妥布霉素吸入溶液说明书

Tobramycin Inhalation Solution

妥布霉素

本品活性成份为妥布霉素

本品为微黄色的澄明液体

本品适用于成人伴肺部铜绿假单胞菌感染的支气管扩张症，控制感染和改善症状

用量： 本品仅供吸入使用。本品不建议稀释或在雾化器中与其他药物混合使用。本品不可用于皮下、静脉或鞘内注射。 推荐剂量为每次一支（300mg），每日两次，持续28天。 本品每周期治疗方案为：持续用药28天，停止用药28天。然后进入下一周期。 每日两次用药间隔时间尽可能接近12小时，应不少于6小时。如漏用一次药物，则应在距下次计划用药时间至少6小时前尽快补用。如距下次计划用药时间不足6小时，则无需补用，下次仍按原计划时间及剂量用药。 本品已获得2个周期给药的临床试验数据，尚未获得更长时间给药的安全性和有效性数据（见【临床试验】）。 用法： 使用 Air 360系列网式雾化器，每次雾化时取本品1支，拧开瓶盖后将药液全部挤入雾化杯中，开启雾化器，经口吸入至雾化完全（没有雾气产生，雾化时间约10~15分钟）（见【使用说明】）. 使用本品前，请仔细阅读患者信息使用说明书，了解如何使用本品的详细信息，并遵循Air 360系列网式雾化器的使用和保养说明（见【使用说明】）。 接受多种吸入疗法的患者建议在吸入本品之前吸入其他药物或遵医嘱。 使用本品时请谨遵医嘱。除医生要求外，请勿改变剂量或停用本品。 本品如出现混浊，或者溶液中有微粒，则不可使用。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由本品引起的不良反应及其近似发生率。由于临床试验在不同条件下进行，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接与另一个临床试验观察到的不良反应发生率进行比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 1、本品临床研究经验 本品安全性分析数据来自 357例伴铜绿假单胞菌感染支气管扩张症稳定期患者，其中178例在标准治疗基础上应用本品。给药28天、停药28天、为期16周。应用本品的受试者有37例（20.8%）发生不良反应，大多数不良反应的严重程度为1级，转归情况为80%症状消失。1例（0.6%）发生重度不良反应，为支气管扩张急性加重。没有发生导致终止研究的不良反应。所有不良反应发生率均<3%。 常见（发生率>1%）的不良反应见表1。 2、妥布霉素吸入溶液国外其他适应症数据 临床研究经验： 国外开展了两项妥布霉素吸入溶液用于伴铜绿假单胞菌感染囊性纤维化患者的Ⅲ期临床研究，共258例6-48岁受试者在标准治疗基础上接受妥布霉素吸入溶液治疗。 给药28天、停药28天、为期24周。发生率>5%的不良反应见表2。 使用妥布霉素吸入溶液治疗囊性纤维化患者后，发生率≤5%的不良反应： 耳及迷路类疾病：耳鸣 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：肌肉痛 感染及侵染类疾病：喉炎 发声困难和耳鸣 在接受妥布霉素吸入溶液治疗受试者中，不良反应发生人数显著更多的是发声困难和耳鸣。妥布霉素吸入溶液治疗组有33例（13%）受试者发生发声困难，而安慰剂组为17 例（7%）受试者。发声困难是使用妥布霉素吸入溶液治疗期间的一种较常见反应。 妥布霉素吸入溶液组有8例（3%）受试者出现耳鸣，而安慰剂组无此现象。所有耳鸣现象均为暂时性的，无需停止妥布霉素吸入溶液治疗即可解决，并且与听力减退无关。耳鸣是耳蜗毒性的前期症状之一，应密切监测出现该症状患者的高频听力减退情况。妥布霉素吸入溶液组和安慰剂组报告的发生前庭不良反应（如头晕）的受试者数量类似。 血清肌酐的变化 妥布霉素吸入溶液组和安慰剂组各有9例（3%）受试者的血清肌酐较基线水平增加至少50%。妥布霉素吸入溶液组的9例受试者中，下次就诊时肌酐水平均下降。 上市后经验： 国外用于伴铜绿假单胞菌感染囊性纤维化的妥布霉素吸入溶液批准上市后，报道的不良反应如下。由于这些不良反应是患者自发报告，不总是能可靠评估不良反应发生率，或建立治疗与不良反应的因果关系。 耳及迷路类疾病： 听力减退：所报告的部分患者曾经使用过或同时使用了系统给药的氨基糖苷类药物。 听力减退的患者经常报告发生耳鸣。 皮肤和皮下组织疾病： 过敏、瘙痒、荨麻疹、皮疹。 各类神经系统疾病：失声、味觉障碍。 呼吸系统、胸及纵膈疾病： 支气管痉挛（见【注意事项】）、口咽疼痛。 代谢及营养类疾病： 食欲下降。

对本品成分及其他氨基糖苷类抗生素或杆菌肽有过敏史者禁用。

1.支气管痉挛 使用妥布霉素吸入溶液可能引起支气管痉挛。在本品临床研究及国外伴铜绿假单胞菌感染囊性纤维化临床研究中，妥布霉素吸入溶液组和安慰剂组在吸入单剂量药物后测得的FEV1值变化均相似。如在妥布霉素吸入溶液给药期间发生支气管痉挛，应由医生根据实际病情对症治疗。 2.耳毒性 已有与注射氨基糖苷类药物相关的耳毒性的报告，表现为听觉和前庭毒性。 在本品临床研究中，2例接受妥布霉素吸入溶液治疗的受试者分别出现短暂性视线模糊和头晕，不排除用药后导致的前庭神经功能障碍相关，经发现后予以立即停药处理后，症状快速消失且无后遗症。无听力损失、无耳毒性及肾毒性不良事件发生。 在国外伴铜绿假单胞菌感染囊性纤维化临床研究中，8例接受妥布霉素吸入溶液治疗的受试者出现短暂性耳鸣，而安慰剂组未报告。耳鸣可能是耳毒性的前驱症状，故需要进一步临床研究该症状的发生。该临床研究中，通过患者告知听力减退或采用听力检查来评估妥布霉素吸入溶液的耳毒性。结果表明，妥布霉素吸入溶液治疗组受试者均未出现耳毒性。在上市后报告了接受妥布霉素吸入溶液治疗受试者发生听力减退。 前庭毒性可表现为眩晕、共济失调或头晕。在使用妥布霉素吸入溶液时，应对已知或疑似有听觉或前庭功能障碍的患者进行密切监测，包括进行听力检查和检测妥布霉素的血药浓度。如果发现有耳毒性，应根据医学需要进行治疗，包括暂时停用妥布霉素吸入溶液。 3.肾毒性 在本品临床研究及国外伴铜绿假单胞菌感染囊性纤维化临床研究中，妥布霉素吸入溶液给药后均未发现与氨基糖苷类药物有关的肾毒性。当已知或疑似肾功能不全或同时服用肾毒性药物的患者同时使用本品时，应根据医生的判断检测患的妥布霉素的血药浓度和检查肾功能。如果出现肾毒性，应根据医学需要进行治疗，包括暂时停用妥布霉素吸入溶液。 4.神经肌肉疾病 氨基糖苷类药物（包括妥布霉素）对神经肌肉功能具有潜在的箭毒样作用，可能会加重肌无力。神经肌肉阻滞、呼吸衰竭和长期呼吸麻痹可能更常见于患有潜在神经肌肉疾病（如重症肌无力或帕金森病）的患者。同时服用神经肌肉阻滞剂的患者也可能发生呼吸麻痹。如果发生神经肌肉阻滞，可通过钙盐治疗逆转，可能需要机械辅助。 5.胚胎-胎儿毒性 孕妇使用氨基糖苷类抗生素可能对胎儿造成伤害。氨基糖苷类抗生素可透过胎盘屏障，已报道链霉素可致胎儿不可逆性、双边先天性耳聋。然而，妥布霉素在吸入给药后的全身暴露量预计很小。应告知孕妇本品对胎儿的潜在危险（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 6.同时使用系统性氨基糖苷类药物 患者同时接受本品和注射用氨基糖苷类抗生素治疗时，临床上应监测与氨基糖苷类相关的毒性。应监测妥布霉素的血药浓度。

妥布霉素静脉注射过量引起的急性毒性症状和体征可能包括头晕、耳鸣、眩晕、高音听力丧失、呼吸衰竭、神经肌肉阻滞和肾损害。妥布霉素吸入给药的全身生物利用度较低。妥布霉素口服不易吸收。监测妥布霉素的血药浓度可能有助于监测药物是否过量。 如发生急性毒性应立即停药，并进行肾功能检查。 在任何用药过量情况下，都应考虑用药过量引起药物相互作用的可能性。 血液透析可能有助于清除体内的妥布霉素。

本品适应症尚未在18岁以下儿童患者进行安全性和有效性研究。 本品尚未在75岁以上患者中进行安全性和有效性研究。 已知妥布霉素主要通过肾脏排泄，本品对肾功能受损患者的不良反应风险可能更大。因为老年患者更容易出现肾功能减退，所以监测肾功能可能有用(见[注意事项])。 氨基糖苷类药物可能会对胎儿造成伤害。有文献报道，孕妇使用链霉素(一种氨基糖苷类抗生素)会导致胎儿发生完全的、不可逆的双侧先天性耳聋。虽然尚无孕妇使用本品后是否与重大出生缺陷、流产或不利于母体或胎儿的风险相关的数据，但吸入途径给药的妥布霉素全身暴露量可以预计很小。 应告知孕妇本品对胎儿的潜在危险。目前尚无数据证实妥布霉素吸入溶液在人或动物母乳中存在，也没有关于妥布霉素吸入溶液对母乳喂养的婴儿或对泌乳量是否有影响的数据。妥布霉素其他剂型药物在哺乳期妇女中的有限公开数据表明，妥布霉素存在于母乳中。然而，妥布霉素在吸入给药后的全身暴露量预计很小。 妥布霉素可引起母乳喂养婴儿肠道菌群的改变。建议监测母乳喂养的婴儿是否有稀便、血便或念珠菌病(鹅口疮、尿布疹)。 应综合权衡母乳喂养对婴儿发育和健康的益处、母体对本品的临床需求、以及本品对婴儿或潜在母体条件下任何潜在不良影响。

C级：

应避免本品与其他具有神经毒性、肾毒性或耳毒性的药物同时和/或序贯使用。 一些利尿剂可以改变血清和组织中氨基糖苷类药物的浓度，从而增强其毒性。因此，妥布霉素吸入溶液不应与依地尼酸、呋塞米、尿素或静脉内甘露醇合并使用。尚未评估吸入甘露醇和妥布霉素的药物相互作用。 应避免本品与肌肉松弛剂（如A型肉毒杆菌毒素）合用，两者对神经肌肉接头均有阻断作用，合用时作用增强，可能会抑制患者呼吸。

作用机制: 妥布霉素为一种氨基糖苷类抗菌剂，通过抑制细菌蛋白质合成来发挥抗菌作用，其作用是杀菌，对革兰氏阴性菌(包括铜绿假单胞菌)表现出广泛的体外抗菌活性。 药效学: 雾化吸入妥布霉素吸入溶液可有效降低支扩患者气道内的铜绿假单胞菌负荷、提高铜绿假单胞菌的清除率。

遗传毒性:妥布霉素的Ames试验、小鼠淋巴瘤正向突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。 生殖毒性:未开展妥布霉素吸入给药的生殖毒性研究。妥布霉素皮下注射剂量最高达100mg/kg时，对雄性或雌性大鼠的交配行为未见影响，未引起生育力损害。大鼠和兔在器官生成期分别皮下注射妥布霉素剂量最高达100mg/kg/天和20mg/kg/天时，未见给药相关的胚胎-胎仔发育毒性;兔皮下注射妥布霉素>40mg/kg/天时可见严重的母体毒性，影响了对胚胎-胎仔发育毒性结果的评估。在妥布霉素非临床生殖毒性研究中，未对子代进行耳毒性评估。 致癌性:在一项大鼠两年吸入给药致癌性试验中，大鼠连续95周每天暴露于妥布霉素吸入溶液达1.5小时。试验采用妥布霉素吸入溶液临床制剂。在大鼠体内测得的妥布霉素血药浓度最高达35μg/mL (临床试验中囊性纤维化患者的平均血药浓度为1μg/mL)。未见与药物相关的任何肿瘤发生率的增加。

本品完成了一项多中心、随机、双盲、基础治疗、安慰剂平行对照的Ⅲ期试验，纳入357例伴铜绿假单胞菌感染支气管扩张症稳定期成人患者（第1秒用力呼气容积≥预计值的30%），以祛痰药（乙酰半胱氨酸泡腾片或盐酸氨溴索片）为基础治疗，评价妥布霉素吸入溶液的有效性和安全性。1：1随机分配，试验组给予妥布霉素吸入溶液300mg/5ml/次，对照组给予安慰剂（生理盐水）5ml/次，每天吸入2次，治疗16周（用药28天、停药28天的间歇给药方式，循环2次）。设置双主要疗效终点指标（PA 负荷较基线的改变和 QoL-B-RSS 较基线的改变）。 结果显示，调整意向治疗集（MITTS）中，妥布霉素吸入溶液组与对照组治疗后第29天痰培养PA的负荷较基线的改变量的均值差及95%CI为1.75（1.15，2.37），第29天 QoL-B-RSS 评分较基线的改变量的均值差及 95%CI 为7.89（5.71，10.07）。纳入符合方案集（PPS）中，妥布霉素吸入溶液组与对照组治疗后第29天痰培养PA的负荷较基线的改变量的均值差及 95%CI 为 1.90（1.29，2.51），第29天QoL-B-RSS 评分较基线的改变量的均值差及95%CI为 8.10（5.99，10.22）。双主要疗效终点指标试验组均优效于基础治疗对照组（p<0.001）。次要指标降低微生物负荷、改善生活质量、咳痰症状等均可见试验组较对照组改善有统计学意义。 本品第29天与第85天妥布霉素的耐药率相似（5.4%与3.0%）。

吸收 妥布霉素是一种极性阳离子分子，不易透过上皮细胞膜。雾化器性能和患者呼吸道病变的差异导致妥布霉素吸入溶液的生物利用度存在个体差异。根据妥布霉素吸入溶液的用法，妥布霉素主要在呼吸道有效沉积。 血液药物浓度: 10名稳定期支气管扩张患者单次及长期雾化吸入妥布霉素28天后，妥布霉素在患者中的Cmax 与Cmax,ss 几何均值的95%CI - 上限均远小于峰浓度毒性阈值l2μg/ml (p<0.001)，Cmin 与Cmin,ss 几何均值的95%CI. 上限均远小于谷浓度毒性阈值2μg/ml (p<0.001)，证明本品单次或长期28天持续吸入后体内妥布霉素药物暴露量处于绝对安全水平。 囊性纤维化患者单次吸入300mg妥布霉素溶液1小时后，妥布霉素在患者中的平均血药浓度为0.95μg/ml。经规范治疗20周后，妥布霉素给药后1小时的平均血药浓度为1.05μg/mL。 痰液药物浓度:囊性纤维化患者吸入首剂量300mg妥布霉素溶液10分钟后，妥布霉素在痰液中的平均浓度为1237μg/g (浓度范围为35~7414μg/g)。 妥布霉素不会在痰液中积聚;使用妥布霉素吸入溶液规范治疗20周后，再次吸入10分钟后，妥布霉素在痰液中的平均浓度为1154ug/g (浓度范围为39~8085μg/g)。 妥布霉素在痰液中的浓度具有较大差异性。在吸入2小时后，妥布霉素在痰液中的浓度大约降至吸入后10分钟时的14%。 分布 吸入本品后，妥布霉素主要集中在呼吸道。妥布霉素与血清蛋白的结合可忽略不计。 代谢 妥布霉素不被代谢。 排泄 妥布霉素在静脉注射和吸入后的半衰期分别约为2小时和3小时。全身吸收的妥布霉素主要通过肾小球过滤，在尿液中以原形排泄。吸入本品后未被吸收的妥布霉素可能主要通过咳出痰液而消除。 遗传药理学: 本品尚未进行影响药物体内过程以及治疗相关的基因变异相关研究。

吸入溶液

5ml:300mg

内包装为吸入溶液用低密度聚乙烯瓶，外包装为聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合袋。4支

遮光，密闭，2~8℃保存。不得冷冻。

24个月。 药瓶如从铝箔袋中取出，不超过25℃避光条件下最长可放置28天，并且同时不得超出本品有效期，逾期均应丢弃。