先诺特韦片/利托那韦片组合包装说明书

Simnotrelvir Tablets/Ritonavir Tablets（co-packaged）

先诺特韦+利托那韦

本品为先诺特韦片和利托那韦片组合包装。 先诺特韦片活性成份为先诺特韦。 化学名称：(S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代-3-吡咯烷基)乙基)-7-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰基)-1,4-二硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-甲酰胺 分子式： C₂₂H₃₀F₃N₅O₄S₂ 分子量： 549.63 辅料：微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠、薄膜包衣预混剂（胃溶型）（羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、红氧化铁） 利托那韦片活性成份为利托那韦。 化学名称：5-噻唑甲基[(αS)-α-[(1 S,3 S)-1-羟基-3-[(2 S)-2-[3-[(2-异丙基-4-噻唑)甲基]-3-甲基脲]-3-甲基丁基酰胺]-4-苯基丁烷]苯乙基]氨基甲酸酯 分子式： C₃₇H₄₈N₆O₅S₂ 分子量： 720.94 辅料：共聚维酮、胶态二氧化硅、月桂山梨坦、无水磷酸氢钙、硬脂富马酸钠、胃溶型薄膜包衣粉（羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇、滑石粉、聚山梨酯、二氧化硅、二氧化钛）。

用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。 本品为附条件批准上市，目前病毒仍在不断变异，本品应根据新冠病毒流行株变异情况，进行相应研究，确认其对于当前流行株的有效性。

口服，空腹给药。片剂需整片吞服，不得咀嚼、掰开或压碎。 本品为先诺特韦片与利托那韦片的组合包装。先诺特韦必须与利托那韦同服。如不与利托那韦同服，先诺特韦的血浆水平可能不足以达到所需的治疗效果。 应在第一次出现症状 3 天或以内尽快使用。 剂量 推荐剂量为先诺特韦 0.750 g（2 片）联用利托那韦 0.1 g（1 片），每 12 小时一次口服给药，连续服用 5 天。 特殊人群 肝功能损伤 本品尚未开展肝功能损伤受试者的临床研究。 利托那韦主要是由肝脏代谢和清除的，伴重度肝功能不全的患者不应使用本品。 肾功能损伤 本品尚未开展肾功能损伤受试者的临床研究。

对本品中的活性成份或任何辅料过敏的患者禁用。 妊娠期间禁止使用本品。 本品不得与高度依赖 CYP3A 进行清除且其血浆浓度升高会导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用。本品不得与强效 CYP3A 诱导剂联用，否则会显著降低先诺特韦/利托那韦血浆浓度，可能导致病毒学应答丧失和潜在耐药性。鉴于 CYP3A 诱导剂停用后的延迟效应，即使最近停用了列在下表中的药物，也不能马上开始本品治疗。（见【药物相互作用】）

与其他药物相互作用导致严重不良反应的风险 正在接受经 CYP3A 代谢药品治疗的患者开始服用本品（一种 CYP3A 抑制剂）, 或已接受本品治疗的患者开始服用经 CYP3A 代谢的药品, 均可能升高经 CYP3A 代谢药品的血浆浓度。 使用抑制或诱导 CYP3A 的药品可能会分别升高或降低本品的浓度。 这些药物相互作用可能导致： ·有临床意义的不良反应；随着合并用药的暴露量增加, 可能导致严重、危及生命或致命性事件。 ·随着本品的暴露增加，可能出现有临床意义的不良反应。 ·本品治疗作用的丧失，可能出现病毒耐药的情况。 在本品治疗之前和期间应考虑本品与其他药品发生相互作用的可能性；应在本品治疗期间审查合并用药，并监测患者发生的与合并用药相关的不良反应。 肾损伤 本品尚未开展肾功能损伤受试者的临床研究。 肝损伤 本品尚未开展肝功能损伤受试者的的临床研究。 利托那韦主要是由肝脏代谢和清除的，伴重度肝功能不全的患者不应使用本品。 肝脏毒性： 接受利托那韦治疗的患者曾发生肝转氨酶升高、有临床表现的肝炎和黄疸。所以，既往有肝脏疾病、肝酶异常或者肝炎病史的患者应慎用本品。 出现 HIV-1 耐药的风险： HIV-1 感染未得到控制或未确诊的患者，如果联用先诺特韦和利托那韦，可能发生 HIV-1 对 HIV 蛋白酶抑制剂产生耐药性的风险。 辅料 先诺特韦片含乳糖。患有半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的患者应禁用本品。 先诺特韦片和利托那韦片每片钠含量低于 1mmol（23 mg），即基本上“无钠”。 对驾驶和操作机器能力的影响： 目前尚无评估本品对驾驶和操作机器能力影响的临床研究。

没有关于妊娠女性使用本品的数据，妊娠期间禁止使用本品。 大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，300 和 1000 mg/kg/天剂量下可见胎仔胸椎椎体哑铃状异常率升高（见【药理毒理】）。 大量妇女在妊娠期间暴露于利托那韦，这表明与基于人群的出生缺陷监测系统中观察到的发生率相比，出生缺陷发生率没有增加。动物实验数据显示利托那韦具有生殖毒性（见【药理毒理】）。目前尚无哺乳期使用本品的数据。 尚不清楚先诺特韦是否会分泌至人或动物乳汁中，及其对母乳喂养的新生儿/婴儿的影响或对乳汁分泌的影响。已发表的数据中，关于人乳中存在利托那韦的报告有限。尚无关于利托那韦对母乳喂养新生儿/婴儿的影响或药物对泌乳量影响的信息。无法排除对新生儿/婴儿的风险。本品治疗期间以及本品治疗结束后 7 天内应停止哺乳。

C级：

作用机制 先诺特韦是一种 SARS-CoV-2 主要蛋白`酶 Mpro（也称为 3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂，抑制 SARS-CoV-2Mpro 可使其无法加工多蛋白前体，从而阻止病毒复制。 利托那韦抑制 CYP3A 介导的先诺特韦代谢，从而升高先诺特韦血药浓度。 抗病毒活性 在 VeroE6 细胞（一种高表达外排转运体 p-糖蛋白的非洲绿猴肾细胞）中，先诺特韦联合 p-糖蛋白抑制剂 CP-100356 对 SARS-CoV-2 野^生株（WIV04）、德尔塔株（B.1.617.2）及奥密克戎株（B.1.1.529）具有相似的抗病毒活性，半数抑制浓度（IC50）均小于 100nM。 临床药理 作用机制 先诺特韦是一种 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 Mpro（也称为 3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂，抑制 SARS-CoV-2Mpro 可使其无法加工多蛋白前体，从而阻止病毒复制。 利托那韦抑制 CYP3A 介导的先诺特韦代谢，从而升高先诺特韦血药浓度。

遗传毒性 先诺特韦的 Ames 试验、中国仓鼠`肺成纤维细胞体外染色体畸变试验和大鼠体内微核试验结果均为阴性。 利托那韦的 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 先诺特韦 在大鼠生育力和早期胚胎发育研究中，雄性大鼠自交配前 4 周起至^交配成功、雌性大鼠自交配前 2 周至妊娠第 6 天，每天一次经口给予先诺特韦，在最高至 1000 mg/kg/天剂量[雄性和雌性系统暴露量（AUC24 h）分别约相当于先诺特韦/利托那韦人推荐治疗剂量（750 mg/100 mg、每日两次）下的 2 倍和 3 倍]时，未见先诺特韦对生育力、生殖能力和早期胚胎发育的影响。 妊娠大鼠和妊娠兔分别于器官发生期（大鼠：妊娠第 6-17 天；兔：妊娠第 6-19 天）经口给予先诺特韦，以评估对胚胎-胎仔发育的影响。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，300 和 1000 mg/kg/天剂量下可见胎仔胸椎椎体哑铃状异常率升高，未见其他对胚胎-胎仔发育的明显影响，对大鼠胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 100 mg/kg/天（AUC24 h约相当于先诺特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的 0.7 倍）。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，在最高至 500 mg/kg/天剂量（AUC24 h约相当于先诺特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的 6 倍）下，未见明显母体毒性和对兔胚胎-胎仔发育的影响。先诺特韦可透过胎盘屏障。 在大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠自妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天，每日一次经口给予先诺特韦，在最高至 1000 mg/kg/天剂量（AUC24 h相当于先诺特韦/利托那韦人推荐治疗剂量下的 2 倍）时，未见先诺特韦对妊娠/哺乳母体和子代生长发育的影响。先诺特韦可通过乳汁分泌。 利托那韦 利托那韦在雄性 125 mg/kg 和雌性 75 mg/kg 最高剂量下对大鼠生育力未见影响（以体表面积计，约为先诺特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的 6 倍和 4 倍）。 妊娠大鼠（15、35 和 75 mg/kg/天）和妊娠兔（25、50 和 110 mg/kg/天）分别于器官发生期（大鼠：妊娠第 6-17 天；兔：妊娠第 6-19 天）经口给予利托那韦。在大鼠母体毒性剂量 75 mg/kg（以体表面积计，约为先诺特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的 4 倍）下，可见早期重吸收、骨化延迟、发育异常和隐睾的发生率略有增加，以及胎仔体重下降。在兔母体毒性剂量 110 mg/kg（以体表面积计，约为先诺特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的 11 倍）下，可见重吸收、窝仔数减少和胎仔体重下降。 在围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天给予利托那韦 15、35 和 60 mg/kg/天（以体表面积计，60 mg/kg 约为先诺特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的 3 倍），未见发育毒性。 致癌性 先诺特韦尚未开展致癌性研究。 在小鼠和大鼠中进行了利托那韦的致癌性研究。在小鼠中，剂量为 50、100 和 200 mg/kg/天时，雄性动物肝脏中腺瘤以及合并腺瘤和癌的发生率呈剂量依赖性增加，雌性动物中未见致癌性，高剂量约为先诺特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的 5 倍（以体表面积计）。 在以 7、15 和 30 mg/kg/天的剂量给药的大鼠中，未见致癌性，高剂量约为先诺特韦/利托那韦人推荐治疗剂量的 1 倍（以体表面积计）。 其他毒性 利托那韦 利托那韦重复给药毒性研究发现的主要靶器官为肝脏、视网膜、甲状腺和肾脏。肝脏变化涉及肝细胞、胆汁和吞噬细胞，并伴随肝酶升高。在利托那韦的所有啮齿类动物研究中均可见视网膜色素上皮增生和视网膜变性，但在犬中未见这些病变。超微结构证据显示，这些视网膜改变可能继发于磷脂沉积症。但在临床试验中未见利托那韦引起眼部改变的证据。停用利托那韦后，所有甲状腺变化均可恢复。在临床试验中未见甲状腺功能检查结果发生有临床意义的变化。在大鼠中观察到肾脏改变，包括肾小管变性、慢性炎症和蛋白尿，被认为属于种属特异性自发性疾病。在临床试验中未见有临床意义的肾脏异常。

在中国进行的一项评价本品有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 II/III 期临床试验（SIM0417-301），该试验纳入有症状的轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）患者、年龄 ≥ 18 岁、SARS-CoV-2 首次感染 ≤ 5 天且 COVID-19 症状发作 ≤ 3 天的受试者，排除了接受抗 SARS-CoV-2 病毒药物治疗、单克隆抗体或恢复期 COVID-19 血浆治疗的受试者。 试验组使用先诺特韦片剂 750 mg 和利托那韦片剂 100 mg，同时口服，BID，共 5 天。主要研究终点为从首次给药至 11 种目标 COVID-19 症状首次持续恢复的时间，持续恢复定义为受试者的 11 种目标 COVID-19 症状评分均为 0 且持续 2 天。次要终点包括病毒学指标等。基于主要疗效分析集（mITT 集）对主要疗效指标进行分析，1106 例受试者进入 mITT 集（本品 554 例，安慰剂 552 例）。 共有 1208 例受试者随机并接受本品（603 例）或安慰剂（605 例）治疗，1139 例受试者纳入 FAS 集，其中试验组 573 例，对照组 566 例。两组人口学特征分别为：平均年龄（本品 37.6 岁，安慰剂 37.4 岁）、平均体重指数（本品 23.62 kg/m2，安慰剂 23.46 kg/m2）、男女比例（本品：333 和 240，安慰剂：340 和 226）。本品与安慰剂组的基线分别有 559 例（97.6%）和 557 例（98.4%）受试者既往接种 SARS-CoV-2 疫苗；本品和安慰剂组分别有 302 例（52.8%）和 306 例（54.1%）受试者伴有高风险因素。平均（标准差）基线病毒载量为：本品 6.31log10拷贝/mL 和安慰剂 6.36log10拷贝/mL。 研究结果显示，在 mITT 人群中，试验药和对照药的 11 种目标症状首次达到持续恢复中位时间及 95%CI 分别为 180.63（167.88，202.72）和 215.68（202.83，228.00）小时，使用 Peto-Prentice's 检验计算的两组 11 种 COVID-19 目标症状持续恢复的时间差异的 P 值为 0.011。在 mITT 的高风险人群亚组中 11 种目标 COVID-19 相关症状首次达到持续恢复的中位时间分别 147.35 h 和 204.27 h，在 mITT 的非高风险人群亚组中 11 种目标 COVID-19 相关症状首次达到持续恢复的中位时间分别 215.17 h 和 228.00 h。 病毒学载量在第五天两组间差异达到最大，试验组和安慰剂组分别为 2.83log10拷贝/mL 和 4.26log10拷贝/mL，两组病毒学载量自基线变化值差异为-1.43log10 拷贝/mL，试验组大于安慰剂组。中位核酸转阴时间分别为本品 138.83 小时和安慰剂 191.25 小时。

已在健康受试者中开展了先诺特韦/利`托那韦的药代动力学研究。利托那韦为 CYP3A4 抑制剂，与先诺特韦联用后可增加先诺特韦的全身暴露。 吸收 健康受试者多次空腹口服先诺特韦片 0.750 g 首次给药后 Cmax、AUC0-12 h、AUC0-∞的算数均值分别为 1035 ng/mL、3773 ng•h/mL、4073 ng•h/mL，半衰期 T1/2约为 3.1 h，中位 Tmax为 1.75 h；健康受试者单次空腹口服先诺特韦片/利托那韦片 0.750 g/0.1 g 后 Cmax、AUC0-12 h、AUC0-∞的算数均值分别为 5365 ng/mL、30354 ng•h/mL、35515 ng•h/mL，半^衰期 T1/2约为 4.1 h，中位 Tmax为 3.00 h（表 6）；先诺特韦联用利托那韦后相较于先诺特韦单药给药，先诺特韦暴露量显著增加。先诺特韦片/利托那韦片 0.750 g/0.1 g 单次给药的暴露量 Cmax，AUC0-12 h和 AUC0-∞分别约为先诺特韦片 750 mg 单药单次给药后的 5.2 倍，8.0 倍和 8.7 倍。 健康受试者单次空腹口服先诺特韦片/利托那韦片 0.25 g/0.1 g-1.2 g/0.1 g，先诺特韦的暴露量随剂增加呈剂量依赖性增加，在 0.25 g-0.75 g 的剂量范围内，Cmax增加比例小于剂量增加比例，AUC 增加比例与剂量增加比例基本一致，在 0.75 g-1.2 g 剂量范围内，暴露增加比例小于剂量增加比例。多次口服先诺特韦片/利托那韦片 0.15 g/0.1 g-0.75 g/0.1 g，先诺特韦暴露的增加比例小于剂量增加比例，先诺特韦在第 3 天给药前达到稳态，第 6 天较第 1 天 Cmax、AUCtau蓄积指数分别为 1.28 和 1.39。 食物对口服吸收的影响 与空腹服药相比，高脂餐和普通餐后服用先诺特韦片/利托那韦片对 AUC 和 Cmax有相似的影响，其中 Cmax升高约 70%，AUC 升高约 50%。 分布 健康受试者单次空腹口服先诺特韦片/利托那韦片 0.750 g/0.1 g 后，先诺特韦的表观分布容积约为 138L。先诺特韦与人的平均血浆蛋白结合率约为 72.5%。先诺特韦在人全血中的全血血浆分配没有明显浓度依赖性，在血红细胞和血浆中接近均等分布。 单次服用 600 mg 后利托那韦的表观分布容积（Vß/F）约为 20-40L。利托那韦在人血浆中的蛋白结合率约为 98-99%。 代谢 体外研究表明，先诺特韦是 P-gp、CYP3A 的底物，不是 OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1 和 MATE2-K 的底物。先诺特韦主要由 CYP3A 酶代谢。 在临床相关浓度下，先诺特韦对 CYP3A4/5 存在时间依赖性抑制，对其他主要的 CYP450 酶（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6）未表现出明显的抑制作用。先诺特韦对 CYP1A2 无诱导作用；1.0μM 的先诺特韦对 CYP2B6 和 CYP3A4 无诱导作用，10.0-100μM 的先诺特韦对 CYP2B6 和 CYP3A4 有一定的诱导作用。 先诺特韦对 OATP1B1、OATP1B3 和 OAT3 存在较弱抑制，对 Pgp、BCRP、OAT1、OCT2、MATE1 和 MATE2-K 基本无抑制作用。 利托那韦对 CYP3A 具有抑制作用，对 CYP2D6 的抑制作用弱于 CYP3A。利托那韦主要是 CYP3A 的底物，同时也是 CYP2D6 的底物，CYP2D6 参与了异丙噻唑氧化代谢物（M-2）的形成。 利托那韦与先诺特韦联用时，能够抑制先诺特韦的代谢。先诺特韦在血浆中主要以原型存在，没有高比例代谢产物（大于 1%）。先诺特韦在尿液中以原型药物为主，代谢产物的含量均较低。粪便中以原型药物和酰胺水解代谢物、氰基氧化（或内酰胺氧化开环）代谢物为主，其余代谢产物的含量均较低。 排泄 与利托那韦联用时，先诺特韦主要以原型经尿液排泄。健康受试者单次口服先诺特韦片/利托那韦片 0.750 g/0.1 g 后，先诺特韦相关物质的累积排泄率为 92.1%，其中尿液中回收 55.4%，粪便中回收 36.7%。 使用14C 放射性同位素标记的利托那韦人体研究显示利托那韦主要经肝胆系统清除。粪便中可回收大约 86% 的放射性同位素标记物，包括部分未被吸收的利托那韦。 特殊人群 年龄、体重、性别 尚未考察年龄、体重、性别对先诺特韦/利托那韦药代动力学的影响。 群体药动学分析结果显示，年龄，性别，体重对先诺特韦的药代动力学参数均无临床显著性影响。 儿科人群 尚未在 18 岁以下患者中开展临床研究。 肾损伤患者 尚未获得肾功能损伤受试者的药代动力学数据。 肝损伤患者 尚未获得肝功能损伤受试者的药代动力学数据。

片剂

先诺特韦片0.375g/利托那韦片0.1g