来瑞特韦片说明书

Leritrelvir Tablets

来瑞特韦

本品活性成份为来瑞特韦。 化学名称：(1 S,3aR,6aS)-2-((S)-2-环己基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙酰基)-N- ((S)-4-(环戊胺基)-3,4-二氧-1-((S)-2-氧代吡咯烷基-3-基)丁-2-基)八氢环戊烷[c]吡咯-1-甲酰胺。 分子式：C₃₁H₄₄F₃N₅O₆ 分子量：639.72 辅料：乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。 本品为附条件批准上市，目前病毒仍在不断变异，本品应根据新冠病毒流行株变异情况，进行相应研究，确认其对于当前流行株的有效性。

口服，随餐服用。应在第一次出现症状 2 天或以内尽快使用。 本品推荐剂量为每次 0.4 g（2 片），每日三次，连续服用 5 天。 本品给药超过 5 天的安全性和有效性尚不明确。 特殊人群 肾功能损害 尚未在肾功能不全患者中开展临床研究。（参见【注意事项】【临床药理】）。 肝功能损害 尚未在肝功能不全患者中开展临床研究。（参见【注意事项】【临床药理】）。

对本品中的活性成份或任何辅料过敏的患者禁用。

与其他药物相互作用导致严重不良反应的风险： 正在接受经 CYP3A 代谢药品治疗的患者开始服用本品（一种 CYP3A 抑制剂）, 或已接受本品治疗的患者开始服用经 CYP3A 代谢的药品, 均可能升高经 CYP3A 代谢药品的血浆浓度。 使用抑制或诱导 CYP3A 以及 P-gp 的药品可能会分别升高或降低本品的浓度。 这些药物相互作用可能导致： 有临床意义的不良反应；随着合并用药的暴露量增加, 可能导致严重、危及生命或致命性事件。 随着本品的暴露增加，可能出现有临床意义的不良反应。 本品治疗作用的丧失，可能出现病毒耐药的情况。 在本品治疗之前和期间应考虑本品与其他药品发生相互作用的可能性；应在本品治疗期间审查合并用药，并监测患者发生的与合并用药相关的不良反应。 肾损伤患者 目前尚无关于肾功能损伤患者的临床数据。在进行专门研究之前，现阶段无法详细说明剂量调整方面的建议。 肝损伤患者 目前尚无肝损伤患者的药代动力学和临床数据。在进行专门研究之前，现阶段无法详细说明剂量调整方面的建议。 临床数据显示本品和安慰剂组发生的肝功能异常 11 例（1.6%）和 8 例 （1.2%），为两项或以上肝功能检查值异常（大部分为 ALT 和 AST 升高），且严重程度大部分为 1 级。建议感染期间按照临床需要进行肝功能检查。 对驾驶和操作机器能力的影响 目前尚无评估本品对驾驶和操作机器能力影响的临床研究。

尚无人过量服用本品的经验。一旦出现药物过量，应立即停药，并根据需要采取支持性措施（包括监测生命体征和观察患者的临床状态等）。

尚无在妊娠个体中使用本品以评价重大出生缺陷、流产或不良的母体或胎儿结局风险的人体数据。在大鼠生殖毒性研究中，未见对胚胎-胎仔发育毒性和胎仔致畸毒性（见【药理毒理】）。妊娠期间不建议使用本品。考虑对妊娠妇女使用本品时，医务人员须告知妊娠妇女妊娠期使用本品的已知和潜在获益及潜在风险，且仅在确定获益大于风险时才能使用本品。目前尚无哺乳期使用本品的数据。尚不清楚来瑞特韦或来瑞特韦的任何代谢物是否会分泌至人或动物乳汁中，及其对母乳喂养的新生儿/婴儿的影响或对乳汁分泌的影响。无法排除对新生儿/婴儿的风险。本品治疗期间以及本品治疗结束后 7 天内应停止哺乳。

B级：

作用机制 来瑞特韦是一种 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 Mpro（也称为 3C-样蛋白酶， 3CLpro）的拟肽类抑制剂，可抑制 SARS-CoV-2 Mpro，使其无法加工多蛋白前体，从而阻止病毒复制。 抗病毒活性 在 VeroE6 细胞（一种高表达外排转运体 P-糖蛋白的非洲绿猴肾细胞）中， 来瑞特韦联合 P 糖蛋白抑制剂 CP-100356 对 5 种不同的新型冠状病毒变异株[野生株、Alpha 株、Beta 株、Delta 株、Omicron 株（BA.1、BA.5、BF.7）]均有抑制活性，EC50 为 53.8-276.6 nM。 耐药性 目前尚无 SARS-CoV-2 的来瑞特韦耐药性信息。

遗传毒性 来瑞特韦 Ames 试验、中国`仓鼠肺成纤维细胞体^外染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 在大鼠生育力和早期胚胎发育研究中，雄性大鼠自交配前 4 周至交配成功、 雌性大鼠自交配前 2 周至妊娠第 6 天，每天 2 次经口给予来瑞特韦，在最高至 900 mg/kg/天剂量[雄性和雌性系统暴露量（AUC0-24 h）分别约相当于人推荐治疗 剂量（400 mg、每日三次）下暴露量的 2.38 倍和 4.79 倍]时，未见来瑞特韦对生育力、生殖能力和早期胚胎发育的影响。 在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于在器官发生期（妊娠第 6-17 天）每天 2 次经口给予来瑞特韦，在最高至 900 mg/kg/天剂量（暴露量约相当于人推荐治疗剂量下暴露量的 5.34 倍）时，未见胚胎-胎仔发育毒性和致畸性。来瑞特韦可以透过胎盘屏障进入胎仔。 致癌性 来瑞特韦未开展致癌性研究。

本品在轻中度 COVID-19 感染的成人患者中展开了一项随机、双盲、安慰 剂对照 III 期临床研究（RAY1216-22-02）。该研究纳入的受试者为年龄 18-75 岁、 随机前 120 h 内检测 SARS-CoV-2 感染阳性、随机前 48 h 内首次出现且随机前尚存在至少一项 COVID-19 症状/体征的患者，排除了接受抗 SARS-CoV-2 病毒药物治疗、COVID-19 人免疫球蛋白或康复者恢复期血浆的受试者。 受试者随机（1：1）接受本品（来瑞特韦片 400 mg）或安慰剂口服给药，每日 3 次，共服药 5 天。主要疗效指标为 11 项目标症状至持续临床恢复的时间， 定义为从首次服药至首次观察到 11 项目标症状/体征均恢复正常（症状评分为 0 分）且持续至少 3 天。在意向性（ITT）分析集比较来瑞特韦组与安慰剂组受 试者中位至临床持续恢复时间。 共有 1359 例受试者进入 ITT 集（本品 680 例，安慰剂 679 例）。受试者平均年龄 33.6 岁，其中 0.8% 的受试者为 65 岁及以上，平均体重指数 22.88 kg/m2 ， 男女比例接近。98% 以上的受试者既往接种过 SARS-CoV-2 疫苗。其中有 51.36% 受试者为轻度，48.64% 受试者为中度患者。本品和安慰剂组分别有 71 例（10.4%）和 75 例（11.0%）受试者伴有重型或危重型高风险因素；分别有 487 例（71.6%）和 450 例（66.3%）受试者在基线时至少有一个症状 ≥ 2 分，基线平均病毒载量分别为 7.0 log10 拷贝/mL 和 7.2 log10 拷贝/mL。受试者感染的 SARS-CoV-2 变异株主要为 Omicron 株，多数为亚型 BA.5.2（67.1%）和 BF.7 （17.7%）。本品和安慰剂组之间的基线人口统计学和疾病特征分布均衡。 研究结果显示，在 ITT 分析人群中，本品组和安慰剂组的主要疗效指标 11 项目标症状至持续临床恢复中位时间及 95%CI 分别为 251.02（246.48， 268.13） 和 271.33（264.72， 294.20）小时，基于分层的 log-rank 检验结果，本品组对比安慰剂组 11 项症状至持续临床恢复时间的生存曲线有显著差异（P = 0.003）。在 ITT 的高风险人群亚组中，试验组和安慰剂组至持续临床恢复中位时间分别 264.83 和 289.22 小时。在基线病毒载量较高（＞8 log10 拷贝/mL）的亚组患者中，试验组和安慰剂组至持续临床恢复中位时间分别 262.22 和 313.55 小时。 病毒载量较基线的变化于第 4 天即达到两组间差异最大，本品组和安慰剂组的病毒载量较基线分别下降 2.25 log10 拷贝/mL 和 1.43 log10 拷贝/mL，两组间的最小二乘均值差异为-0.82 log10 拷贝/mL。试验组在给药后第 7、14、21、28 天的症状恢复比例均显著高于安慰剂组；与安慰剂组相比，试验组病毒转阴时间及不同时间点病毒转阴的受试者比例等方面也显示出一致的疗效。两组均无 COVID-19 相关疾病进展为住院或死亡的事件发生。

已在健康受试者中开展了来瑞特韦的药代动力学研究。  吸收： 健康受试者单次空腹口服来瑞特韦片200mg-1600mg后吸收迅速，中位达峰时间（Tmax）为1.3-1.5h，平均血浆清除半衰期t1/2 为3-10h，Cmax 和AUC0-∞均随着剂量的增加而增加，在200mg-400mg的剂量范围内，暴露量按剂量比例增加，在400mg-1600mg剂量范围内，暴露量增加的比例小于剂量增加的比例。来瑞特韦片单次给药研究药代动力学参数见表2。 与空腹给药相比，受试者在进食高脂餐后口服来瑞特韦片800mg，Cmax和AUC0-∞分别增加83%和55%，Tmax平均延迟1.5h。进食高脂餐可延缓来瑞特韦的吸收，增加其吸收程度。 健康受试者口服来瑞特韦片400mg，每天3次，连续给药2天即可达到稳态。药物蓄积比RacAUC和RacCmax分别为1.04和0.81，来瑞特韦片多次给药后未出现蓄积现象。 分布： 健康受试者每日三次，连续5天口服400mg来瑞特韦片后，平均稳态表观分布容积为631L。在0.2-10µM的浓度范围内，来瑞特韦在人血浆中表现出中等程度的结合率，血浆蛋白结合率为74.5%-79.7%。  代谢： 人肝微粒体体外研究表明，来瑞特韦主要通过CYP3A代谢，利托那韦与来瑞特韦联用时，能够抑制来瑞特韦的代谢。来瑞特韦在人血浆中主要以原型存在，未发现高比例代谢产物，排泄物（尿液和类便）主要以原型药物为主。人体内共检测到5个代谢产物，主要以单氧化和加氢代谢产物为主，药物在体内的代谢途径主要为单氧化和加氢。 排泄： 非放射性物质平衡研究结果表明，健康受试者单次空腹口服800mg来瑞特韦片后，来瑞特韦相关物质的累计排泄率为64.0%，其中尿液和粪便排泄率分别为3.16%和60.8%，原型药物的平均累积排泄率分别为2.66%和37.0%，药物主要以原型药物形式经粪便排泄。 特殊人群：  年龄、体重、性别：尚未考察年龄、体重、性别对本品的药代动力学的影响。  群体药动学分析结果显示，年龄、性别、体重对来瑞特韦的药代动力学参数均无有临床意义的显著影响。  儿童人群：尚未在18岁以下患者中开展临床研究。  肾损伤患者：尚未获得肾功能损伤受试者的药代动力学数据。  肝损伤患者：尚未获得肝功能损伤受试者的药代动力学数据。  遗传药理学  未进行相关研究。  对QT间期的影响  临床试验中未发生心电图QT间期延长的不良事件。

聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片、药用铝箔包装，外套聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合膜。10片/板，3板/盒。

密封，不超过25℃保存。 本品使用前在原装中保存，如无符合要求的贮藏条件，可放置冰箱中冷藏保存。

12个月