那西妥单抗注射液说明书

Naxitamab Injection

那西妥单抗

澄清至微乳白色，无色至微黄色溶液

本品与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合给药，适用于伴有骨或骨髓病变，对既往治疗表现为部分缓解、轻微缓解或疾病稳定的复发性或难治性高危神经母细胞瘤的儿童（1 岁及以上）或成人患者。

建议剂量 在每个治疗周期的第1、3和5天，本品的建议剂量为3mg/kg/天（最高150mg/天），在稀释后静脉输注，与皮下注射的GM-CSF联合给药。 治疗周期每4周重复一次，直至完全缓解或部分缓解，随后再连续用5个周期（每4周一个周期）。后续周期可每8周重复一次。如发生疾病进展或不可接受的毒性，考虑停用本品和GM-CSF。 在输注期间酌情给予预先药物和支持治疗。每个治疗周期的建议剂量方案如下: 第-4天至第0天:通过皮下注射给予GM-CSF250μg/m²/天，从本品输注前5天开始。 第1天至第5天:通过皮下注射给予GM-CSF500μg/m²/天。在第1、3和5天，GM-CSF给药须发生在本品给药至少1小时之前。 第1、3和5天：通过静脉输注给予本品3mg/kg/天（最高150mg/天）。 遗漏剂量 如果发生本品某剂输注遗漏，则在下一周（第10天内）给予遗漏的剂量。分别在本品输注的第一天以及第二次和第三次输注的前一天和当天给予GM-CSF500μg/m²/天（即500μg/m²/天，共五天）。 预先用药和支持性用药 在每个周期第一次输注本品前5天，开始一个12天疗程（第-4天至第7天）的针对神经病理性疼痛的预防性用药，如加巴喷丁。 每次本品输注开始前45-60分钟给予口服阿片类药物，并在输注期间根据需要额外静脉给予阿片类药物以缓解爆发性疼痛。 考虑使用氯胺酮治疗阿片类药物未能完全控制的疼痛。 预先用药：降低输注相关反应和恶心/呕吐的风险。 在首次输注本品前30分钟至2小时给予静脉注射皮质类固醇（如甲基强的松龙2mg/kg（最大剂量80mg）或其他皮质类固醇的等效剂量）。如果在既往输注中或在既往周期中发生了重度输注反应，则在后续输注前给予皮质类固醇预先用药。 在每次输注前30分钟给予抗组胺药、H2受体拮抗剂、对乙酰氨基酚和止吐药。 配制 使用适当的无菌技术。 给药前目视检查药瓶中是否有颗粒物和变色。如果溶液变色、混浊或含有颗粒物，请丢弃药瓶。 将适量的5%（人）白蛋白和0.9%氯化钠注射液加入一个空的无菌静脉输液袋中。静置5-10分钟进行被动混合。 取所需剂量的本品，并注射到含有5%（人）白蛋白和0.9%氯化钠注射液的输液袋中。丢弃瓶中剩余的任何未使用的本品。 如果不马上使用，稀释后的本品注射液在室温（15℃至25℃）下最多储存8小时或冷藏（2℃至8℃）时最多24小时。一旦从冰箱中取出，在8小时内开始输注。 给药 按推荐的方式静脉输注稀释后的本品。不要以静脉推注或弹丸注射的方式给予本品。 第一次输注（第1周期，第1天）时，在60分钟内静脉给予本品。对于随后的输注，如果耐受，可在30至60分钟内静脉给予本品。每次输注后至少观察2小时。

严重的输注相关反应：本品可引起需要紧急干预的严重输注反应, 包括液体复苏、支气管扩张剂和皮质类固醇给药、重症监护病房入院、降低输注速度或暂时中断本品输注。输注相关反应包括低血压、支气管痉挛、缺氧和喘鸣； 神经毒性 ：本品可引起重度神经毒性，包括重度神经病理性疼痛、横贯性脊髓炎和可逆性后部白质脑病综合征； 高血压； 胚胎-胎儿毒性：根据其作用机制，本品在妊娠女性使用后可能会造成胎儿伤害。应告知育龄女性（包括妊娠女性）对胎儿的潜在风险。建议育龄女性在使用本品治疗期间以及最后一剂给药后的 2个月内使用有效的避孕方法。

本品禁用于对那西妥单抗有重度超敏反应史的患者。

根据作用机制，本品在妊娠女性使用后可能会造成胎儿伤害。目前尚无妊娠女性使用本品的数据，也尚未使用本品进行动物生殖研究。随着妊娠进展，IgG1单克隆抗体可透过胎盘屏障并随妊娠进展线性增加，在妊娠晚期透过量最大。应告知妊娠女性对胎儿的潜在风险。 尚无数据显示人乳汁中是否存在那西妥单抗或者其对母乳喂养的儿童或泌乳量的影响，但人乳汁中是存在人IgG的。本品可能增加母乳喂养的儿童出现严重不良反应的潜在风险，因此建议女性在本品治疗期间以及最后一剂给药后的2个月内不要母乳喂养。 建议育龄女性在使用本品治疗期间以及最后一剂给药后的2个月内使用有效的避孕方法。

那西妥单抗可特异性结合神经母细胞瘤细胞过表达的双唾液酸神经节苷脂 2（GD2）的糖脂部分。GD2 可在神经母细胞瘤细胞和其他神经外胚层细胞（包括中枢神经系统和外周神经）中过表达。 在体外试验中，那西妥单抗能够与细胞表面 GD2 结合并诱导 CDC 和 ADCC 效应。

一般毒性 非临床研究显示，那西妥单抗诱导的神经性疼痛是抗体与位于外周神经纤维和髓磷脂表面的GD2抗原结合并随后诱导免疫介导的细胞毒活性导致的。 在大鼠重复给药毒性试验中，可见胃腺黏膜轻度、中度增生和糜烂，偶尔伴有弥漫性炎症。在 4 周恢复期间可见雄性大鼠完全恢复，雌性大鼠胃中可见部分恢复。 遗传毒性 那西妥单抗未进行遗传毒性研究。 生殖毒性 那西妥单抗未进行生殖毒性研究。 致癌性 那西妥单抗未进行致癌性研究。

在伴有难治性或复发性骨或骨髓病变的高危神经母细胞瘤患者中进行的两项开放标签、单臂试验（研究201和研究12-230）中，评估了本品联合GM-CSF治疗的有效性。 研究201 在研究201（NCT03363373，一项多中心、开放标签、单臂试验）的伴有难治性或复发性骨或骨髓病变、对既往治疗表现为部分缓解、轻微缓解或疾病稳定的高危神经母细胞瘤患者亚群中，评估了本品联合GM-CSF的有效性。研究排除了存在疾病进展的患者。所有患者在入组前均接受了至少一种全身治疗，以治疗骨或骨髓以外的病变。患者在每个周期分3次静脉输注3mg/kg的本品（第1、3和5天），共9mg/kg/周期。患者在第-4至0天皮下注射GM-CSF250μg/m²/天，在第1至5天皮下注射GM-CSF500μg/m²/天。允许对原发病灶进行预先计划的放疗。 主要有效性结局指标是根据修订版《国际神经母细胞瘤缓解标准》（INRC）确定的总体缓解率（ORR），缓解由独立的病理学和影像学审核决定，并由至少一项后续评估确认。另一个有效性结局指标是缓解持续时间（DOR）。 在有效性分析纳入的22名患者中，64%患有难治性疾病，36%患有复发性疾病；中位年龄为5岁（范围：3至10岁），59%为男性；45%为白人，50%为亚洲人，5%为黑人。诊断时，14%的患者存在MYCN扩增，86%的患者为国际神经母细胞瘤分期系统（INSS）4期。病变部位为仅骨病变（59%）、仅骨髓病变（9%）和两者均存在（32%）。既往治疗包括手术（91%）、化疗（95%）、放疗（36%）、自体干细胞移植（ASCT）（18%）和抗GD2抗体治疗（18%）。 在对先前接受过抗GD2抗体治疗的患者子集（n=4）进行的探索性分析中，1名患者表现为经确认的完全缓解，无患者表现为部分缓解。 研究12-230 在研究12-230（NCT01757626，一项单中心、开放标签、单臂试验）的伴有复发性或难治性骨或骨髓病变、对既往治疗表现出部分缓解、轻微缓解或疾病稳定的高危神经母细胞瘤患者亚群中，评估了本品联合GM-CSF的有效性。研究排除了存在疾病进展的患者。所有患者在入组前均接受了至少一种全身治疗，以治疗骨或骨髓以外的疾病。要求患者至少接受过一剂3mg/kg或更高剂量的本品，并且在基线时具有可评估的疾病（根据修订版INRC进行独立审核）。 患者在每个周期的第1周分3次静脉输注3mg/kg的本品（第1、3和5天），共9mg/kg/周期。患者在第-4至0天皮下注射GM-CSF250μg/m²/天，在第1至5天皮下注射GM-CSF500μg/m²/天。研究者可酌情允许对非目标的骨病变和软组织病变进行放疗；缓解的评估排除接受放疗的部位。主要有效性结局指标为总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），缓解由独立的病理学和影像学审核决定（根据修订版INRC），并由至少一项后续评估确认。 在有效性分析纳入的38名患者中，55%患有复发性疾病，45%患有难治性疾病；50%为男性，中位年龄为5岁（范围：2至23岁），74%为白人，8%为亚洲人，5%为黑人，5%为美洲原住民/美洲印第安人/阿拉斯加原住民，3%为其他种族，5%不确定。16%的患者存在MYCN扩增，大多数患者为国际神经母细胞瘤分期系统（INSS）4期（95%）。仅累及骨的患者占50%，仅累及骨髓的患者占11%，两者都累及的患者占39%。既往治疗包括手术（100%）、化疗（100%）、放疗（47%）、自体干细胞移植（ASCT）（42%）和抗GD2抗体治疗（58%）。 在对先前用过抗GD2抗体（n=22）治疗的患者亚组进行的探索性分析中，ORR为18%（95%CI 5%，40%），无患者存在6个月或以上的缓解记录。 本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

作用机制 那西妥单抗可特异性结合神经母细胞瘤细胞过表达的双唾液酸神经节苷脂2（GD2）的糖脂部分。GD2可在神经母细胞瘤细胞和其他神经外胚层细胞（包括中枢神经系统和外周神经）中过表达。 在体外试验中，那西妥单抗能够与细胞表面GD2结合并诱导CDC和ADCC效应。 药效学 用于评估那西妥单抗安全性和有效性的药效动力学暴露-反应关系和经时变化尚未被充分描述。 药代动力学 在本品3mg/kg静脉输注30分钟后，那西妥单抗的几何平均（CV%）血浆峰浓度（C_max）为57.4μg/mL（49%）。 消除 那西妥单抗的平均终末半-衰期为8.2天。 代谢 预期那西妥单抗会通过分解代谢途径代谢为小分子肽。 特殊人群 群体药代动力学分析表明，年龄（范围：1至34岁）、性别和种族对那西妥单抗的清除率（CL）无临床重要影响。体重超过50kg的患者150mg/天（每个周期450mg）的那西妥单抗全身暴露量（AUC）与体重30-50kg的患者3mg/kg/天（每个周期9mg/kg）的那西妥单抗暴露量预期没有临床差异。

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