盐酸凯普拉生片 说明书

Keverprazan Hydrochloride Tablets

盐酸凯普拉生

本品活性成份为盐酸凯普拉生。 化学名称：1-[5-(2-氟苯基)-1-{[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]磺酰基}-1 H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐 分子式：C₂₂H₂₅FN₂O₄S·HCl 分子量：468.97 辅料：甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、羟丙纤维素（口服）、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

1. 十二指肠溃疡； 2. 反流性食管炎。

整片吞服，不可咀嚼或压碎。本品最好早餐前服用。 十二指肠溃疡: 成人每日 1 次，每次 20 mg，连续治疗 6 周。 反流性食管炎: 成人每日 1 次，每次 20 mg，连续治疗 8 周。 本品现有数据不支持使用 8 周以上。

对本品中任何成份过敏的患者禁用。 正在服用阿扎那韦、奈非那韦或者利匹韦林的患者（参见【药物相互作用】）。

1.服用本品有可能掩盖胃恶性肿瘤的症状,开始使用本品前应先排除恶性肿瘤的可能。 2.临床试验中已经报告了肝功能异常,其中许多发生在治疗开始后不久。应进行密切观察,如有肝功能异常证据或出现提示肝功能不全的体征或症状，应采取包括停药在内的适当措施。尚无肝功能损伤患者使用盐酸凯普拉生的经验，此类患者应慎用。 3.盐酸凯普拉生会导致胃内pH升高，所以不建议本品与吸收依赖于胃内pH的药物同服（参见【禁忌】、【药物相互作用】）。 4.应用质子泵抑制剂使胃酸水平下降时，可能导致胃肠道细菌数量增加，可能增加沙门氏菌、弯曲杆菌、艰难梭菌等细菌的感染风险。多项国外开展的观察性研究（主要涉及住院患者）报告在接受质子泵抑制剂治疗的患者中，艰难梭菌所引起的胃肠道感染风险增 加。伪膜性结肠炎可能是根除幽门螺杆菌时合并使用了抗生素。如果出现腹痛或频繁腹泻，应采取包括停药在内的适当措施。 5.国外开展的几项观察性研究报道，质子泵抑制剂治疗期间骨质疏松相关性髋关节、腕关节或脊柱骨折的风险增加。接受高剂量或长期（≥1年）治疗的患者骨折风险增加更为明显。 6.长期（如3年以上）服用胃酸抑制剂导致胃酸减少或缺乏，可能引起维生素B12吸收障碍。已有文献报告，长期服用胃酸抑制剂与维生素B12缺乏有关。 7.在接受至少3个月以及绝大多数在接受1年质子泵抑制剂治疗的患者中，极少有无症状和伴有症状的低镁血症病例报道。上述严重不良反应包括手足抽搐，心律不齐和癫痫发作。低镁血症可能导致低钙血症和/或低钾血症，并可能加重高危患者的潜在低钙血症。 对于绝大多数患者，纠正低镁血症，需补镁治疗及停用质子泵抑制剂。预期需延长质子泵抑制剂治疗或合并用药如地高辛或能导致低镁血症（如，利尿剂）的药物，医学专业人士可考虑在开始质子泵抑制剂治疗前及定期监测血镁浓度。对有低钙血症风险的患者（如甲状旁腺功能减退症），考虑在开始使用本品前及治疗时定期监测血镁和血钙的浓度。如果低钙血症治疗无效，考虑停止使用质子泵抑制剂。 8.胃酸抑制剂可引起高胃泌素血症。持续、显著的胃泌素血症可能导致肠嗜铬细胞生长，促进类癌和神经内分泌肿瘤的发生。盐酸凯普拉生片临床试验中观察到胃泌素升高，长期影响尚不确定。 9.在本品治疗十二指肠溃疡和反流性食管炎的临床试验中，接受本品20mg每日一次给药的354例受试者中观察到9例（2.5%）胃息肉，均为良性。已有研究报道，长期给予钾离子竞争性酸阻滞剂观察到良性胃息肉。质子泵抑制剂长期使用会导致胃底息肉的风险 增加，尤其是长期使用一年以上。大多数发展为胃底息肉的质子泵抑制剂使用者是无症状的，只是在内窥镜检查中偶然发现了有胃底息肉。 10.尚无本品超过8周的长期服用临床数据。尚未研究本品用于反复发作的反流性食管炎患者的维持治疗。 11.尚无肾功能损伤患者使用盐酸凯普拉生的经验，不推荐肾功能损伤患者使用本品。

C级：

盐酸凯普拉生通过抑制H⁺、K⁺-ATP酶活性而抑制胃酸分泌，从而抑制胃肠道上部粘膜损伤的形成。 【临床药理】 药效学 在健康受试者连续给药7天后，20mg剂量组、40mg剂量组受试者中，24小时内pH>3的时间百分比分别为：99.6%、100.0%；pH>4的时间百分比分别为：98.3%、100.0%；pH>5的时间百分比分别为：97.4%、100.0%。

遗传毒性 盐酸凯普拉生Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 生育力与早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予盐酸凯普拉生15、45、150mg/kg/天，雄鼠于交配前28天至交配给药28天，雌鼠交配前14天至妊娠第6天给药。15、45mg/kg/天剂量组雄性或雌性大鼠生育力及早期的胚胎发育未见明显改变，NOAEL为45mg/kg/天（以暴露量计，约为临床推荐剂量20mg的4.3倍）。150mg/kg/天剂量组（以暴露量计，约为临床推荐剂量的46倍）雌鼠可见脱毛、体重降低和黄体数降低；雄鼠睾丸、附睾的脏器系数明显升高，前列腺绝对重量和脏器系数明显降低。 大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，于妊娠第6天至15天经口给予盐酸凯普拉生20、60和200mg/kg/天。20mg/kg/天剂量组（以暴露量计，约为临床推荐剂量的2.5倍）未见母体毒性和发育毒性；≥60mg/kg/天剂量组（以暴露量计，约为临床推荐剂量的20倍）可见发育毒性，包括胎仔骨化不全（枕骨、胸骨、四肢骨）、肋骨变异或畸形，200mg/kg/天剂量下组（以暴露量计，约为临床推荐剂量的40倍）还可见胎仔顶臀长显著降低。≥60mg/kg/天剂量组可见母体体重增重降低，200mg/kg/天剂量组还可见脱毛和摄食量减少。盐酸凯普拉生可透过胎盘屏障。 兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，于妊娠第6天至18天经口给予盐酸凯普拉生5、15、50mg/kg/天。5mg/kg/天剂量组（以体表面积计，约为临床推荐剂量的4.8倍）未见母体毒性和发育毒性，≥15mg/kg/天剂量组（以体表面积计，约为临床推荐剂量的14.5倍）可见母体体重增重减少和摄食量降低，胎仔体重显著降低、顶臀长降低、骨化不全（指骨、胸骨、趾骨）以及肋骨变异或畸形增加。盐酸凯普拉生可透过胎盘屏障。 围产期毒性试验中，大鼠妊娠第6天至哺乳期结束经口给予盐酸凯普拉生12、40、120mg/kg/天，120mg/kg/天剂量组（以暴露量计，约为临床推荐剂量的16倍）可见母体体重降低、体重增加降低和摄食量减少；≥40mg/kg/天剂量组（以暴露量计，约为临床荐剂量的3倍）F1代可见给药相关的死亡，死亡动物可见双耳、尾巴和四肢苍白；≥12mg/kg/天剂量组（以暴露量计，约为临床推荐剂量的0.3倍）F1代可见体重减少。各剂量组F1代生长发育、神经行为发育和生殖能力未见明显影响。各剂量组F2代的出生存活率、外观畸形率、出生体重、性别比均未见明显异常。盐酸凯普拉生可通过乳汁分泌。 致癌性 盐酸凯普拉生尚未开展致癌性试验。基于盐酸凯普拉生目前的非临床研究数据、已上市的同作用机制药物伏诺拉生和替戈拉生致癌性试验结果，盐酸凯普拉生很可能具有致癌性风险。 在大鼠26周重复给药毒性试验中，经口给予盐酸凯普拉生5、10、20mg/kg（以暴露量计，低剂量组约为临床推荐剂量的0.1倍），各剂量组均可见胃粘膜腺体化生、壁细胞空泡变性和粘膜纤维化，呈剂量相关性。 已上市的同作用机制药物伏诺拉生和替戈拉生均已开展大鼠和小鼠两年致癌性试验。小鼠连续两年经口给予伏诺拉生，≥6mg/kg/日剂量下的雄性及≥60mg/kg/日剂量下的雌性中可见胃神经内分泌细胞肿瘤，200mg/kg/日剂量下可见胃腺瘤；≥20mg/kg/日剂量下的雄性及≥60mg/kg/日剂量下的雌性可见肝细胞腺瘤；≥60mg/kg/日剂量下的雄性及200mg/kg/日剂量下的雌性可见肝细胞癌。大鼠连续两年经口给予伏诺拉生，≥5mg/kg/日剂量下可见胃神经内分泌细胞肿瘤，≥50mg/kg/日剂量下可见肝细胞肿瘤，50和150mg/kg/日剂量下分别可见1只雄性动物肝胆管细胞腺瘤和3只雄性动物肝胆管细胞癌。替戈拉生大鼠两年致癌性试验中，6mg/kg/天雌性组和15mg/kg/天雄性组（基于AUC计算，约为人临床推荐剂量下暴露量的7倍和5倍）可见胃肠内神经内分泌细胞肿瘤发生率增加。替戈拉生小鼠两年致癌性试验中，30、100、300mg/kg/天雄性组和15、60、100mg/kg/天雌性组的组织病理学结果表现为上皮增生、腺体单核细胞浸润和肝小叶中心性肝细胞肥大，替戈拉生对雄性和雌性小鼠的肿瘤发生未见明显影响。

1.临床疗效 十二指肠溃疡 一项在国内进行的III期多中心、随机、双盲双模拟、阳性平行对照的临床研究中，360例内镜检查诊断为十二指肠溃疡受试者根据1：1的比例分别接受20mg盐酸凯普拉生片或30mg兰索拉唑肠溶胶囊，每日一次，口服给药4或6周。治疗4周达到内镜下愈合的受试者终止研究治疗，未达到内镜下愈合的受试者继续治疗2周。主要疗效终点为6周内经内镜检查证实十二指肠溃疡愈合的受试者的比例。 全分析集（FAS集）和符合方案集（PPS集）分别有358例和333例受试者。两组受试者人口统计学特征、基线疾病特征相似。受试者平均年龄为44岁，61%为男性，85%幽门螺旋杆菌阳性。 FAS集和PPS集结果分析显示，盐酸凯普拉生片20mg组治疗6周累计内镜愈合率均非劣效于兰索拉唑肠溶胶囊30mg组，详见表2，非劣效检验界值=-8%。 反流性食管炎 一项在国内进行的III期多中心、随机、双盲双模拟、阳性平行对照的临床研究中，240例经内镜检查诊断为LA分级A级至D级的反流性食管炎患者，按1：1（分层因素为A/B级或C/D级）分别接受20mg盐酸凯普拉生片或30mg兰索拉唑肠溶胶囊，每日一次，口服给药4或8周。治疗4周达到内镜下愈合的受试者终止研究治疗，未达到内镜下愈合的受试者继续治疗4周。主要疗效终点为8周内经内镜检查证实反流性食管炎愈合的受试者的比例。 全分析集（FAS集）和符合方案集（PPS集）分别有238例和221例受试者。两组受试者人口统计学特征、基线疾病特征相似。受试者平均年龄为49岁，80%为男性，基线LA分级患者比例A级35%、B级45%、C级15%、D级5%。 FAS集和PPS集结果分析显示，盐酸凯普拉生片20mg组治疗8周累计内镜愈合率均非劣效于兰索拉唑肠溶胶囊30mg组，非劣效检验界值=-10%。 重度反流性食管炎（LAC/D级） 本研究中入选的重度反流性食管炎（LAC/D级）病例共计49例（21%），其中盐酸凯普拉生片组为24例，兰索拉唑肠溶胶囊组为25例，盐酸凯普拉生片组和兰索拉唑肠溶胶囊组在重度反流性食管炎患者（LA分级C/D级）中治疗8周愈合比例分别为91.67%和 80.00%。 2.对血清胃泌素的影响 临床试验中，十二指肠溃疡患者每日一次口服盐酸凯普拉生片20mg，连续给药4周或6周，血清胃泌素水平持续高于兰索拉唑肠溶胶囊30mg组；一般给药结束后4周患者的血清胃泌素水平恢复正常。

1.多次给药的药代动力学 健康受试者口服给予20mg盐酸凯普拉生片，按照每天给药1次，连续给药7天的给药方式，血浆中凯普拉生基本已达稳态。 连续给药20mg后血浆中原形药物及代谢产物M9暴露量蓄积比（RAUC_0-24h）分别为1.51和1.10。 2.食物效应 高脂饮食对体内原形药物凯普拉生的暴露量AUC及C_max有一定的影响，分别增加约35%和27%；对其达峰时间T_max无显著影响。高脂饮食对体内代谢产物M9的暴露量AUC无显著影响，但可使峰浓度C_max降低约35%，达峰时间T_max略微延迟约1小时。 3.蛋白结合率 将0.5-20µM范围内的[14C]盐酸凯普拉生加入人血浆中（体外），测得的蛋白结合率为97.73%-98.69%。 4.代谢 体外人肝CYP450中进行的试验提示，盐酸凯普拉生主要通过肝脏药物代谢酶CYP3A4进行代谢，其它同工酶CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6起很少作用或者不起作用。 5.排泄 在物质平衡试验中，健康男性受试者口服20mg/100µCi[14C]盐酸凯普拉生后，在144小时内，盐酸凯普拉生及其代谢物基本从体内清除，平均总放射性累积排泄率为98.89%，其中尿液和粪便的累积排泄率分别为54.37%和44.53%，提示本品主要以尿液和粪便途径进行排泄。 6.药物相互作用 （1）体外药物相互作用的研究 盐酸凯普拉生在体外表现出针对CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的时间依赖性抑制作用。此外盐酸凯普拉生对CYP1A2和CYP2B6无诱导作用，仅对CYP3A4中剂量组（1µM）的mRNA表达量有升高，但是酶活性上未体现诱导作用，且不存在浓度依赖性。 在体外研究中，通过对Cac_0-2细胞的研究，确定盐酸凯普拉生不是P-gp和BCRP的底物。通过对HEK293-OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1、MATE2-K和HEK293-MOCK转运体细胞的研究，发现盐酸凯普拉生不是OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1和MATE2-K转运体的底物。 盐酸凯普拉生对P-gp、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OCT2、MATE1和MATE2-K转运体抑制作用的IC50值分别为1.22、44.4、100、40.6、23.1、14.6和11.0μM，对BCRP和OAT3没有抑制作用。 （2）盐酸凯普拉生、阿莫西林和克拉霉素合并用药的药代动力学 健康成年男性受试者接受盐酸凯普拉生20mg与阿莫西林1000mg和克拉霉素500mg合并用药，每日两次，持续7天，研究显示原形阿莫西林的药代动力学并未受到影响，但凯普拉生的AUC_0-12和C_max分别增高了24%和7%，克拉霉素的AUC_0-12和C_max分别增高了18%和13%。

片剂

10mg（按C₂₂H₂₅FN₂O₄S计）