重组细胞因子基因衍生蛋白注射液说明书

Recombinant Cytokine Gene Derived Protein Injection

重组细胞因子基因衍生蛋白

活性成分：重组细胞因子基因衍生蛋白，系用含有重组细胞因子基因衍生蛋白基因的大肠杆菌，经发酵、分离和高度纯化后制成。 辅料：氯化钠、聚山梨酯 80、苯甲醇、乙酸铵、氢氧化钠、注射用水。

无色澄明液体。

用于治疗 HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎。

肌肉注射，一次 10μg，一日 1 次。连用 12 周后改为隔日 1 次，一周 3 次，连用 24 周。

一项 III 期临床研究结果显示，使用本品多数患者可出现发热（88.33%）、头痛（81.67%）、乏力（75.00%）、肌肉酸痛（72.78%）、胃肠系统反应（如恶心、食欲下降、呕吐等，发生率为 68.33%）、轻度骨髓抑制（中性粒细胞下降和血小板降低分别为 62.78%、47.78%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）（17.22%）等。 其他不良反应包括注射部位瘙痒、门冬氨酸转移酶升高、头晕、低钙血症、畏寒、注射部位硬结、胆红素升高、口干、嗜睡、牙龈出血、注射部位红肿、鼻衄、胸闷、眼痛、寒战、肌痛、甲状腺功能亢进、皮疹、失眠、血红蛋白减少、咽痛、眼干、腰痛。 偶见的不良反应包括血清游离三碘甲腺原氨酸升高、月经过多、r-谷氨酰转肽酶增加、背痛、便秘、促甲状腺激素降低、耳鸣、烦躁不安、腹痛、肝区不适、肌酸激酶升高、口唇疱疹、皮肤粗糙、皮肤干燥、睡眠差、心绞痛、胸痛、荨麻疹、眼胀、眼肿、腰酸、瘀斑、脂溢性皮炎、瘙痒。

（1）对本品及其所含成份有过敏史者禁用。 （2）患有严重心脏疾病。 （3）严重的肝、肾或骨髓功能不正常者。 （4）癫痫及中枢神经系统功能损伤者。 （5）有其它严重疾病不能耐受本品者，不宜使用。

（1） 患者发生的不良反应常出现在用药初期，多为一过性和可逆性反应；如发生中等程度至严重的不良反应，可考虑调整患者的用药剂量或对某些病例停止使用本品。 （2）本品为无色透明液体，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，则不得使用。包装瓶有损坏、过期失效不能使用。

尚不明确。

禁用。禁用。尚不明确。尚不明确。

尚不明确。

本品是具有干扰素样活性的非天然重组蛋白质。体外细胞系研究以及在体移植肿瘤模型研究显示，本品具有一定的抗肿瘤活性。

重复给药毒性试验： 食蟹猴肌肉注射给予本品连续 13 周，剂量为 0、12、48、180/120µg/kg，48、180/120µg/kg 剂量组出现动物死亡。给药组动物首次给药后 6 小时内出现不同程度的发热；给药 2 周起出现体重下降、颤栗和/或活动减少并伴有摄食量减少，恢复期未见明显的异常征状。给药组动物可见肝、肾脏病变，骨髓增生抑制、睾丸病变等。 生殖毒性 SD 大鼠皮下注射给予本品的生育力和早期胚胎发育毒性试验及胚胎胎仔发育毒性试验结果显示，亲代动物 NOAEL 为 600 µg/kg/天，对于生育力和生殖参数、胚胎胎仔毒性的 NOAEL 为 600 µg/kg/天。 文献显示，干扰素类药物可引起妊娠灵长类动物发生流产，本品具有干扰素样活性，可能也具有类似作用。

一项随机、双盲、对照、多中心的 III 期临床研究结果显示，与对照药普通干扰素α2b（300 万 IU）比较，重组细胞因子基因衍生蛋白注射液治疗 HBeAg阳性慢性乙型肝炎受试者 12 周，血清 HBeAg 转阴率为 27.11%（45/166），对照药的血清 HBeAg 转阴率 16.17%（27/167），重组细胞因子基因衍生蛋白注射液组的 HBeAg 转阴率显著高于对照药。延长用药时间至 24 周（其中后 12 周两组均使用重组细胞因子基因衍生蛋白注射液），重组细胞因子基因衍生蛋白注射液组的血清 HBeAg 转阴率为 41.30%（38/92）；用药 12 周，重组细胞因子基因衍生蛋白注射液组与对照品组的 HBV DNA 血清转阴率分别为16.47%（28/170）和12.21%（21/172），HBeAg 血清学转换率分别为 21.08%（35 例）和 13.77%（23例），丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率分别为 27.06%和 20.93%。停药随访有部分受试者出现 HBeAg 转阴和血清学转换。使用重组细胞因子基因衍生蛋白注射液后的不良反应的种类与反生率与对照药普通干扰素α2b 相似。 检测结果发现，试验组的抗药抗体主要发生在双盲治疗 4 周后。至双盲治疗12 周时，试验组与对照组的抗药抗体阳性率分别为 98.82%和 11.05%，抗药抗体滴度在双盲治疗 8～12 周达到最高值。在随后的开放治疗 12 周和停药随访期间，抗体滴度呈明显下降趋势。体外检测抗药抗体对人干扰素直接抑制特定病毒的中和试验结果显示，抗药抗体可以中和重组细胞因子基因衍生蛋白体外对受测病毒的抗病毒活性。分析抗药抗体阳性的亚组人群，结果发现双盲治疗 12 周时试验组的血清 HBeAg 转阴率为 26.38%，明显高于对照组的血清 HBeAg 转阴率 10.53%，提示研究药物的抗药抗体产生对疗效影响不明显。

重组细胞因子基因衍生蛋白注射液 I 期临床试验药效动力学研究共入组 22例慢性乙型肝炎患者，分为 10μg 单次给药组、10μg 连续给药组、10μg 隔日连续给药组及 20μg 隔日连续给药组，研究结果显示： 10μg 单次给药后，2',5'-OAS 活性在 24~48h 达峰，峰浓度平均值接近 300pmol/dl，证实重组细胞因子基因衍生蛋白注射液给药可以引起患者血清 2',5'-OAS 活性的反应性增高；每日 10μg 连续给药后血清 2',5'-OAS 活性迅速升高，药后第 5 天达到322±194.0 pmol/dl，变化趋势接近平台期，至药后 25 天尚能维持在较高水平；10μg 隔日连续给药组血清 2',5'-OAS 活性变化趋势与每日连续给药组近似，药后血清 2',5'-OAS 活性迅速升高第 5 天接近平台期，至药后 39 天尚能维持在较高水平；20μg 隔日连续给药组是在连续 7 天给予 10μg 重组细胞因子基因衍生蛋白注射液基础上进行的，第 8 天开始 20μg 隔日连续给药，一周三次，连续 5周。结果显示，连续 7 天给予 10μg 重组细胞因子基因衍生蛋白注射液后，血清2',5'-OAS 活性已升高至平台期（292.0±279.6 pmol/dl），随后的 20μg 隔日连续给药将血清 2',5'-OAS 活性值一直维持在较高的水平，至连续给药结束。各时间点血清 2',5'-OAS 活性与 10μg 每日连续给药组及 10μg 隔日连续给药组相比均无统计学显著性差异（P>0.05），10μg 与 20μg 给药组相比未显示出量效关系。

注射剂

10μg/1.0ml/瓶

2～8℃避光保存和运输。

18 个月。