甲苯磺酰胺注射液说明书

Tolsulfamide Injection

甲苯磺酰胺

本品活性成份为甲苯磺酰胺。 化学名称：4-甲基苯磺酰胺。 分子式：C₇H₉NO₂S 分子量：171.22 注射液的辅料：聚乙二醇 400、乙基己二醇、癸二酸、丙二醇、二甲基亚砜和无水乙醇；专用溶剂的辅料：无水乙醇。

注射液为微黄色的澄明黏稠液体。 专用溶剂为无色澄清的液体。

本品适用于中央型非小细胞肺癌成人患者，减轻重度气道阻塞（50%＜气管梗阻≤75%；或单侧主支气管梗阻＞50%；或双侧主支气管梗阻，任一单侧梗阻＞50%，且双侧梗阻未同时＞75%）症状。 对于极重度气道阻塞（气管梗阻>75%，或双侧主支气管梗阻同时>75%）症状患者，使用本品后可能因局部气道水肿等反应加重气道阻塞，因此不建议单独使用本品。

本品经可弯曲支气管镜（纤维或电子支气管镜）肿瘤内局部注射给药，操作医师应掌握支气管镜瘤内注射技术且具备相关专业技术资格。 给药前的检查和评估： 给药前应接受可弯曲支气管镜检查并评估气道阻塞情况。 计划使用本品前，应根据肿瘤在气道的分布确定目标瘤灶，根据患者对支气管镜操作的耐受性以及给药操作可能对患者的影响，评估呼吸功能和心功能，按支气管镜常规操作采取相应预防措施和准备；对有心肺功能异常者根据情况提前给与处理或采取预防措施；合并肺部感染者应在支气管镜操作前后使用抗生素治疗。 给药操作： 1、准备：按支气管镜操作常规术前准备，进行生命体征、血氧饱和度和心电监测。麻醉时可在肿瘤表面麻醉的基础上联合清醒镇静或静脉麻醉。 2、给药：注射前将2mL专用溶剂先吸入10~20mL的针筒内，再加入5mL甲苯磺酰胺注射液混合均匀即为混合液，直视下分别于肿瘤中央及周边多点注射。尽管数据显示混合液在针筒中24小时内稳定，仍建议配制后1小时内使用。首次注射后，每次注射前如发现本品导致气道内的肿瘤坏死，则以适合的器械清除坏死组织后继续注射。 3、给药操作注意事项： 注射时酌情选择支气管镜专用注射针或穿刺针，缓慢注射避免药物漏出，若漏出应及时将药液吸出以减少患者咳嗽不适； 瘤内注射时宜从浅至深，注射剂量逐渐增多，如渗血较多时可按常规止血处理； 咳嗽严重的患者术前加强麻醉，避免咳嗽时注射而误穿周围组织； 钳除坏死时注意钳夹表面变白、变黑的坏死组织，若钳夹坏死不彻底的组织则可能渗血较多，此时应停止钳夹并按常规止血。无需一次将坏死组织全部清除，尤其是位于血管较丰富或气管后壁处。 4、观察：按支气管镜操作规范进行术后观察，如生命体征、血氧饱和度、心电监测等。 给药后护理： 给药后应注意呼吸、循环功能是否正常，给药后一般有一过性或短时间的咳嗽加剧、咳血丝痰等症状，可进行对症治疗。如无缓解且出现呼吸困难时应及时寻找原因并进行针对性处理，如出现气道梗阻情况则按相关流程处理。 用量： 每周给药2~3次，2周为一疗程。第一个疗程建议不少于4次给药，其它疗程视需要适当调整。首次注射剂量不宜超过5mL（1支），之后根据患者和肿瘤反应调整用量。 患者每日注射剂量一般不超过10mL（2支），单个肿瘤每日注射剂量一般不超过5mL（1支）。多点注射时，每个点注射0.1~1.0mL（相当于混合液0.2~1.4mL），具体以操作时药液保持在瘤体内部不渗出为宜。 本品已获得最多3个疗程给药的临床试验数据，尚未获得更长时间给药安全性和有效性的数据。 剂量调整： 当发生严重和持续48小时以上的不良反应时，建议调整药物用量（剂量酌减或停止治疗）。 特殊人群用药： 肝功能不全：尚未进行对严重肝功能不全患者研究。肝贮备功能较差（前白蛋白PA<0.1g/L，胆碱酯酶ChE<1500U/L）或重度肝硬化的患者不建议使用本品。中度或重度肝功能损伤的患者应慎用本品，除非获益明显大于风险。无论任何程度的肝功能损伤，在使用本品治疗期间都应该密切监测肝功能指标。轻度肝功能损伤的患者可在医生指导下使用本品治疗，一般无需调整剂量。 肾功能不全：尚未进行对严重肾功能不全患者研究。虽然本品局部注射使用很少进入全身循环系统，还是必须权衡利弊后使用。中度肾功能不全患者，开始给药时可使用推荐的正常剂量，同时密切监测肾功能，并根据毒性大小调整剂量。轻度肾功能不全患者无需调整剂量。 老年人：尚无证据示老年患者（≥65岁）与年轻患者（<65岁）在安全性特征存在实质性差异，老年人无需调整剂量。 儿童：尚无本品用于18岁以下儿童患者的临床研究资料。

已知对本品或本品其他成份过敏者。 其他不宜接受支气管镜操作的患者： 严重心、肺功能障碍无法耐受支气管镜操作； 麻醉药过敏，不能用其他药物替代； 全身状态或其他器官严重衰竭； 严重高血压或心律紊乱者、新近发生心肌梗死或有不稳定心绞痛、颅内压升高、主动脉瘤、尿毒症、严重的肺动脉高压、严重的上腔静脉阻塞综合征、哮喘发作、活动性大咯血； 不能纠正的出血倾向，如出凝血机制严重障碍。

注意事项： 本品必须由掌握支气管镜瘤内注射技术且具备相关专业技术资格的医生给药，必须在配备足够的诊断和治疗设备的支气管镜室开展操作，操作团队应熟练配合并具备足够的呼吸内镜手术并发症处置经验。 1、给药前评估 应综合评估患者对支气管镜操作的耐受性、患者呼吸循环功能、心脏病史等情况，并视情况在治疗期间给与相应预防和治疗措施：对有心肺功能异常者根据情况提前给与处理或采取预防措施；合并肺部感染者应在支气管镜操作前后使用抗生素治疗。 2、给药过程监测和措施 支气管镜操作中注意血氧和心电监测，一旦发生呼吸功能障碍，应立即进行对症治疗，并视情况调整药物用量（剂量酌减或停止治疗）；对于有心血管病史的患者，可以采取一定的管控措施（心电监测、持续给氧和缩短操作时间）。一旦出现心功能异常应立即停止操作，观察2~3分钟并给与相应对症处理。对已知患有冠状动脉疾病的患者，给药过程中建议监测心电图ST段。 3、给药后观察和护理 本品给药后的不良反应多为轻到中度，通常发生在给药当天，可采取相应的对症治疗措施，当发生严重和持续48小时以上的不良反应时，建议调整药物用量（剂量酌减或停止治疗）。 局部气道水肿： 少数患者给药后会发生局部气道水肿导致一过性阻塞加重，可能的症状有呼吸困难、低血氧、哮喘、呼吸衰竭、心功能不全等，一般出现在给药过程中或给药后数小时。此类事件发生与患者的阻塞程度有关，对于极重度气道阻塞（气管梗阻>75%，或双侧主支气管梗阻同时>75%）症状患者，使用本品后可能因局部气道水肿等反应加重气道阻塞，因此不建议单独使用本品。 给药过程中应视患者实际状况采取必要的短暂性呼吸道通畅保护措施，并注意首次给药剂量不宜超过5mL。一旦发生呼吸功能障碍，应立即进行对症治疗，并视情况调整药物用量（剂量酌减或停止治疗），经处理后若呼吸衰竭仍未改善或气道梗阻严重，应进行气管插管改善通气及缺氧。 心功能异常： 本品给药操作期间，心率、血压和心输出量均会增加，心肌需氧量增加可能会导致潜在心脏功能异常患者出现心律不齐或心脏缺血甚至心脏骤停，同时给药中可能发生一过性阻塞加重导致气促，引发肺源性心功能异常。 给药前医生应评估患者的心肺功能异常潜在风险，如心律不齐、哮喘和心梗等，注意呼吸循环等功能的监测，及时采用相应的对症预防措施。一旦发生心功能异常，可根据患者情况对症治疗，同时应注意检查和监测呼吸通气状况。多数心功能异常是轻微和一过性的，无需剂量调整。对于严重和持续48小时以上的心功能异常，建议调整药物用量（剂量酌减或停止治疗）。 局部刺激反应： 给药后可能会出现咯血，表现为痰中带血或少量血痰，可能与操作中气道黏膜擦伤或瘤内注射以及钳除肿瘤坏死有关。 本品瘤内注射时采用多点注射，注射时宜从浅至深，注射剂量逐渐增多。每次钳除肿瘤坏死组织时注意钳夹表面变白、变黑的坏死组织，一般钳夹突出于管腔内的肿瘤坏死组织，无需一次将坏死组织全部清除，尤其是位于血管较丰富或气管后壁处。 少量咯血通常无需特殊处理，1~3天可自行缓解。若出血量多为活动性出血时，应立即进行气管镜检查和按大咯血行常规处置。不能纠正的出血倾向如出凝血机制严重障碍者，以及活动性大咯血的患者禁用本品治疗。其他局部刺激反应主要表现为咽喉刺激、胸部不适、口咽疼痛等，一般2~3天可自行缓解，必要时予对症治疗。 感染： 合并肺部感染者应在支气管镜操作前后使用抗生素治疗。对于发热38℃以上患者，应在体温下降且肺部感染控制后再行支气管镜操作。如果给药后出现感染，应及时进行相应检查和治疗。 神经系统不适： 本品可能诱发中枢神经抑制作用，导致头晕、嗜睡、意识水平下降、感觉障碍等不良反应发生。另外，支气管镜术前术中给与镇静、麻醉药品，亦容易产生中枢神经作用，与本品交互影响。 尚不明确哪些患者发生神经系统不适的风险增加。本品给药后，患者应按常规进行观察，观察期间行常规生命体征监测，确认患者清醒后应继续休息20~30分钟。 肿瘤坏死物脱落： 虽然本品临床试验中并未发现目标病灶坏死物脱落，这可能和本品导致肿瘤固缩和坏死的特性有关，但仍无法证明坏死物不会脱落。因此在每次用药前应及时钳除坏死，并比较肿瘤形态的前后变化。一般认为即使坏死物脱落，可能会随气道分泌物排出，坏死物引起的炎性反应可按常规对症治疗。 对驾驶或操作机器能力的影响： 尚未评估本品对驾驶和操作机器能力的影响，基于支气管镜给药需接受麻醉和镇静，建议患者在给药后24小时内不驾驶或操作机器。 孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠：尚未开展本品用于妊娠期妇女的研究，基于非临床研究结果认为孕妇使用本品可能会对胎儿造成伤害。 哺乳：尚不清楚本品是否从人乳中排泄。鉴于许多药物都可从人乳中排泄，因为可能对哺乳婴儿造成潜在危害，母亲在使用本品治疗期间应停止哺乳。 避孕：育龄女性在本品治疗期间及之后6个月内应采取有效避孕措施。如需在怀孕期间使用本品，应对获益和风险进行充分评估；如在本品治疗期间怀孕，应充分告知对胎儿的潜在危害。 生育力：尚无本品对生育力潜在影响的临床数据，本品对男性和女性生育力的影响尚不明确。 儿童用药 尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。 老年用药 在参加本品临床试验的87名患者中，有27名为65岁以上，其中有7名为75岁以上。鉴于有限的老年患者使用经验，尚无证据示安全性特征存在实质性差异。对于老年患者，应在支气管镜操作前做心电图检查，并在支气管镜操作过程中持续给氧，操作时间亦不宜过长。

尚无药物过量的资料。

尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。在参加本品临床试验的87名患者中，有27名为65岁以上，其中有7名为75岁以上。鉴于有限的老年患者使用经验，尚无证据示安全性特征存在实质性差异。对于老年患者，应在支气管镜操作前做心电图检查，并在支气管镜操作过程中持续给氧，操作时间亦不宜过长。妊娠：尚未开展本品用于妊娠期妇女的研究，基于非临床研究结果认为孕妇使用本品可能会对胎儿造成伤害。 哺乳：尚不清楚本品是否从人乳中排泄。鉴于许多药物都可从人乳中排泄，因为可能对哺乳婴儿造成潜在危害，母亲在使用本品治疗期间应停止哺乳。

尚无药物相互作用的资料。

甲苯磺酰胺对肿瘤细胞具有化学性致坏死作用，进入肿瘤细胞后通过促进溶酶体破裂、提高胞浆内过氧化氢活性及抑制线粒体ATP合成酶的活性，促进肿瘤细胞凝固性坏死。

一般毒性：大鼠连续5周腹腔注射甲苯磺酰胺51.5、103.5、172.5mg/kg或连续12周肌肉注射甲苯磺酰胺172.5、345、517.5mg/kg，显示中枢系统毒性，脑组织充血，大脑、脊髓细胞变性，并可见肝脏、肾脏、肺脏、肾上腺、胰腺充血、出血或变性。大鼠连续4周肌肉注射甲苯磺酰胺100、300mg/kg，显示中枢系统毒性，肺脏水肿导致的呼吸功能衰竭。C57BL/6皮下荷瘤小鼠连续2周瘤内注射甲苯磺酰胺125、250、500mg/kg，显示中枢系统毒性，并可见与荷瘤或其继发改变相关变化及与应激反应相关变化。犬连续5周静脉滴注甲苯磺酰胺69、138、276mg/kg或连续12周肌肉注射甲苯磺酰胺34.5、103.5、207、345mg/kg，显示中枢神经系统毒性，并可见肾小管坏死、肝静脉窦扩张及充血、以及肺局灶性出血，可引起 肺衰竭。本品可引起注射部位出现与剂量相关的刺激性反应，可见肿胀、皮肤结痂或注射部位变硬，组织病理学检查可见出血、水肿、组织变性/坏死、肉芽组织/纤维组织增生、慢性炎症。 遗传毒性：甲苯磺酰胺遗传毒试验标准试验组合的结果为阴性。 生殖毒性：雄性小鼠于交配前9周至交配完成，雌性小鼠于交配前2周至着床，分别肌肉注射甲苯磺酰胺49.2、98.4、196.7mg/kg/天，196.7mg/kg/天组可见雄性、雌性（妊娠）小鼠体重增长减缓、着床后妊娠小鼠死亡率增加、幼仔体重和身长降低。 在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6至第15天肌肉注射甲苯磺酰胺39.3、117.9、353.6mg/kg/天，353.6mg/kg/天组可见妊娠大鼠体重增长减缓，胎仔体长及重量、胎盘重量降低。在围产期毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第15至胎仔出生后第28天肌肉注射甲苯磺酰胺39.3、117.9、353.6mg/kg/天，353.6mg/kg/天组妊娠大鼠体重增长减缓，F1代幼鼠存活率降低、体重增长减缓，F1代幼鼠体长、尾长降低，耳廓张开时间、毛发开始生长时间、翻正反射出现时间滞后。 致癌性：尚未开展甲苯磺酰胺的致癌性研究。

本品完成了一项多中心、非随机，单臂，开放设计的III期临床试验（PTS302），纳入90例严重气道阻塞（严重程度定义：气管阻塞≥1/2；和/或主支气管、右中间支气管阻塞≥1/2）的中央型非小细胞肺癌成人患者，其中气道严重阻塞78例，中度阻塞4例。受试者中鳞状细胞癌62例，腺癌12例，腺样囊性癌9例；IIIB期35例，IV期45例；入组前接受过其他肿瘤治疗31例，其中化疗26例，手术治疗11例，放疗3例，介入治疗2例。试验给药方案为每周2~3次，2周为一个疗程。试验主要疗效终点为肿瘤缩小50%及以上，使用客观缓解率、管腔阻塞改善率、肺功能指标（一秒钟用力呼气量FEV1）和肺复张情况进行评估，同时进行评价的指标还有其他肺功能指标（用力肺活量FVC、FEV1/FVC变化）、呼吸困难评分（BDI）、胸腔积液、体力评分（ECOG）、生活质量评分（QOL）和生存期（OS）等。 试验期间79例（90.8%）受试者完成一个疗程，36例（41.4%）受试者完成两个疗程，5例（5.7%）受试者完成三个疗程治疗。受试者平均用药次数为5.0次（范围1~12次），平均用药总剂量为15.8ml（范围1.4~49.0ml）。 有效性结果显示全分析集（86例）中退出期（治疗结束）客观缓解率为66.3%（95%置信区间（95%CI）：55.3~76.1%)（WHO标准），管腔阻塞改善率（[治疗前-治疗后]/治疗前）平均值为70.1%（95%CI：61.8~78.4%），治疗前后比较改善具有统计学意义（P=0.0000）。有效（完全缓解CR+部分缓解PR）组的受试者的肺功能FEV1改善率平均值为41.4%（95%CI：5.8~77.1%），和无效（疾病稳定SD+疾病进展PD）组相比具有统计学意义（P＜0.0001），肺不张人群中45.7%患者肺复张。

多次给药（连续5天）局部注射的人体药代动力学研究表明：本品局部注射后吸收迅速，首剂和末剂的达峰时间分别为0.25~2小时和0.25~6小时，C_max分别为17.19±11.08μg/mL和16.75±8.41μg/mL，清除速率分别为50564.4±71599.3L/hr和14483.8±9291.5L/hr，半衰期分别为2.9±0.6小时和6.5±3.2小时。局部注射本品的Vd很大，提示本品在肿瘤局部可能有较高的组织分布。药代参数变异较大，可能和局部给药以及受试者局部肿瘤差异有关。

注射剂

遮光，密闭，不超过 25℃保存。

24个月