氢溴酸氘瑞米德韦片说明书

Deuremidevir Hydrobromide Tablets

氢溴酸氘瑞米德韦

本品活性成份为氢溴酸氘瑞米德韦。 化学名称：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基-5-氘)-2-氰基-5-[(异丁酰氧)甲基]四氢呋喃-3,4-二基双(2-甲基丙酸酯)氢溴酸盐 分子式：C₂₄H₃₀DN₅O₇·HBr 分子量：583.46 辅料：甲基丙烯酸胺烷酯共聚物及其溶液，乳糖（一水合物），微晶纤维素，交联羧甲纤维素钠，硬脂酸镁，薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。 本品为附条件批准上市，目前病毒仍在不断变异，本品应根据新冠病毒流行株变异情况，进行相应研究，确认其对于当前流行株的有效性。

口服。可空腹或餐后服用。 应在出现症状后 3 天或以内尽快服用本品。 推荐每 12 小时 1 次，连续服药 5 天。第 1 天（前 2 次）: 每次 0.6 g（6 片）；第 2-5 天（第 3-10 次）: 每次 0.3 g（3 片）。 本品给药超过 5 天的安全性和有效性尚不明确。 特殊人群 肾功能损害 尚未在肾功能不全患者中开展临床研究。（参见【注意事项】【临床药理】）。 肝功能损害 尚未在肝功能不全患者中开展临床研究。（参见【注意事项】【临床药理】）。

曾对本品中的活性成份或任何辅料发生过严重过敏的患者禁用。 妊娠期间禁用本品。

肝功能异常 本品尚未开展肝功能损伤患者中的临床研究。 临床数据显示本品和安慰剂组发生的肝功能异常 47 例（7.4%）和 46 例（7.2%）, 大部分为肝功能检查值异常（ALT 升高或 AST 升高）, 且大部分为 1 到 2 级, 可自行恢复。建议感染期间按照临床需要进行肝功能检查。 肾功能异常 本品尚未开展肾功能损伤患者中的临床研究。

哺乳期妇女禁用妊娠期妇女禁用本品在18岁以下患者的安全性和有效性尚未确定。 年人群无需调整剂量。

X级：

作用机制 氢溴酸氘瑞米德韦以核苷三磷酸活性形`式作用于 SARS-CoV-2 的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRp），通过结合到 RdRp 催化亚基活性中心阻断病毒 RNA 链的复制，发挥抗病毒作用。 抗病毒活性 氢溴酸氘瑞米德韦及其核苷结构 116-N1 在 Vero E6 细胞中，对 SARS-CoV-2 原始病毒株（2019-nCoV-WIV04）的 50% 有效浓^度（EC50）分别为 73.92 nM 和 90.28 nM。氢溴酸氘瑞米德韦对病毒 Beta 变异株（B.1.351）及 Delta 变异株（B.1.617.2）的 EC50 分别为 0.24 μM 和 0.26 μM。氢溴酸氘瑞米德韦及 116-N1 对病毒株 Omicron 变异株（B.1.1.529）的 EC50分别为 0.0406 μM 和 0.186 μM，90% 有效浓度（EC90）分别为 0.302 μM 和 0.639 μM，对 Omicron 变异株（BA.5.2）的 EC50分别为 0.189 μM 和 0.310 μM。 【临床药理】 作用机制 氢溴酸氘瑞米德韦是一种核苷异丁酸酯前药，进入体内后被代谢成核苷形式 116-N1，116-N1 进一步在细胞内形成具有抗病毒活性的核苷三磷酸活性形式，抑制新冠病毒 RNA 依赖的 RNA 聚合酶（RdRp）从而发挥抗病毒作用。 药效学 尚未对主要代谢产物 116-N1 及其细胞内核苷三磷酸活性形式（116-NTP）与抗病毒效应之间的关系进行临床评价。 尚未评价本品对 QT 间期的影响。 【遗传药理学】 未进行相关研究。

遗传毒性 氢溴酸氘瑞米德韦的 Ames 试验、中国仓鼠肺细`胞染色体畸变试验及大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 在生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌雄 SD 大鼠从交配前（雄性给药 4 周或 10 周，雌性给药 2 周）到交配期（给药 15 天）直至^胚胎着床期间每天 1 次重复经口给予氢溴酸氘瑞米德韦，雄性大鼠连续给药 85 天，交配成功的雌性大鼠持续给药至妊娠第 7 天。在高剂量 300 mg/kg/天（以暴露量计，相当于临床推荐剂量下稳态暴露量的 7.5 倍）下，未见对雌雄大鼠生育力与早期胚胎发育的影响。 大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，器官发生期（妊娠第 6-15 天）每天 1 次经口给予氢溴酸氘瑞米德韦，未见不良反应剂量（NOAEL）为 100 mg/kg/天， ≥ 200 mg/kg/天（以暴露量计，相当于临床推荐剂量下稳态暴露量的 6 倍）剂量下，可见骨骼变异的胎仔/窝发生率增加，在出现母体毒性的高剂量 500 mg/kg/天（以暴露量计，相当于临床推荐剂量下稳态暴露量的 11.3 倍）下，还可见胎仔体重和顶臀长轻微降低。 兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，器官发生期（妊娠第 6-18 天）每天 1 次经口给予氢溴酸氘瑞米德韦，NOAEL 为 50 mg/kg/天（以暴露量计，相当于临床推荐剂量下稳态暴露量的 1.5 倍），该剂量下部分动物出现母体毒性， ≥ 150 mg/kg/天（以暴露量计，相当于临床推荐剂量下稳态暴露量的 5.6 倍）下，可见母体毒性、活胎数（率）减少、着床后丢失率增加，未见致畸性。 在大鼠围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠自胚胎着床至离乳（妊娠第 6 天到产后第 21 天）每天 1 次经口给予氢溴酸氘瑞米德韦 50、100 和 200 mg/kg，在高剂量 200 mg/kg/天（以暴露量计，相当于临床推荐剂量下稳态暴露量的 6.3 倍）下，未见对母鼠生殖和子代发育的影响。在胎仔和仔鼠血浆中均检测到氢溴酸氘瑞米德韦代谢产物 116-N1 的暴露。 致癌性 氢溴酸氘瑞米德韦尚未开展致癌性研究。

在中国进行的一项评价本品治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）有效性和安全性的多中心、双盲、随机、安慰剂对照 III 期临床试验（JT001-015-III-COVID-19）。该试验纳入的受试者为年龄 ≥ 18 岁、具有阳性 SARS-CoV-2 检测结果、11 项 COVID-19 目标临床症状评分中任一项 ≥ 2 分，排除了已接受 SARS-CoV-2 单克隆抗体治疗、预防或抗病毒治疗及接受恢复期 COVID-19 血浆治疗的受试者。 以 SARS-CoV-2 疫苗接种（ ≤ 1 剂 vs. 2 剂 vs. ≥ 3 剂）和伴有进展为重度 COVID-19 的高风险因素（是 vs. 否）为随机分层因素，按照 1：1 比例随机接受本品或安慰剂，每 12 小时一次，共 10 次，5 天。主要疗效指标是至持续临床症状消失的时间（连续 2 天 11 项 COVID-19 相关临床症状评分 = 0 分的第一天）。基于主要疗效分析集（mITT 集）对主要疗效指标和次要疗效指标进行分析。 至期中分析的数据截止日，本研究收集到 711 例（79%）事件数，，共有 1277 例受试者随机并接受本品（639 例）或安慰剂（638 例）治疗，1229 例受试者进入 mITT 集（本品 613 例，安慰剂 616 例）。两组人口学特征均衡，分别为：平均年龄（38.1，38.1 岁）、平均体重指数（23.46，23.40 kg/m2）、男女比例（本品：56.8% 和 43.2%，安慰剂：56.7% 和 43.3%）。本品与安慰剂组的基线特征均衡，分别有 593 例（96.7%）和 595 例（96.6%）受试者既往接种 SARS-CoV-2 疫苗或预防性抗体，接种次数 ≤ 1 针、2 针、 ≥ 3 针的受试者比例分别为本品：5.4% 、18.1% 、76.5%，安慰剂组：5.5% 、18.2% 、76.3%；本品和安慰剂组分别有 263 例（42.9%）和 253 例（41.1%）受试者伴有进展为重度 COVID-19 的高风险因素。 在 mITT 集中，本品和安慰剂组分别有 369 例（60.2%）和 342 例（55.5%）受试者达到持续临床症状消失（连续 2 天 11 项症状评分 = 0 分）。本品和安慰剂组使用 Kaplan-Meier 法估算的至持续临床症状消失的中位时间（连续 2 天 11 项症状评分 = 0 分的第一天）及其 95%CI 分别为 10.9 天（9.0，12.2 天）和 12.9 天（11.8，13.9 天），基于分层的 Peto-Peto-Prentice 检验结果，本品对比安慰剂组生存函数有显著差异（双侧 P 值为 0.0023）。其中伴有进展为重度 COVID-19 的高风险因素人群，本品和安慰剂组分别有 166 例（63.1%）和 146 例（57.7%）受试者达到持续临床症状消失（连续 2 天 11 项症状评分 = 0 分），使用 Kaplan-Meier 法估算的至持续临床症状消失的中位时间（连续 2 天 11 项症状评分 = 0 分的第一天）本品和安慰剂组分别为 9.8 天和 11.9 天。未伴有进展为重度 COVID-19 的高风险因素人群，本品和安慰剂组分别有 203 例（58.0%）和 196 例（54.0%）受试者达到持续临床症状消失（连续 2 天 11 项症状评分 = 0 分），使用 Kaplan-Meier 法估算的至持续临床症状消失的中位时间（连续 2 天 11 项症状评分 = 0 分的第一天）本品和安慰剂组分别为 11.9 天和 13.7 天。 在 mITT 集中，所有与症状相关的次要终点，包括至持续临床症状消失的时间（连续 3 天 11 项症状评分为 0 的第一天）、至持续临床症状缓解的时间（连续 2 天 11 项症状评分< = 1 的第一天）、至持续临床症状缓解的时间（连续 3 天 11 项症状评分< = 1 的第一天），分析结果均显示本品较安慰剂组缩短，基于分层的 Peto-Peto-Prentice 检验均有显著性差异，分别为 12.5 天 vs 13.8 天，5.9 天 vs 7.6 天以及 6.8 天 vs 7.9 天。病毒载量较基线变化、SARS-CoV-2 Ct 值较基线的变化等病毒学指标，数值上本品均优于安慰剂组，与主要疗效终点趋势一致。

已在中/国健康受试者中开展了氢溴酸氘瑞米德韦`片（VV116 片）的药代动力学研究。 吸收 健康受试者空腹单次口服氢溴酸氘瑞米德韦片 25-1200 mg 后，原形 VV116 浓度均低于定量下限；主要代谢产物 116-N1 在血浆中迅速出现，中位 Tmax 为 1.0-2.5 h。 在 25-800 mg 剂 量 范 围 内 ， 116-N1 的 Cmax 、 AUC0-t、 AUC0-∞分 别 为 150-3004 ng/mL 、705-27660 h*ng/mL、855-27912 h*ng/mL，Cmax、AUC0-t、AUC0-∞增^加比例略低于剂量增加比例；800 mg-1200 mg 剂量范围内，116-N1 的 Cmax、AUC0-t、AUC0-∞分别为 2788 和 3004 ng/mL、25355 和 27660 h*ng/mL、25710 和 27912 h*ng/mL，暴露无显著变化，1200 mg 组的 Cmax、AUC0-24 h、AUC0-t、AUC0-∞分别约为 800 mg 组的 1.08、1.08、1.09、1.09 倍。 健康受试者空腹多次（BID，持续 5.5 天）口服氢溴酸氘瑞米德韦片 200-600 mg 后，仅在 600 mg 组 1 例受试者第 6 天给药后 45 min 检测到原形 VV116；主要代谢产物 116-N1 在血浆中迅速出现，第 1 天和第 6 天的中位 Tmax为 1.00-1.50 h。200-600 mg 剂量范围内，第 6 天给药后 116-N1 的 Cmax、AUC0-t、AUC0-inf、 AUC_TAU分 别 为 1110-2776 ng/mL 、 9209-24243 h*ng/mL 、 9508-24577 h*ng/mL 、6875-17548 h*ng/mL，Cmax、AUC0-t、AUC0-inf、AUC_TAU增加比例略低于剂量增加比例。 第 6 天 Cmax、AUC0-12的平均蓄积比分别为 1.16-1.32、1.39-1.51。 食物对口服吸收的影响 与空腹状态相比，氢溴酸氘瑞米德韦片 400 mg 与标准餐同服后，116-N1 的 Tmax 稍延长（1.50 h vs 3.00 h），T1/2无显著差异（5.62 h vs 5.27 h），Cmax 和 AUC 略升高（6.62%、19.53%、18.21%），但在生物等效范围内。 与空腹状态相比，氢溴酸氘瑞米德韦片 400 mg 与高脂餐同服后，116-N1 的 Tmax 稍延长（1.50 h vs 2.50 h），T1/2 无显著差异（5.62 h vs 5.42 h），Cmax 略升高（7.92%），但在生物等效范围内，AUC0-t、AUC0-∞的 90% CI 上限超出 125.00%，分别升高约 26.32%、24.67%。 分布 健康受试者空腹单次口服氢溴酸氘瑞米德韦片 25-1200 mg 后，代谢产物 116-N1 表观分布容积 VZ/F 为 201-429L。 健康受试者空腹多次（BID，持续 5.5 天）口服氢溴酸氘瑞米德韦片 200-600 mg 后，代谢产物 116-N1 表观分布容积 VZ/F 为 237-292L。 空腹单次口服氢溴酸氘瑞米德韦片 400 mg 后，全血中 116-N1 的 Cmax、AUC0-∞分别约为血浆中的 1.27 倍、1.24 倍。给药后 30 min-48 h，116-N1 的全血/血浆分布比（CB/CP）为 1.18-1.34。116-N1 的人血浆蛋白结合率为 24.9%。 代谢 空腹单次口服氢溴酸氘瑞米德韦片 400 mg 后迅速水解代谢，主要代谢产物为 116-N1。116-N1 进一步通过氧化、氧化脱氨等途径代谢为 17 种不同的代谢产物。 基于体外数据，116-N1 对 CYP 酶无抑制/诱导作用，抑制 P-gp、BCRP、OAT3、OCT2、MATE1、MATE2-K、OAT1、OATP1B1 和 OATP1B3 的可能性较低。116-N1 不是转运体 OAT1、OAT3、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1 和 MATE2-K 的底物，是 P-gp 和 BCRP 的底物。 消除 氢溴酸氘瑞米德韦片主要以代谢产物 116-N1 的形式经肾脏排泄。空腹单次口服氢溴酸氘瑞米德韦片 400 mg 后，尿液中的原形 VV116 浓度低于定量下限，0-72 h 尿液中 116-N1 累积排泄率为 53.6%；0-4 天粪便中原形 VV116 不足给药剂量的 0.1%，116-N1 的累积排泄率为 5.20%。 健康受试者空腹单次口服氢溴酸氘瑞米德韦片 25-1200 mg 后，主要代谢产物 116-N1 的半衰期 T1/2为 4.78-6.92 h。健康受试者空腹多次（BID，持续 5.5 天）口服氢溴酸氘瑞米德韦片 200-600 mg 后，半衰期 T1/2 从第 1 天的 4.62-5.35 h 延长至第 6 天的 7.40-8.07 h。 特殊人群 尚未考察年龄、体重、性别对氢溴酸氘瑞米德韦片药代动力学的影响。 儿科人群 尚未在年龄 ＜ 18 岁的受试者中开展临床研究。 老年人群 尚未在老年人群中开展药代动力学相关研究。 种族 尚无除中国人群以外的其他人群中的药物暴露数据。 肾功能不全患者 尚未在肾功能不全患者中开展临床研究。 肝功能不全患者 尚未在肝功能不全患者中开展临床研究。

片剂

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