLP-1受体激动剂（包括利拉鲁肽，本品的一种组分）的临床试验中，曾有报告脱水的症状和体征，包括肾功能不全和急性肾衰竭。应告知接受本品治疗的患者，有胃肠道不良反应相关的脱水潜在风险，并应采取预防措施以避免体液耗竭。 避免用药错误 务必指导患者每次注射前必须检查注射笔标签，以避免不慎将本品与其他注射类糖尿病药物相互混淆。 患者必须目视确认注射笔剂量计数器上调定的单位。因此，自行注射的患者必须能阅读注射笔上的剂量计数器。务必指导失明或视力较差的患者，向其他视力较好并接受过胰岛素装置使用培训的人寻求帮助。 为避免给药错误及潜在的用药过量，患者和医疗保健专业人士均不得使用注射器从预填充注射笔的笔芯中抽取药物。 如果注射针头堵塞，患者必须按照药品说明书中随附的操作指南来进行处理（见使用、操作和处理说明）。 超敏反应和过敏反应 使用本品可能会发生重度、危及生命的全身性过敏，包括速发严重过敏反应、血管性水肿、支气管痉挛、低血压和休克。本品曾有过敏反应（症状体征表现为荨麻疹、皮疹、瘙痒）的报告。在利拉鲁肽（本品的一种组分）治疗患者中，曾有严重超敏反应（例如速发严重过敏反应和血管性水肿）的上市后报告（见【不良反应】）。如果发生了超敏反应，应停用本品；立即给与标准治疗并进行监测，直至症状和体征消退。 曾有其他GLP-1受体激动剂出现速发严重过敏反应和血管性水肿的报告。有使用其他GLP-1受体激动剂出现速发严重过敏反应或血管性水肿病史的患者应慎用本品，因为尚不清楚此类患者是否易于对本品发生类似反应。本品禁用于曾对德谷胰岛素、利拉鲁肽或这些药物中的一种辅料发生过超敏反应的患者（见【禁忌】）。 急性胆囊疾病 在一项心血管结局试验（LEADER 试验）中，3.1%利拉鲁肽（本品的一种组分）组患者和1.9%安慰剂组患者报告了急性胆囊疾病，如胆石症或胆囊炎。大多数事件需要住院治疗或胆囊切除术。如果怀疑胆石症，需进行胆囊检查并进行适当的临床随访。 低钾血症 包括本品在内的所有含胰岛素的产品均可导致钾从细胞外向细胞内转移，从而可能导致低钾血症。未经治疗的低钾血症可能导致呼吸麻痹、室性心律失常和死亡。如有指征，对有低钾血症风险的患者（如使用降钾药物的患者、使用对血钾浓度敏感药物的患者）进行血钾水平监测。 实验室检查 胆红素 利拉鲁肽 持续时间至少26周的5项血糖控制试验中，在利拉鲁肽组4.0%的患者、安慰剂组2.1%的患者和活性对照药物组3.5%的患者中发生了血清胆红素浓度轻度升高（升高幅度未超过参考范围上限的2倍）。 这一结果并未伴随其它肝脏检查异常。尚不清楚这一孤立结果的意义。 降钙素 德谷胰岛素利拉鲁肽 在本品临床研发项目中，系统检测了降钙素（MTC的生物标志物）。治疗前降钙素<20ng> 20ng/L。尚不清楚这些结果的临床意义。 利拉鲁肽 在利拉鲁肽临床研发项目中，系统检测了降钙素（MTC的生物标志物）。血糖控制试验结束时，利拉鲁肽组患者的校正后平均血清降钙素浓度高于安慰剂组患者，但未高于活性对照药物组患者。校正后平均血清降钙素值的组间差异约为0.1ng/L 或更低水平。治疗前降钙素<20ng> 20ng/L。尚不清楚这些结果的临床意义。 体重增加 含胰岛素产品可引起体重增加，可归因于胰岛素的合成代谢效应。本品治疗时，在一项研究中，从利拉鲁肽改为本品治疗26周后患者体重平均增加2kg。在其他Ⅲ期临床试验研究中，观察到本品相对于基础胰岛素，在不增加体重方面，具有优势。 未研究人群 尚未研究将小于20单位和大于50单位基础胰岛素转换为本品给药。 尚无本品在纽约心脏病学会（NYHA）IV级充血性心力衰竭患者中的治疗经验，因此不推荐在这些患者中使用本品。 辅料 每剂量单位本品含钠少于1mmol（23mg），因此本品基本上是“无钠的”。 运动员慎用 对驾驶和操作机器能力的影响 低血糖可能会损害患者的注意力和反应能力。当上述能力特别重要时（例如驾驶汽车或操作机器），这可能构成风险。 应告知患者采取预防措施，以避免在驾驶车辆时发生低血糖。这对于低血糖先兆症状减少或感知缺失，以及低血糖发作频繁的患者尤为重要。在这些情况下应该考虑是否适合驾驶。

目前关于本品药物过量的数据有限。 如果患者使用的本品剂量超过需要量，可能会发生低血糖： •轻度低血糖可以通过口服葡萄糖或其他含糖制品治疗。因此建议患者始终携带含糖制品。 •严重低血糖，患者不能自行治疗，则可由经过培训的人员通过肌内注射或皮下注射胰高糖素（0.5-1mg），或由医疗保健专业人员静脉注射葡萄糖。如果患者在10-15分钟内对胰高糖素无反应，则必须静脉注射葡萄糖。建议患者在恢复意识后，口服碳水化合物，以防低血糖复发。 如果患者使用的本品剂量超过需要量，也可能发生低钾血症和胃肠道不良反应（源于利拉鲁肽组分）。对低钾血症必须进行适当纠正。 在利拉鲁肽（本品的一种组分）临床试验和上市后经验中，已有药物过量报告。反应包括重度恶心和重度呕吐。发生用药过量时，应根据患者的临床症状、体征给予相应的支持治疗。

尚无本品、德谷胰岛素或利拉鲁肽在妊娠女性中的临床用药经验。如果患者准备怀孕或已经怀孕，应停止本品治疗。尚无哺乳期使用本品的临床经验。尚不清楚德谷胰岛素或利拉鲁肽是否会分泌至人类乳汁中。由于缺少相关经验，在哺乳期内不得使用本品。 尚未确立本品在18岁以下的儿童和青少年中使用的安全性和有效性。在本品临床研究的1881名受试者中，375（19.9％）名受试者年龄为65岁及以上，有52（2.8％）名受试者年龄为75岁及以上。在这些受试者与年轻受试者之间，未观察到安全性或有效性总体差异，在报告的其他临床经验中也未发现老年患者和年轻患者之间的反应存在差异，但不排除有些老年人个体对本品作用的敏感性更高。 年龄对本品的药代动力学特征并无具有临床意义的影响（见【药代动力学】）。 在老年糖尿病患者中，应采取保守的起始剂量、剂量增量和维持剂量，以避免出现低血糖反应。在老年患者中可能更难以识别低血糖。

C级：

药效学相互作用 尚未开展本品相互作用研究。 很多物质影响葡萄糖代谢，并可能需调整本品的用量。 以下物质可能会降低本品的需要量： 降糖药物、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、水杨酸类、合成类固醇和磺胺类药物。 以下物质可能会增加本品的需要量： 口服避孕药、噻嗪类、糖皮质激素、甲状腺激素、拟交感神经药、生长激素和达那唑。 β受体阻滞剂可能掩盖低血糖症状。 奥曲肽／兰瑞肽可能增加或降低本品需要量。 酒精可能增强或降低本品的降糖作用。 药代动力学相互作用 体外数据表明，因细胞色素P450（CYP）相互作用或蛋白质结合，而与利拉鲁肽和德谷胰岛素产生药代动力学相互作用的可能性较低。 利拉鲁肽对胃排空的轻度延迟作用可能会影响同时服用的口服药物的吸收。相互作用研究未发现临床相关的吸收延迟。 华法林和其他香豆素衍生物 未进行药物相互作用研究。不能排除本品与溶解度较差或治疗指数较窄的活性成分（如华法林）发生具有临床意义的相互作用的可能性。接受华法林或其他香豆素衍生物治疗的患者开始本品治疗后，推荐更为频繁地监测INR（国际标准化比值）。 扑热息痛 扑热息痛1000mg单剂给药后，利拉鲁肽未改变其总暴露量。扑热息痛的峰浓度（C^max）降低了31%，中位达峰时间（t^max）延后了15分钟。与扑热息痛联合用药时无需进行剂量调整。 阿托伐他汀 阿托伐他汀40mg单剂给药后，利拉鲁肽未导致其总暴露量发生具有临床意义的变化。因此，与利拉鲁肽联合用药时无需调整阿托伐他汀的剂量。在利拉鲁肽的作用下，阿托伐他汀的C^max降低了38%，而中位t^max从1小时延长至3小时。 灰黄霉素 灰黄霉素500mg单剂给药后，利拉鲁肽未改变其总暴露量。灰黄霉素的C^max增加了37%，而中位t^max未发生变化。无需对灰黄霉素和其他低溶解度、高渗透性的药物进行剂量调整。 地高辛 地高辛1mg单剂给药，联用利拉鲁肽可使地高辛的浓度-时间曲线下面积（AUC）降低16%；C^max降低31%。地高辛中位达峰时间（t^max）从1小时延长到1.5小时。基于这些结果，无需调整地高辛的剂量。 赖诺普利 赖诺普利20mg单剂给药同时联用利拉鲁肽可使赖诺普利的AUC降低15%；C^max降低27%。联用利拉鲁肽导致赖诺普利的中位t^max从6小时延长至8小时。基于上述结果，无需调整赖诺普利剂量。 口服避孕药 单剂口服避孕药给药之后，利拉鲁肽分别使乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的C^max降低了12%和13%。联用利拉鲁肽使两种成份的t^max均延长了1.5小时。对乙炔雌二醇或左炔诺孕酮的总体暴露没有产生具有临床意义的影响。因此，预期联用利拉鲁肽不会影响口服避孕药的避孕效果。

药效学作用 德谷胰岛素利拉鲁肽具有稳定的药效学特性，其作用持续时间结合了德谷胰岛素和利拉鲁肽的各自的作用特征，本品可随餐或不随餐每日一次注射，可在一天中的任何时间给药。德谷胰岛素利拉鲁肽通过持续降低空腹血糖水平和所有餐后血糖水平来改善血糖控制。 在二甲双胍单药治疗或与吡格列酮联合用药后控制不佳的受试者中，4小时标准餐试验亚研究证实了餐后血糖降低。与德谷胰岛素相比，德谷胰岛素利拉鲁肽可更显著地减少餐后血糖波动（4小时期间的均值）。德谷胰岛素利拉鲁肽和利拉鲁肽的结果相似。 临床有效性和安全性 在既往降糖治疗定义的不同2型糖尿病人群中，开展了7项随机、对照、平行分组的Ⅲ期试验以评价德谷胰岛素利拉鲁肽的安全性和有效性。对照治疗包括基础胰岛素、GLP-1 受体激动剂、安慰剂和基础-餐时胰岛素方案。这些试验为期26周，199～833例患者被随机至德谷胰岛素利拉鲁肽治疗组。一项研究进一步延长至52周。在所有试验中，德谷胰岛素利拉鲁肽采用了与说明书中一致的起始剂量，并采用了每周两次对德谷胰岛素利拉鲁肽进行剂量调整的方案。所有基础胰岛素对照组均采用相同的剂量调整方案。在6项研究中，通过检测糖化血红蛋白（HbA1c），与对照药物相比，德谷胰岛素利拉鲁肽血糖控制显著改善，差异具有临床和统计学意义，而1项研究表明在两个治疗组中，HbA1c降低相似。 •血糖控制 联合口服降糖药治疗 在一项为期26周的随机、对照、开放性试验中，德谷胰岛素利拉鲁肽联合二甲双胍单药或与二甲双胍、吡格列酮联合用药，德谷胰岛素利拉鲁肽治疗26周后60.4%的受试者达到HbA1c<7%的目标且不伴确证性低血糖事件。该比例显著高于德谷胰岛素组中观察到的比例（40.9%，比值比：2.28，p<0.0001），而与利拉鲁肽组中观察到的比例相似（57.7%，比值比：1.13，p=0.3184）。不论血糖控制如何，德谷胰岛素利拉鲁肽组确证性低血糖的发生率均低于德谷胰岛素组， 严重低血糖定义为需要他人协助的低血糖事件，德谷胰岛素利拉鲁肽、德谷胰岛素、利拉鲁肽的每暴露患者年的严重低血糖发生率（受试者比例）分别为0.01（825例中的2例受试者）、0.01（412例中的2例受试者）和0.00（412例中的0例受试者）。德谷胰岛素利拉鲁肽和德谷胰岛素治疗的夜间低血糖事件的发生率相似。 总体而言，德谷胰岛素利拉鲁肽治疗的受试者比利拉鲁肽治疗的受试者发生的胃肠道不良反应少。这可能是因为与利拉鲁肽单药治疗相比，使用德谷胰岛素利拉鲁肽治疗初始阶段利拉鲁肽组分的剂量增加较慢所致。 德谷胰岛素利拉鲁肽的有效性和安全性持续了52周治疗期。从基线到52周，德谷胰岛素利拉鲁肽组的HbA1c降低1.84%，与利拉鲁肽治疗组相比的估计治疗差异为-0.65%（p<0.0001），与德谷胰岛素组相比的估计差异为-0.46%（p<0.0001）。德谷胰岛素利拉鲁肽组体重减轻了0.4kg，和德谷胰岛素组之间的估计治疗差异为-2.80kg（p<0.0001），确证性低血糖发生率为1.8例事件／暴露患者年，与德谷胰岛素相比确证性低血糖的总体风险显著降低。 一项为期26周的随机分组、安慰剂对照、双盲试验中，研究了德谷胰岛素利拉鲁肽联合磺脲类药物单药治疗及与磺脲类药物、二甲双胍联合用药。 德谷胰岛素利拉鲁肽和安慰剂的严重低血糖每暴露患者年发生率（受试者比例）分别为0.02（288例中的2例受试者）、0.00（146例中的0例受试者）。 在一项开放性的试验中，比较了德谷胰岛素利拉鲁肽与甘精胰岛素100单位／ml均联合钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂± 口服降糖药物（SGLT2i ± OAD）的有效性和安全性，经过为期 26 周治疗后，两组平均HbA1c降幅分别为1.9% （从8.2%降至6.3%）和1.7% （从8.4%降至6.7%），估计治疗差异为-0.36% [-0.50; -0.21]，德谷胰岛素利拉鲁肽比甘精胰岛素具有优效性。相比基线，德谷胰岛素利拉鲁肽组平均体重无变化，而接受甘精胰岛素治疗的患者的体重则平均增加了 2.0 kg（估计治疗差异为-1.92 kg [95% CI: -2.64; -1.19]）。德谷胰岛素利拉鲁肽组中，发生严重或确证的症状性低血糖的患者百分比为 12.9%，甘精胰岛素组为 19.5%（估计治疗比为0.42 [95% CI: 0.23; 0.75]）。试验结束时，德谷胰岛素利拉鲁肽组患者和甘精胰岛素组患者中的平均胰岛素日剂量分别为36单位和54单位。 从 GLP-1 受体激动剂治疗转换 一项为期26周、随机分组、开放性试验中，在GLP-1受体激动剂联合二甲双胍单药治疗（74.2%）或GLP-1受体激动剂、二甲双胍与吡格列酮（2.5%）、磺脲类药物（21.2%）或两者（2.1%）联合治疗仍控制不佳的 2 型糖尿病受试者中，研究比较了GLP-1受体激动剂转换至德谷胰岛素利拉鲁肽治疗与未改变GLP-1受体激动剂治疗（根据说明书给药）。 德谷胰岛素利拉鲁肽和GLP-1受体激动剂的严重低血糖每暴露患者年发生率（受试者百分比）分别为0.01（291例中的1例受试者）、0.00（199例中的0例受试者）。 从基础胰岛素治疗转换 一项为期26周的试验，在甘精胰岛素（20-50单位）联合二甲双胍治疗控制不佳的受试者中，研究了从甘精胰岛素（100单位／ml）转换至德谷胰岛素利拉鲁肽，对比强化甘精胰岛素治疗。试验中德谷胰岛素利拉鲁肽的最大允许剂量为50剂量单位，而甘精胰岛素无最大剂量。54.3%的德谷胰岛素利拉鲁肽组受试者达到了 HbA1c<7%的目标且不伴确证性低血糖事件，而29.4%的甘精胰岛素组受试者达到了HbA1c<7%的目标且不伴确证性低血糖事件（比值比：3.24，p<0.001）。 德谷胰岛素利拉鲁肽组和甘精胰岛素组，严重低血糖的每暴露患者年发生率（受试者比例）分别为：0.00（278例中的0例受试者）和0.01（279例中的1例受试者）。与甘精胰岛素相比，德谷胰岛素利拉鲁肽的夜间低血糖事件发生率显著降低（估计治疗比：0.17，p<0.001）。 在第2项为期26周的随机、双盲试验中，在基础胰岛素（20–40单位）联合二甲双胍单药治疗或基础胰岛素、二甲双胍与磺脲／格列奈类药物联合用药仍控制不佳的受试者中，研究了从基础胰岛素转换至德谷胰岛素利拉鲁肽或德谷胰岛素。在随机时停用基础胰岛素和磺脲／格列奈类药物。德谷胰岛素利拉鲁肽的最大允许剂量为50剂量单位，德谷胰岛素的最大允许剂量为50单位。48.7%德谷胰岛素利拉鲁肽组受试者达到了HbA1c<7%的目标且不伴确证性低血糖事件。该比例显著高于德谷胰岛素组中观察到的比例（15.6%，比值比5.57，p＜0.0001）。德谷胰岛素利拉鲁肽和德谷胰岛素的严重低血糖每暴露患者年的发生率（受试者比例）分别为：0.01（199 例中的1例受试者）和0.00（199例中的0例受试者）。德谷胰岛素利拉鲁肽和德谷胰岛素治疗的夜间低血糖事件发生率相似。 一项为期26周的试验，在甘精胰岛素和二甲双胍治疗控制不佳的2型糖尿病受试者中，比较了德谷胰岛素利拉鲁肽治疗与基础（甘精胰岛素100单位/ml）-餐时胰岛素（门冬胰岛素）方案，结果显示两组 HbA1c 降低相似（两组平均值均从8.2%降至6.7%）。两组中 66%–67%受试者达到了HbA1c<7%。与基线相比，德谷胰岛素利拉鲁肽组的体重平均减少了0.9kg，基础-餐时胰岛素方案治疗的受试者体重平均增加了2.6kg，估计治疗差异为-3.57 kg[95% CI：-4.19；-2.95]。德谷胰岛素利拉鲁肽组发生严重或确证性症状性低血糖的受试者百分比为19.8%，在基础-餐时胰岛素组中为52.6%，估计比率为0.11 [95% CI：0.08-0.17]。在试验结束时，德谷胰岛素利拉鲁肽治疗的受试者的胰岛素总日剂量为40单位，基础-餐时胰岛素方案治疗的受试者为84单位（52单位基础胰岛素和32单位餐时胰岛素）。 •胰岛素分泌／β细胞功能 通过稳态模型评估β细胞功能（HOMA-β），相比于德谷胰岛素，德谷胰岛素利拉鲁肽可改善β细胞功能。260例2型糖尿病患者治疗52周后，相比于德谷胰岛素，在标准餐试验中，德谷胰岛素利拉鲁肽可改善胰岛素分泌。无超过52周的数据。 •血压 在二甲双胍单药治疗或与吡格列酮联合治疗仍控制不佳的患者中，德谷胰岛素利拉鲁肽可使平均收缩压降低 1.8mmHg，而德谷胰岛素降低0.7mmHg，利拉鲁肽降低2.7mmHg。在磺脲类药物单药治疗或与二甲双胍联合治疗仍控制不佳的患者中，德谷胰岛素利拉鲁肽和安慰剂降幅分别为3.5mmHg和3.2mmHg，无显著统计学差异。在3项纳入基础胰岛素控制不佳的患者的试验中，德谷胰岛素利拉鲁肽和德谷胰岛素分别使收缩压降低了5.4mmHg和1.7mmHg，估计治疗差异为-3.71 mmHg（p=0.0028），具有显著统计学差异；德谷胰岛素利拉鲁肽和甘精胰岛素分别使收缩压降低了3.7mmHg和0.2mmHg，估计治疗差异为-3.57 mmHg（p<0.001），具有显著统计学差异；德谷胰岛素利拉鲁肽和甘精胰岛素（100单位／ml）联合门冬胰岛素分别使收缩压降低了4.5mmHg和1.16mmHg，估计治疗差异为-3.70 mmHg（p=0.0003），具有显著统计学差异。

注射剂

每支3ml，含300 单位德谷胰岛素和10.8 mg利拉鲁肽

本品为聚丙烯、聚碳酸酯和丙烯腈-丁二烯苯乙烯制成的一次性预填充多剂量注射笔，内含装有3ml溶液的玻璃套筒（Ⅰ型玻璃）。玻璃套筒带有一个活塞（溴化丁基橡 胶），由橡胶垫片（溴化丁基橡胶/聚异戊二烯）密封。 包装规格为1支/盒和5支/盒。

首次使用前： 在冰箱（2℃-8℃）内保存。远离冷冻元件。请勿冷冻。盖上预填充注射笔笔帽以避光保存。 首次使用后： 使用过程中，可盖上笔帽以使本品避光保存。本品可在不超过30℃保存，应在3周内用完；也可在25℃或更低温度（含冷藏2℃-8℃）保存，应在4周内用完，避免冷冻。过保存期后应丢弃本品。

24个月

A10AE56-德谷胰岛素和利拉鲁肽

国家基本医疗保险和工伤保险药品