阿伐替尼片说明书

Avapritinib Tablets

阿伐替尼

阿伐替尼主要活性成份为阿伐替尼 化学名称：（S）-1-（4-氟苯基）-1-（2-（4-（6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基）哌嗪基）嘧啶-5-基）-1-乙胺 分子式：C26H27FN10 分子量：498.57

白色圆形或椭圆形薄膜衣片

阿伐替尼适用于PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）不可切除或转移性GIST（胃肠道间质瘤）成人患者

患者选择 使用阿伐替尼治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到PDGFRA外显子18突变。 推荐剂量 推荐口服剂量为300mg，每日一次，至少在餐前1小时和餐后2小时空腹给药。持续治疗，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。请勿在距离下次计划给药时间不足8 小时前补服漏服剂量。 如果服用后发生呕吐，请勿补服，只需按预定时间继续服用下一剂。 避免与强效或中效CYP3A抑制剂合用。如果无法避免与中效CYP3A抑制剂合用，则将起始剂量从300mg每日一次降低至100mg每日一次。 针对不良反应的剂量调整 表1 用于控制不良反应时推荐的降低剂量 *无法耐受100 mg每日一次剂量的患者，永久停用。 表2 阿伐替尼的剂量调整原则 * 严重程度分级见美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准CTCAE（5.0版）的定义 特殊人群 儿童用药 尚未确定在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性。18岁以下儿童和青少年患者慎用。 老年患者用药 年龄≥65岁患者不需调整剂量。 肝损害患者 对于轻度（总胆红素≤正常值上限[ULN]且天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>ULN，或总胆红素>1-1.5倍ULN且AST值不限）或中度（总胆红素>1.5-3倍ULN，AST值不限）肝损害患者，不建议调整剂量。尚未确定在重度肝损害患者中的安全性和有效性，重度肝损害患者慎用。 肾损害患者 对于轻度和中度肾损害患者[Cockcroft-Gault公式估算的肌酐清除率（CLcr）为30-89 mL/min] ，不建议调整剂量。尚未确定在重度肾损害（CLcr为15-29 mL/min）或终末期肾病（CLcr<15 mL/min）患者中的安全性和有效性，重度肾损害患者慎用。

安全性特征总结 阿伐替尼的安全性特征总结基于接受阿伐替尼起始剂量为300 mg或400 mg的550例GIST患者的汇总数据。 接受阿伐替尼治疗期间，最常报告的不良反应包括恶心（45%）、疲乏（40%）、贫血（39%）、眶周水肿（33%）、面部水肿（27%）、高胆红素血症（28%）、腹泻（26%）、呕吐（24%）、外周水肿（23%）、流泪增加（22%）、食欲下降（21%）和记忆受损（20%）。23%的患者发生严重不良反应，最常见的严重不良反应为贫血（6%）和胸腔积液（1%）。 9.6%的患者发生导致永久停药的不良反应，最常见的不良反应为疲乏、脑病和颅内出血（均<1%）。48.7%的患者发生导致剂量下调的不良反应，包括贫血（8.7%）、疲乏（6.5%）、中性粒细胞计数降低（4.9%）、血胆红素升高（4.7%）、记忆受损（3.8%）、认知障碍（3.1%）、眶周水肿（2.4%）、恶心（2.2%）和面部水肿（2.2%）。 不良反应列表 下表按照系统器官分类和发生频率列出了接受阿伐替尼起始剂量300 mg或400 mg的550例GIST患者报告的不良反应。发生频率定义为：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100至<1/10），偶见（≥1/1000至<1/100），罕见（≥1/10000至 <1/1000），十分罕见（< 1/10000）。在每个频率分组中，按照不良反应所有级别发生率降序排列。 表3 临床试验中接受阿伐替尼治疗的不良反应 1水肿（包括眶周水肿、外周水肿、面部水肿、眼睑水肿、液体潴留、全身性水肿、眼眶水肿、眼睛水肿、水肿、外周肿胀、面肿、眼肿、结膜水肿、喉水肿、局部水肿、唇肿胀） 2 疲乏（包括疲乏、乏力） 3 干燥（包括唇部干燥、口干、干眼、皮肤干燥） 4 胃肠出血（包括胃出血、胃肠出血、上消化道出血、直肠出血、黑便） 5 精神损害（包括注意障碍、精神损害、精神状态改变、痴呆） 6 颅内出血（包括大脑出血、颅内出血、硬膜下血肿、大脑血肿） 7 眼部出血（包括眼出血、视网膜出血、玻璃体出血） -：未报告≥3级不良反应 特定不良反应的描述 颅内出血 550例以300mg或400mg每日一次起始剂量接受阿伐替尼治疗的GIST患者中，9例（1.6%）发生颅内出血（例如硬膜下血肿、颅内出血、大脑出血和大脑血肿）（见【注意事项】）。其中，6例（1.1%）发生≥3级颅内出血事件，1例发生2级颅内出血事件，未发生导致死亡的颅内出血事件。8例患者因颅内出血进行了阿伐替尼用药剂量调整。 颅内出血事件（所有级别）发生在开始接受阿伐替尼治疗后8周至84周范围内，中位至事件发生时间为22周。≥2级颅内出血的中位至改善和恢复时间为25周。 认知影响 550例以300mg或400mg每日一次起始剂量接受阿伐替尼治疗的GIST患者中，182例（33%）发生认知影响（见【注意事项】）。在发生该事件（任何级别）的患者中，中位至事件发生时间为8周。 多数认知影响为1级（22%），11%的患者发生≥2级认知影响（其中2级、3级分别为9%和2%，无4级及以上事件）。在发生≥2级（影响日常生活活动）认知影响的患者中，中位至改善时间为15周。 20%的患者出现记忆受损，其中3级事件占比<1%。12%的患者出现认知障碍，其中3级事件占比<1%。5%的患者出现意识模糊状态，其中3级事件占比<1%。<1%的患者出现脑病，其中3级事件占比<1%。1.3%的患者报告了严重的认知影响。 总体而言，13.1%的患者因认知影响进行了阿伐替尼用药剂量调整，1.3%的患者因认知影响永久停用阿伐替尼。 以300mg或400mg起始剂量接受阿伐替尼每日一次治疗的≥65岁患者中，37%的患者发生了认知影响。 液体潴留 550例以300mg或400mg每日一次起始剂量接受阿伐替尼治疗的GIST患者中，70.2%的患者发生了水肿，包括局部水肿（面部、眶周、外周水肿和胸腔积液）和全身水肿。其中，4.7%的患者发生了≥3级水肿，10.4%的患者因水肿进行了阿伐替尼用药剂量调整。＞1%的患者发生的导致剂量调整的水肿反应为眶周水肿（3.6%）、面部水肿（3.5%）和外周水肿（2.2%）。

对任何成分过敏者禁用。

强效和中效CYP3A抑制剂 与强效或中效CYP3A抑制剂联用可增加阿伐替尼的血浆浓度，这可能会增加不良反应的发生率和严重程度。避免与强效或中效CYP3A抑制剂联用。 如果无法避免与中效CYP3A抑制剂联用，则应降低剂量。 强效和中效CYP3A诱导剂 与强效或中效CYP3A诱导剂联用可降低阿伐替尼的血浆浓度，可能会降低疗效。避免与强效或中效CYP3A诱导剂联用。 对P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）有抑制作用，但不是P-gp和BCRP的底物。患者应避免或慎重合并使用P-gp或BCRP底物，如需合用应密切监测不良反应。 与质子泵抑制剂联用时，未发现药代动力学差异具有临床意义。

阿伐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向PDGFRA和PDGFRA D842突变体以及KIT外显子11、11/17和17等多个突变体，半数抑制浓度（IC50s）小于25nM。PDGFRA和KIT的某些突变可导致这些受体出现自磷酸化和结构性激活，从而促进肿瘤细胞增殖。阿伐替尼的其他潜在靶点包括野生型KIT、PDGFRB和CSFR1。 体外细胞试验中，阿伐替尼可抑制与已上市的激酶抑制剂相关的KIT D816V和PDGFRA D842V耐药突变体的自磷酸化，IC50分别为4nM和30nM。在植入来源于GIST患者的伊马替尼耐药并携带活化KIT外显子11/17突变的异种移植瘤小鼠模型中，阿伐替尼也表现出抗肿瘤活性。

遗传毒性 体外细菌回复突变试验（Ames试验）显示，未见阿伐替尼致突变性。体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验显示，阿伐替尼可致染色体断裂。大鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。 生殖毒性 阿伐替尼可能损伤人的生育力。雌性大鼠连续3个月给予阿伐替尼≥5mg/kg/天（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的1.3倍），导致黄体囊性变性。雄性犬连续3个月给予阿伐替尼≥7.5mg/kg/天（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的0.4倍），导致精子生成减少。 妊娠大鼠于器官发生期经口给予阿伐替尼≥10mg/kg/天（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的2.7倍）时，导致胎仔体重下降、着床后丢失、内脏（脑积水、间隔缺损和肺动脉干狭窄）和骨骼（胸骨）畸形增加。 致癌性 尚未开展阿伐替尼的致癌性研究。 其他毒性 重复给药毒性试验中，大鼠和犬连续3个月给予阿伐替尼≥ 30mg/kg/天剂量（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的1.5倍），引起震颤；犬给予阿伐替尼≥7.5mg/kg/天剂量（以AUC计，约为人用剂量300mg时暴露量的0.4倍），出现脑和脊髓出血以及脑脉络丛水肿。

阿伐替尼在30mg至400mg每日一次剂量范围内（推荐剂量的0.1至1.33倍），Cmax和AUC随剂量成比例增加。 给予推荐剂量300mg每日一次时，平均（CV%）稳态Cmax为813 ng/mL（52%），平均（CV%）稳态浓度-时间曲线下面积（AUC0-24h）为15400 h•ng/mL（48%）。每日一次给予，第15天时达到了稳态浓度，重复给药后的平均蓄积比为3.1-4.6。 吸收 单次给予阿伐替尼30mg-400mg（推荐剂量的0.1-1.33倍）后，中位达峰时间（Tmax）为给药后2.0-4.1小时。 食物影响 阿伐替尼伴高热量、高脂肪餐（约909卡路里、58 g碳水化合物、56 g脂肪和43 g蛋白质）服用时，与空腹状态给药相比，阿伐替尼的Cmax和AUC0-INF分别增加59%和29%。 分布 阿伐替尼的平均表观分布容积为1200 L（43%）。在体外研究中，阿伐替尼的蛋白结合率为98.8%，且不具有浓度依赖性。全血-血浆比为0.95。 消除 单次给予阿伐替尼30mg至400mg（推荐剂量的0.1至1.33倍）后，本品的平均血浆消除半衰期为32-57 h。阿伐替尼的稳态平均表观口服清除率为19.5 L/h（48%）。 代谢 在体外，阿伐替尼主要经CYP3A4代谢，少量经CYP2C9代谢。健康受试者单次口服约310 mg放射性标记的阿伐替尼后，主要循环化合物为原型阿伐替尼（49%）及其代谢产物M690（羟基葡萄糖醛酸，35%）和 M499（氧化脱氨基，14%）。患者服用300mg每日一次后，M499的稳态AUC约为阿伐替尼 AUC的80%。在推荐剂量下，M499对疗效产生影响的可能性不大。 排泄 健康受试者单次口服约310mg放射性标记的阿伐替尼后，在粪便中回收到70%的放射性剂量（11%为原型药物），在尿液中回收到18%的放射性剂量（0.23%为原型药物）。

片剂

100mg，200mg

密闭，不超过25℃保存。

24个月