艾米替诺福韦片说明书

Tenofovir Amibufenamide Tablets

艾米替诺福韦

本品主要成份为富马酸艾米替诺福韦。 化学名称：9-[（R）-2-[（S）-[[[1-（异丙氧基羰基）-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧麟基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐 分子式：C22H31N6O5P·C4H4O4 分子量：606.56

恒沐为白色或类白色片。

本品适用于慢性乙型肝炎成人患者的治疗。

本品应当在具备慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用。 每日一次，每次一片（25mg），口服，需随食物服用。 漏服 如果在通常服药时间18小时内漏服一剂艾米替诺福韦，患者应尽快补服一片，并恢复正常服药时间；如果已经超过通常服药时间18小时以上，不应补服药物，仅按正常时间。 如果患者服用艾米替诺福韦后1小时内呕吐，应再服用一片；如果服药后超过1小时发生呕吐，则无需补服。 特殊人群的剂量调整 老年用药 尚无艾米替诺福韦片在65岁及以上人群中的安全性和有效性数据。 肾功能损害 肌酐清除率（CLCr）估计值≥50mL/min的成人患者，无需调整艾米替诺福韦片剂量。 肌酐清除率（CLCr）估计值<50ml/min患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。（参见【注意事项】和【药代动力学】） 肝功能损害 轻中度肝功能损害（依据Child-Pugh方法）的成人患者，无需调整艾米替诺福韦片剂量。重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。（参见【注意事项】和【药代动力学】） 儿童用药 尚无艾米替诺福韦片在18岁以下儿童人群的安全性和有效性数据。

不良反应评估是基于一项Ⅲ期临床研究的安全性数据。这是一项大样本、随机、双盲、阳性药对照、非劣效Ⅲ期临床试验，目的是评估艾米替诺福韦25mg每日一次（QD）相对于富马酸替诺福韦二此呋酯（TDF）300mgQD治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎患者的安全性和疗效。研究中共有666名乙型肝炎病毒（HBV）感染患者接受了艾米替诺福韦25mgQD，治疗达48周（研究药物暴露的中位持续时间为334天）。艾米替诺福击常见（≥5%）不良反应为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（9.2%）、甲状旁腺激素升高（6.6%）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（6.3%）和低磷酸血症（5.6%）（见表1）。 在核心试验期间，3级及以上不良反应（≥1%）为以下实验室检查异常；在艾米替诺福韦组为ALT升高（3.9%）和AST升高（1.8%），TDF组相应为3.6%和3.3%。 其他关注的不良事件：艾米替诺福韦组血脂异常的不良事件发生率高于TDF组（分别为11.4%和3.0%），包括高甘油三酯血症（分别为4.4%和1.5%）、高脂血症（分别为3.5%和0.3%）和低密度脂蛋白升高（分别为2.4%和0）.严重程度多为1-2级，部分可自行恢复。其中艾米替诺福书组2.7%的血脂异常不良件经研究者判断与试验药物相关。艾米替诺福韦组ALT骤升（即血清ALT大于2×基线值，且大于10×正常上限，伴有或不伴有相关症状）发生率为1.4%，低于TDF组（2.7%）。（参见【注意事项】）

艾米替诺福韦禁用于对本品活性成分或任何一种辅料过敏的患者。

肝炎恶化 停止治疗后突发肝炎恶化 警告：已有报道乙型肝炎患者停止治疗后出现肝炎急性加重的情况（通常与血清中HBV DNA水平升高相关），大部分病例属于自限型，但也可能出现病情恶化的情况（包括致命性结局）。应在停止治疗后至少6个月内，定期进行肝功能监测，必要时可以恢复抗乙肝病毒治疗。 不建议进展期肝病或肝硬化患者停止治疗，因为停止治疗后肝炎加重可能导致肝功能失代偿。肝功能失代偿期的患者肝炎急性发作后果尤其严重，甚至可能导致死亡。 治疗期间突发肝炎恶化 慢性乙型肝炎治疗期间出现肝炎自发性加重的情况较为常见。在代偿性肝患者中，血清ALT升高通常不伴有血清胆红素升高或肝功能失代偿；肝硬化患者肝炎恶化后出现肝功能失代偿的风险较高。在治疗期间应加以严密监测。 HBV传播 必须告知患者艾米替诺福韦不能预防HBV传播（如性接触或血液污染等方式），必须采取适当预防措施。 失代偿性肝病患者 对于患有失代偿性肝病以及Child-Pugh评分>9（即C级）的HBV感染患者，尚无艾米替诺福韦安全性和有效性方面的数据。这些患者出现严重肝脏或肾脏不良反应的风险可能更高。因此，应严密监测此类患者的肝胆和肾脏各项指标。 乳酸性酸中毒/严重脂肪性肝肿大 单独使用核苷类似物（包括富马酸替诺福韦二吡呋酯或其他替诺福韦前体药物）治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重脂肪性肝肿大的报告，包括出现致死病例。如果任何患者的临床或实验室结果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高），应当暂停艾米替诺福韦治疗。 肾功能损害患者 尚无使用艾米替诺福韦治疗肌酐清除率（CrC1）<50mL/min的HBV感染患者的安全性数据。 肾毒性 尚无长期使用艾米替诺福韦引起肾毒性的证据。 血脂异常 艾米替诺福韦组血脂异常的不良事件发生率高于TDF组（分别为11.4%和3.0%），建议用药期间定期监测血脂，具体处理措施咨询专科医生。 HBV合并HCV或HDV感染患者 尚无艾米替诺福韦治疗HBV合并丙型肝炎病毒（HCV）或丁型肝炎病毒（HDV）感染患者的安全性和有效性数据。应遵循相关联合用药指商。 HBV和HIV合并感染患者 尚无艾米替诺福韦治疗HBV合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者的安全性和有效性数据。不建议将艾米替诺福韦用于HBV合并HIV感染的治疗。在艾米替诺福韦开始治疗前，应为所有HBV感染患者进行HIV抗体检测，如果为阳性，应使用相应抗逆转录病毒联合方案。 与其他药物联用 艾米替诺福韦不应与含富马酸丙酚替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯或阿德福韦酯的产品合用。 乳糖不耐受 艾米替诺福韦含有α乳糖。因此，患有半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传疾病的患者不应服用本品。 对驾驶及操作机械能力的影响 尚无艾米替诺福韦对驾驶和操作机器能力的影响的数据。艾米替诺福韦治疗期间有头晕报告，建议患者在服用本品期间应谨慎驾驶或操作机器。

尚无本品过量用药后出现特殊症状和体征的报告及相关临床治疗经验。若发生药物过量，应对患者进行密切监测，在医生指导下给予适当的对症治疗。 在Ia期临床研究中，有部分受试者单次服用艾米替诺福韦的剂量达到40mg（6例）和80mg（6例），均未发生不良反应。在Ib期临床研究中，有9例HBV感染患者多次服用艾米替诺福韦40mg后，出现2例转氨酶升高的事件，未采取治疗措施，自行恢复。 艾米替诺福韦药物过量的处理措施包括监测生命体征以及观察患者的临床症状等。

妊娠 目前使用艾米替诺福韦后妊娠的数据非常有限（仅2例妊娠分娩），未出现与艾米替诺福书相关的新生儿畸形。艾米替诺福韦对胎儿可能的毒性目前尚不明确。仅在预期获益超过胎儿潜在风险时，可在妊娠期间使用。如妊娠期间服用艾米替诺福韦，须告知其对胎儿可能的危害。育龄期妇女在服用艾米替诺福韦期间，建议同时采取有效的避孕措施。 关于生殖毒性的动物研究结果参见【药理毒理】。 生育力 目前尚无艾米替诺福韦对于人生育能力影响的相关数据。尚不清楚艾米替诺福韦是否会分泌到人乳汁中。动物研究结果显示替诺福韦可分泌至乳汁中。尚不清楚替诺福韦对新生儿或婴儿是否存在影响，也不能排除对哺乳期儿童的风险。因此，哺乳期间不应使用艾米替诺福韦。目前尚无18岁以下患者使用艾米替诺福书的安全性和有效性数据。目前尚无65岁及以上患者使用艾米替诺福书的安全性和有效性数据。

由于艾米替诺福韦是P-糖蛋白（P-gp）的底物，考察了P-gp的强效诱导剂（下与四节）或强效抑制剂（考比司他）与艾米替诺福韦的药物相互作用。结果显示：艾米替诺福韦与P- g即强效诱导剂（卡马西平）联用，降低了艾米替诺福韦的血浆浓度；艾米替诺福书与P-gp强效抑制剂（考比司他）联用，增加了艾米替诺福韦的血浆浓度（见表2）。 P-gp诱导剂 治疗期间应避免与P-gp强效诱导作用的药物（如卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥和苯妥英钠等）联合使用。 P-gp抑制剂 治疗期间应避免与P-gp强效抑制作用的药物（如伊曲康唑和考比司他等）联合使用。

艾米替诺福韦是替诺福韦(2’-脱氧腺苷单磷酸类似物)的亚磷酰胺药物前体，属于核苷类逆转录酶抑制剂。艾米替诺福韦在体内水解酶的作用下转化成替诺福韦，随后替诺福韦经细胞激酶磷酸化为活性代谢产物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过HBV逆转录酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链终止，从而抑制HBV复制。二磷酸替诺福韦是哺乳动物国业集DNA聚合酶(包括线粒体DNA聚合酶γ)的一种弱抑制剂，但在细胞培养中未见线粒体毒性。 抗病毒活性 在表达HBV病毒的HepG2.2.15细胞中评估了艾米替诺福韦的抗病毒活性。艾米替诺福韦的ECso值为1.42nM。HepG2细胞中的CCo>10000nM。 交叉耐药性 尚无艾米替诺福韦的耐药性研究数据。 参考同类药物丙酚替诺福韦在HepG2细胞中对含核苷(酸)逆转录酶抑制剂突变的一组分离株的抗病毒活性研究结果。含拉米夫定耐药性突变(rtV173L、rtL180M和rtM204V/I)相关的HBV分离株仍对丙酚替诺福韦敏感(EC50变化倍数<2)。含恩替卡韦耐药性突变(rtL180M、rtM204V+rtT184G、rtS202G或rtM250V)相关的HBV分离株仍对丙酚替诺福韦敏感。含阿德福韦耐药性突变(rtA181T、rtA181V或rtN236T)相关的HBV分离株仍对丙酚替诺福韦敏感，但含rtA181VXxXrtN236T耐药性突变的HBV分离株对丙酚替诺福韦的敏感性降低(EC50变化倍数为3.7)。尚不清楚临床相关性。

遗传毒性 艾米替诺福韦Ames试验、仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前4周至交配期结束、雌性大鼠于交配前2周至妊娠第7天经口给予艾米替诺福韦25、75和225mg/kg(以体表面积计，分别相当于人推荐剂量25mg/天的10、29、86倍),225mg/kg可引起亲代大鼠体重、摄食量降低，妊娠大鼠子宫重量降低，雄鼠药后可见--过性流涎等，胚胎毒性主要表现为吸收胎数、着床后丢失率及总丢失率升高、活胎数降低。对雄鼠的NOEAL为75mg/kg，对雄鼠生育力的NOAEL为225mg/kg，对雌鼠生育力和早期胚胎发育的NOAEL为75mg/kg。 胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于胚胎着床至硬腭闭合(妊娠第6~15天)经口给予艾米替诺福韦25、75和225mg/kg(以AUC计，分别相当于人推荐剂量25mg/天时稳态暴露量的18、74、325倍)，225mg/kg可引起母体毒性及胚胎毒性。母体毒性主要表现为摄食量、体重、体重增长降低;胚胎毒性主要表现为胎仔身长、尾长、体重降低，胎仔骨骼发育迟缓及内脏畸形。对亲代大鼠及胚胎-胎仔发育的NOAEL均为75mg/kg。妊娠兔于妊娠第6~18天经口给予艾米替诺福韦5、25和125mg/kg(以AUC计，分别相当于人推荐剂量25mg/天时稳态暴露量的8、31、129倍)，125mg/k，引起妊娠兔早期吸收胎数、吸收胎总数、死胎数、着床后丢失率、总丢失率、有死胎孕兔百分率升高，胎仔的总胎仔骨骼畸形率、第5~6胸骨节融合率、第1~12肋骨融合率升高。对亲代兔及其生殖毒性的NOAEL均为125mg/kg,对胚胎-胎仔发育的NOAEL为25mg/kg。 围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第6天至哺乳期结束(哺乳第21天)经口给予艾米替诺福韦10、30、100mg/kg(以体表面积计，分别相当于人推荐剂量25mg/天的3.9、12、39倍)，100mg/kg对亲代大鼠的分娩和哺乳、子代(F1代)动物存活和生长发育、神经行为发育及生殖能力未见不良影响，NOAEL为100mg/kg. 艾米替诺福韦可透过胎盘屏障。 致癌性: 尚未开展艾米替诺福韦的致癌性研究。艾米替诺福韦和富马酸替诺福韦酯均为替诺福韦前药，在大鼠和小鼠体内均转化为替诺福韦。艾米替诺福韦的致癌性可参考富马酸替诺福韦酯的致癌性试验。在富马酸替诺福韦酯长期经口给药致癌性试验中，暴露量分别约为富马酸替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎300mg人用剂量下暴露量的10倍(小鼠)和4倍(大鼠)，这些研究中替诺福韦的暴露量约为艾米替诺福韦人用剂量(25mg/天)暴露量的189倍(小鼠)和63倍(大鼠)。替诺福韦暴露量约为艾米替诺福韦人用剂量(25mg/天)暴露量的189倍时，导致雌性小鼠的肝脏肿瘤发生率增加。大鼠致癌性试验结果为阴性。 其他 在大鼠和犬非临床性试验中，骨和肾脏是主要的毒性靶器官。替诺福韦暴露量至少是艾米替诺福韦给药后预期暴露量的3倍时，大鼠和犬可见骨密度降低。

HS-10234-301研究是一项大样本、随机、双窗、阳性药对照、非劣效IⅢ期临床试验。目的是评估艾米替诺福书25mg QD相对于TDF300mg QD治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎患者的安全性和疗效。患者按照2：1的比例随机分配接受艾米替诺福书或TDF治疗。 HBeAg阳性慢性乙肝患者 在732名HBeAg阳性患者中比较了艾米替诺福韦25mg与TDF300mg的疗效。其中486名患者接受艾米替诺福书治疗，246名患者接受TDF治疗。患者平均年龄为34岁，71%为男性，93.3%为汉族，6.4%为干扰素经治者，28.9%为核苷类似物经治者。基线时，患者血清HBV DNA平均值为7.3log10 IU/mL，血清ALT平均值为136U/L。60.7%和38.8%的患者HBV基因型分别为C型和B型。 HBeAg阴性慢性乙肝患者 在270名HBeAg阴性患者中比较了艾米替诺福韦25mg与TDF300mg的疗效。其中180名患者接受艾米替诺福韦治疗，90名患者接受TDF治疗。患者平均年龄为42.8岁妈75.2%为男性，93.7%为汉族，7.0%为干扰素经治者，28.5%为核苷类似物经治者。基线时，患者血清HBV DNA平均值为5.8logloU/nmL，血清ALT平均值为121UL。53.3%和42.6%的患者HBV基因型分别为B型和C型。 试验主要疗效终点为48周时具有完全病毒抑制的受试者比例，即第48周时血清BV DNA水平低于20 IU/mL的受试着比例。所有受试者完成48周核心试验期治疗后进行数据分析，在主要疗效终点上，无论是在HBeAg阳性人群还是HBeAg阴性人群，艾米替诺福韦（25mg QD）均非劣于TDF。具体结果见表3。 骨密度的变化 治疗48周后，艾米替诺福韦组患者腰椎骨密度（BMD）相对于其基线的平均百分比增加了0.07%，髋部BMD相对于其基线的平均百分比降低了0.46%；TDF组患者腰椎BMD相对于其基线的平均百分比降低了1.93%，髋部BMD相对于其基线的平均百分比降低了2.06%。 肾功能指标的变化 治疗48周后，艾米替诺福韦组患者血清肌酐相对于其基线平均增加了0.60μmo/L，TDF组患者血清肌酐相对于其基线平均增加了1.51μmo/L；艾米替诺福韦组患者肌酐清除奉相对于其基线平均降低了0.1384mL/min，TDF组患者肌酐清除率相对于其基线平均降低了5.2001mL/min。

在健康志愿者和HBV感染患者中评估了艾米替诺福韦的药代动力学。这些人群中TFV的药代动力学相似。 吸收 艾米替诺福韦是TFV的前体药物。 在空腹状态下，健康受试者单次口服5mg~80mg艾米替诺福韦后吸收迅速，血浆中原形药物在0.25~0.50小时之间达峰，作为前药在体内迅速转化，平均消除半衰期在0.37~0.57小时之间;5mg--80mg剂量范围内，艾米替诺福韦1级速率线性动力学。活性代谢产物TFV在0.75~1.00小时之间达峰，平均消除半衰期在30.9--36.70小时之间;5mg--80mg剂量范围内，TFV呈1级速率线性动力学。 在空腹状态下，HBV感染患者单次口服艾米替诺福韦25mg后，血浆中原型药物的达峰时间(tmax)中位数为0.25小时(h)。峰浓度(Cmax)平均值为156.6ng/mL,体内暴露量指标AUC0-24、AUCot和AUCo.o平均值分别为101.7ng:h/mL、100.8ng:h/mL和101.8ng.h/mL血浆中代谢产物TFV的达峰时间比原型药物有所延迟,tmax中位数为0.88h。达峰浓度降低，Cmax平均值为11.7ng/mL，体内暴露量指标AUCo.24、AUCot和AUC.-平均值分别105.4ng:h/mL、105.2ng:h/mL和227.1ng:h/mL。 25mgQD连续给药达稳态后,艾米替诺福韦原型药物在体内的AUC蓄积指数(RacAUC)平均值为1.05,峰浓度蓄积指数(Rae.Cmax)平均值为1.41;血浆中代谢产物替诺福韦Rac,AUC平均值为2.86，Ra,.Cmax平均值为1.98。提示血浆中艾米替诺福韦几乎无蓄积，代谢物TFV存在一定程度的蓄积。 艾米替诺福韦10~40mg剂量范围内单次给药后，艾米替诺福韦、代谢物TFV和外周血单核细胞(PBMC)中二磷酸替诺福韦(TFV-DP)的药代动力学特征基本呈线性。在艾米替诺福韦10~40mg剂量范围内多次给药后，艾米替诺福韦和TFVCs.mx和AUCss增加比例大于剂量的增加比例，PBMC中TFV-DP的Csmax和AUCss增加比例略大于剂量增加比例。食物对口服吸收的影响:相较于空腹给药，在进食高脂肪餐后单次口服艾米替诺福韦25mg，艾米替诺福韦tmax延迟了0.67h，Cmax降低了约42％，AUC增加了约50％;代谢物TFV的tmax延迟了1.25h，Cmax降低了约18％，AUC无明显变化。 分布 体外试验显示艾米替诺福韦体外与人的血浆蛋白结合率为85.5％。口服给药后在体内分布较广，分布容积大，25mg艾米替诺福韦的表观分布容积(VJ/F)为209.02L。 代谢和清除 在一项健康男性受试者中开展的单次口服25mg/100μCi[4C]HS-10234胶囊物质平衡试验中，受试者服药后0~528h尿和粪中的放射性物质平均总回收率为85.0％，其中粪中占12.7％，尿中占72.3％。结果显示肾排泄是药物的主要排泄途径，粪便是次要排泄途径。 特殊人群中的药代动力学 儿童:儿童(<18岁)中没有进行药代动力学试验。

片剂

25mg（按C22H31N6O5P计）

不超过30℃密封保存。

12个月