赛帕利单抗注射液说明书

Zimberelimab Injection

赛帕利单抗

活性成份：赛帕利单抗（重组全人源抗PD-1单克隆抗体）。 辅料：组氨酸、盐酸组氨酸、蔗糖、氯化钠、聚山梨酯80、注射用水。

本品为无色至微黄色，澄清至微乳光液体。

本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成人患者。 基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间附条件批准上述适应症。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实赛帕利单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。

本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。 推荐剂量 本品采用静脉滴注的方式给药，静脉滴注的推荐剂量为240 mg，每2周给药一次，直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。 有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。 根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南，请见表1所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见【注意事项】。 特殊人群 肝功能不全 目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能损 害患者不推荐使用。轻度肝功能损害患者应在医生指导下慎用本品。 肾功能不全 目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能损 害患者不推荐使用。轻度肾功能损害患者应在医生指导下慎用本品。 儿童人群 尚无本品在18岁以下患者的临床试验资料。 老年人群 本品目前在> 65岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用。 给药方法 本品静脉滴注时间应不少于45分钟。本品不得通过静脉推注或单次快速静脉注射给药。 给药前药品的稀释指导如下： 溶液制备和输液 请勿摇晃药瓶。 使用前将药瓶恢复至室温（25 °C或以下）。 药瓶从冰箱取出后，稀释前可在室温下（25 °C或以下）最长放置24小时。 配制药液前应目测注射用药是否存在沉淀、絮状或颗粒物质和变色的情况。本品为无色至微黄色，澄清至微乳光液体。如观察到可见沉淀、絮状或颗粒，应丢弃药瓶。 抽取本品注射液（2瓶，240 mg），转移到含有5%葡萄糖溶液或0.9%氯化钠溶液的静脉输液袋中，制备终浓度为2.4mg/ml。将稀释液轻轻翻转混匀。 从微生物学的角度，本品一经稀释必须立即使用，不得冷冻。本品在室温下配制时间应不超过4小时，配制好的药物在2～8℃避光可保存24小时。输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器（孔径0.2μm）。输液时间应不少于45分钟。 请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。 本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与赛帕利单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床试验是在不同患者人群和不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 安全性特征总结 赛帕利单抗的安全性总结数据来自于374例接受赛帕利单抗单药治疗的患者，包括的临床试验有：YH-S001-01（Ⅰa期，N=24）、YH-S001-01（Ⅰb期，N=265）、YH-S001-04（II期，N=85）。肿瘤类型包括：肺癌（N=40）、食管癌（N=36）、经典型霍奇金淋巴瘤（N=111）、NK/T细胞淋巴瘤（N=15）、肝癌（N=24）、肠癌（N=3）、胃癌（N=38）、胆管癌（N=21）、鼻咽癌（N=39）、尿路上皮癌（N=36）、宫颈癌（N=2），以及子宫内膜癌、平滑肌肉瘤、食道黑色素瘤、阴茎癌、右上颌纤维肉瘤、左肾癌、右舌根部鳞状细胞癌、膀胱中分化鳞癌、口底鳞状细胞癌各1例。上述研究中共有358例患者接受了240 mg每2周一次的赛帕利单抗治疗，另各有3例分别接受1 mg/kg或4 mg/kg每2周一次的赛帕利单抗治疗，有4例接受了10 mg/kg每2周一次的赛帕利单抗治疗，有6例接受了240 mg每3周一次的赛帕利单抗治疗。所有患者均接受赛帕利单抗单药治疗。赛帕利单抗中位给药时间为4.17个月（范围：0.03 ~ 23.82个月），44.1%的患者接受赛帕利单抗治疗≥ 6个月，25.7%的患者接受赛帕利单抗治疗≥12个月。 接受赛帕利单抗治疗的374例患者中所有级别的不良反应发生率为83.4%，发生率≥ 10%的不良反应包括：贫血（16.8%）、甲状腺功能减退症（16.6%）、白细胞计数降低（14.7%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（13.6%）、丙氨酸氨基转移酶升高（13.6%）、发热（13.1%）、高胆红素血症（11.8%）、皮疹（11.8%）、中性粒细胞计数降低（11%）、蛋白尿（10.2%）。 3级及以上不良反应发生率为32.6%，常见的包括：低钠血症（3.2%）、肝功能异常（2.9%）、贫血（2.7%）、肺部感染（2.4%）、γ-谷氨酰转移酶升高（1.9%）、血小板计数降低（1.9%）、高尿酸血症（1.6%）、中性粒细胞计数降低（1.3%）、淋巴细胞计数降低（1.3%）、肺部炎症（1.3%）、高血压（1.3%）、上呼吸道感染（1.1%）、高胆红素血症（1.1%）、黄疸（1.1%）、肠梗阻（1.1%）。 临床试验中的不良反应 经典型霍奇金淋巴瘤 YH-S001-04研究为一项在既往至少接受过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中开展的单臂、开放、多中心、Ⅱ期临床试验，评估赛帕利单抗单药的安全性和有效性。总计85例患者入组，接受赛帕利单抗240 mg每2周一次静脉给药。中位用药时间为13.4个月（范围：0.03 ~ 19.61个月）。88.2%的患者接受赛帕利单抗治疗时间超过6个月，75.3%的患者接受赛帕利单抗治疗时间超过12个月。 本研究中，所有级别的不良反应发生率为92.9%，发生率≥10%的不良反应为发热（31.8%）、甲状腺功能减退症（21.2%）、中性粒细胞计数降低（20%）、丙氨酸氨基转移酶升高（20%）、白细胞计数降低（18.8%）、皮疹（15.3%）、骨骼肌肉疼痛（14.1%）、体重增加（12.9%）、高脂血症（12.9%）、高胆红素血症（12.9%）、肝功能异常（11.8%）、上呼吸道感染（11.8%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（10.6%）、尿路感染（10.6%）、瘙痒症（10.6%）、贫血（10.6%）。 3级及以上的不良反应发生率为29.4%，常见的包括：肝功能异常（5.9%）、高尿酸血症（4.7%）、上呼吸道感染（3.5%）、体重增加（3.5%）、中性粒细胞计数降低（3.5%）、骨骼肌肉疼痛（2.4%）、高脂血症（2.4%）、肺部炎症（2.4%）。 与药物相关的严重不良事件（SAE）发生率为17.6%，发生超过1例患者的与药物相关的SAE包括：肝功能异常（3例）、上呼吸道感染（3例）、发热（2例）、肺部炎症（2例）。 7例（8.2%）患者因不良反应永久终止赛帕利单抗治疗，其中1例胃肠感染（5级），1例肺部炎症（3级），3例肝功能异常（3级2例，4级1例），1例中性粒细胞计数降低（2级）合并白细胞计数降低（2级），1例血小板计数降低（3级）。16例（18.8%）患者因不良反应暂停赛帕利单抗治疗 ，常见的导致治疗暂停的不良反应包括：肺部炎症、发热、肝功能异常、心律不齐。 该研究中，接受本品单药治疗的患者中不良反应（发生率≥ 5%）汇总见表2，实验室检查异常（发生率≥5%）见表3。 特定不良反应描述 本品的免疫相关性不良反应来自于YH-S001-01研究和YH-S001-04研究共两项临床试验共374例患者的安全性信息。以下信息汇总了本品的免疫相关性不良反应数据。免疫相关性不良反应管理指南详见【注意事项】。 免疫相关性内分泌疾病 甲状腺功能减退 在接受本品治疗的患者中，共62例（16.6%）发生甲状腺功能减退，其中1级 为31例（8.3%），2级为30例（8.0%），3级为1例（0.3%）。至发生的中位时间为4.2个月（范围：0.5~12.6月）。无患者永久停止本品治疗，3例（0.8%）患者暂停本品治疗。62例中35例（56.5%）患者接受了甲状腺激素替代治疗。62例中21例（33.9%）患者症状缓解，至缓解的中位时间为3个月（范围：0.5~7.4月）。 甲状腺功能亢进 在接受本品治疗的患者中，共15例（4.0%）发生甲状腺功能亢进，其中1级为8例（2.1%），2级为6例（1.6%），3级为1例（0.3%）。至发生的中位时间为1.0个月（范围：0.5~11月）。无患者永久停止本品治疗，4例（1.1%）患者暂停本品治疗。15例中2例（13.3%）患者接受了抗甲状腺药物治疗。15例中14例（93.3%）患者缓解，至缓解的中位时间为1.1个月（范围：0.5~3.4月）。 血促甲状腺激素升高 在接受本品治疗的患者中，共13例（3.5%）发生血促甲状腺激素升高，其中1级为12例（3.2%），2级为1例（0.3%）。至发生的中位时间为5.0个月（范围：1.0~13.5月）。无患者永久停止本品治疗，无患者暂停本品治疗。13例中1例（0.3%）患者接受了甲状腺激素替代治疗。13例中10例（77%）患者缓解，至缓解的中位时间为1.7个月（范围：0.5~4.1月）。 高血糖症及糖尿病 在接受本品治疗的患者中，共10例（2.7%）发生了高血糖症或血葡萄糖升高，其中1级为7例（1.9%），2级为1例（0.3%），3级为2例（0.5%）。至发生的中位时间为1.6个月（0.5~16.0月），1例（0.3%）患者永久停止本品治疗，1例（0.3%）患者暂停给药。10例中1例（10%）患者接受了胰岛素治疗。10例中4例（40%）患者缓解，至缓解的中位时间为1.0个月（范围：0.1~3.3月）。 在接受本品治疗的患者中，共4例（1.1%）发生了糖尿病，其中2级为1例 （0.3%），3级为3例（0.8%）。至发生的中位时间为3.2个月（1.0~10.0月），无患者永久停止本品治疗，2例（0.5%）患者暂停给药。所有患者均接受了胰岛素治疗，4例中2例（50%）患者血糖控制，至缓解的中位时间为0.8个月（范围：0.5~1.1月）。 肾上腺功能不全 在接受本品治疗的患者中，发生1例（0.3%）2级原发性肾上腺皮质功能减退和1例（0.3%）1级血促肾上腺激素升高，首次给药后至上述指标异常发生时间分别为3.1个月和0.6个月，2例患者均未停药，未接受皮质类固醇治疗，上述指标异常未缓解。 免疫相关性皮肤不良反应 在接受本品治疗的患者中，共15例（4.0%）发生了免疫相关性皮肤不良反应，其中1级为2例（0.5%），2级为11例（2.9%），3级为2例（0.5%）。至免疫相关性皮肤不良反应发生的中位时间为1.7个月（范围：0.1~8.3月）。无患者永久停止本品治疗，1例（0.3%）患者暂停本品治疗。15例患者全部接受了外用皮质类固醇治疗。中位起始剂量为10mg/天（范围：7.5~40mg/天）。15例中11例（73.3%）患者缓解，至缓解的中位时间为2.3个月（范围：0.3~8.8月）。 免疫相关性肺炎 在接受本品治疗的患者中，共12例（3.2%）发生了免疫相关性肺炎，其中1级为2例（0.5%），2级为5例（1.3%），3级为4例（1.1%），5级为1例（0.3%）。至免疫相关性肺炎发生的中位时间为1.9个月（范围：0.7~12.7月）。5例（1.3%）患者永久停止本品治疗，4例（1.1%）患者暂停本品治疗。12例中10例（83.3%）患者接受皮质类固醇治疗，中位起始剂量为50mg/天（范围：2~80 mg/天），中位给药持续时间为7天（范围：2~15天）。12例中4例（33.3%）患者缓解，至缓解的中位时间为2.0个月（范围：0.9~2.6月）。 免疫相关性肝炎 在接受本品治疗的患者中，共4例（1.1%）发生了免疫相关性肝炎，其中3级 为3例（0.8%），4级为1例（0.3%）。至免疫相关性肝炎发生的中位时间为0.9个 月（范围：0.5~1.2月）。3例（0.8%）患者永久停止本品治疗，无患者暂停本品治疗。4例中1例（25.0%）患者接受皮质类固醇治疗，起始剂量为250mg/天，给药持续时间为8天。4例患者全部缓解，至缓解的中位时间为2.7个月（范围：1.8~4.2月）。 免疫相关性血小板减少症 在接受本品治疗的患者中，共 3 例（0.8%）发生了免疫相关性血小板计数降低。其中 3 级 2 例（0.5%），4 级 1 例（0.3%）。至发生的中位时间为 10.6 个月（范围：0.8~12.0 月）。2 例（0.5%）患者永久停止本品治疗，1 例（0.3%）患 者暂停本品治疗。3 例中 1 例（66.7%）患者接受皮质类固醇治疗，起始剂量为60mg/天，此例患者症状缓解，至缓解时间为 0.5 个月。 免疫相关性胃肠炎 在接受本品治疗的患者中，发生1例（0.3%）2级免疫相关性胃肠炎。首次给 药后至免疫相关性胃肠炎发生的时间为1.48个月。该患者暂停本品治疗，接受皮 质类固醇治疗，起始剂量为1.5mg/天，胃肠炎未缓解。 免疫相关性肾炎 在接受本品治疗的患者中，发生1例（0.3%）3级免疫相关性肾炎。首次给药 后至免疫相关性肾炎发生的时间为1.48个月。该患者永久停止本品治疗，未接受 皮质类固醇治疗，肾炎未缓解。 其他少见免疫相关性不良反应 乏力 2 例（0.5%），头痛 1 例（0.3%），多器官功能不全综合征 1 例（0.3%）、 自身免疫疾病 1 例（0.3%）。 其他抗PD-1/PD-L1抗体报道的（≤1%）免疫相关性不良反应 血管与淋巴类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征；心脏器官疾病：心包炎、心肌炎、心肌梗死；眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome）、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎；免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病；各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍、肌炎；各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征（Guillain-Barré syndrome）、脱髓鞘、重症肌无力、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）；皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）、中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis，TEN）、类天疱疮、银屑病、大疱性皮炎、多形性红斑、剥脱性皮炎；血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（histiocytic necrotizing lymphadenitis，又名Kikuchilymphadenitis）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；消化系统疾病：胃炎、十二指肠炎；肾脏疾病：肾病综合征。 输液反应 所有接受本品治疗的共计374例患者中，共有15例（4%）患者出现与研究药物相关的输液反应，均为1级或2级，没有3级以上输液反应。所有患者均给予观察或对症处理，无患者永久停止本品治疗，2例（0.6%）患者予以降低注射速度。患者均痊愈。 免疫原性 所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的ADA发生率时应慎重。 在接受本品240 mg、1 mg/kg、4 mg/kg、10 mg/kg，每2周一次，或240 mg/次 每3周一次可评价患者中，采用电化学发光（ECL）免疫分析法，检测到用药期间ADA发生率为18.7%（364例可评价患者中有68例）。对这68例ADA阳性患者的血清采用基于竞争性配体结合试验（CLBA）技术的亲和捕获洗脱（ACE）方法进行中和抗体（Nab）检测，其中1例患者（0.27%，364例中1例Nab阳性）患者为阳性。在364例患者中，有109例是接受240 mg/次每2周一次的经典霍奇金淋巴瘤患者，其用药期间ADA发生率为7.3%（8例），没有患者检测出中和抗体Nab。

对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。

免疫相关性不良反应 接受本品治疗的患者可发生免疫相关性不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关性不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。 对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关性不良反应是可逆的，并且可通过中断本品治疗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分2级以及某些特定的3级免疫相关性不良反应需暂停给药。对于4级及某些特定的3级免疫相关性不良反应需永久停药（参见【用法用量】）。对于3级和4级及某些特定的2级免疫相关性不良反应，根据临床指征，给予1~2mg/kg/天强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。 本品给药后任何复发性3级免疫相关性不良反应，末次给药后12周内2级或3级免疫相关性不良反应未改善到0~1级（除外内分泌疾病），以及末次给药后12周内皮质类固醇未能降至≤10 mg/天强的松等效剂量，应永久停药。 免疫相关性内分泌疾病 甲状腺及甲状旁腺疾病 在接受本品治疗的患者中有甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、血促甲状腺激素升高的报告（参见【不良反应】）。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性2级的甲状腺功能减退时，可在密切监测甲状腺功能的情况下继续本品治疗，同时根据需要开始甲状腺激素替代治疗；如出现症状性3级或以上的甲状腺功能减退，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于在有效管理下仍持续6周或更久的3级甲状腺功能亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予皮质类固醇治疗。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品治疗并给予皮质类固醇治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于4级甲状腺功能亢进，须永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗。发生其他甲状腺疾病时应对患者甲状腺功能的变化进行监测。 接受抗PD-1/PD-L1抗体治疗时，可能出现免疫相关性甲状腺旁腺疾病。目前本品临床试验尚未观察到免疫相关甲状腺旁腺疾病，若发生甲状旁腺疾病时，应监测甲状旁腺功能和血钙水平。发生症状性2级或3级甲状旁腺功能异常时，应暂停本品治疗，发生4级甲状旁腺功能异常时应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。 高血糖症及糖尿病 在接受本品治疗的患者中有糖尿病的报告（参见【不良反应】）。应密切监测患者空腹及餐后血糖的变化和其相应的临床症状和体征，警惕发生酮症。如果合并酮症需要及早积极处理。 对于 3 级血糖升高或 I 型糖尿病，应暂停本品治疗，监测血糖，并根据需要开始降糖治疗。对于 4 级高血糖或 I 型糖尿病，须永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。应继续监测血糖情况，确保恰当的降糖治疗。 肾上腺功能不全 接受本品治疗的患者报告了肾上腺功能不全(参见【不良反应】)。应对肾上腺功能不全患者的体征和症状进行监测，并排除其他病因。监测和评估肾上腺功能相关的激素水平，必要时行功能试验。发生2级肾上腺功能不全时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗。发生3级或4级肾上腺功能不全时必须永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法。 垂体炎 接受抗 PD-1/PD-L1 抗体治疗时，可能出现免疫相关性垂体炎。本品临床试验尚未观察到免疫相关性垂体炎。若发生疑似免疫相关性垂体炎，应对患者的体征和症状进行监测（包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全），并排除其他病因。监测和评估垂体相关的激素水平，必要时行功能试验、垂体 MRI 检查和自身免疫性抗体检查。 发生症状性 2 级垂体炎时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。发生 3 级或 4 级垂体炎时必须永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。应持续监测垂体功能、肾上腺功能和激素水平，根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法。 免疫相关性皮肤不良反应 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告（参见【不良反应】）。对1级或2级皮炎，可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生3级皮炎时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生4级皮炎、确诊SJS或TEN时应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性肺炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肺炎的报告，包括致死病例（参见【不良反应】）。应监测患者是否有肺炎症状和体征，如呼吸困难、缺氧表现、咳嗽、胸膜炎性胸痛等，以及放射学改变（例如局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润）。疑似免疫相关性肺炎的病例应采用影像学、肺功能、动脉血压饱和度等检查进行评估和确认，并排除感染、疾病相关等其他病因。对于1级免疫相关性肺炎的患者，可考虑延迟给药，并每2-3天进行评估，如无加重，可继续治疗。对于2级免疫相关性肺炎的患者，应暂停本品治疗。出现3级或以上免疫相关性肺炎的应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性肝炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎的报告（参见【不良反应】）。应定期（每个月）监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征（如发烧、倦怠、恶心、腹痛、肝肿大、肝功能指标升高等），并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。2级免疫相关性肝炎，应暂停本品治疗。3级或以上免疫相关性肝炎，应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性血小板减少症 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性血小板计数降低的报告（参见【不良反应】）。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，并排除其他造成血小板计数降低的病因。发生3级血小板计数降低时应暂停本品治疗，给予对症支持治疗，直至恢复至0-1级，根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始本品治疗。发生4级血小板计数降低时，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性腹泻或结肠炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性胃肠炎的报告（参见【不良反应】）。 应监测患者是否有免疫相关性结肠炎相关症状和体征，如腹痛、腹泻、粘液便或血样便、恶心呕吐、脱水、腹膜损伤迹象等，并排除感染和疾病相关性病因。2级或3级免疫相关性腹泻或结肠炎的患者，应暂停本品治疗。4级或复发性3级免疫相关性胃肠炎，应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时行影像学和/或内镜检查以确认。 免疫相关性胰腺炎 接受抗PD-1/PD-L1抗体治疗时，可能出现免疫相关性胰腺炎。本品临床试验尚未观察到免疫相关性胰腺炎。应对血淀粉酶和脂肪酶（治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时）及胰腺炎相关的临床体征和症状进行监测。发生2级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2级胰腺炎时，应暂停本品治疗。发生3级或以上胰腺炎时，应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。 免疫相关性肾炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎的报告（参见【不良反应】）。 应定期（每个月）监测患者肾功能的变化及肾脏毒性相应的症状和体征（如尿血、外周性水肿、血清肌酐水平升高等）。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2级血肌酐升高应暂停本品治疗。3级或4级血肌酐升高应永久停止本品治疗。（参见【用法用量】）。 免疫相关性心肌炎 接受抗PD-1/PD-L1抗体治疗时，可能出现免疫相关性心肌炎。本品临床试验尚未观察到免疫相关性心肌炎。应对心肌炎的临床体征和症状进行监测，对于疑似免疫相关性心肌炎，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因，并进行心肌酶谱等相关检查。发生1级心肌炎时，需持续监测心肌酶和心电图（2-3天一次），若两周内恢复到基线水平，则继续给药，若没有恢复，则暂停给药，并请心内科医师会诊。发生2级或以上的心肌炎时，应永久停止本品治疗（参见【用法用量】）。 需密切监测心肌酶、心电图、超声心动图等，给予皮质类固醇治疗。 其他免疫相关性不良反应 在不同剂量和肿瘤类型的本品临床试验中，还有小于1%的患者报告了乏力、头痛、多器官功能不全综合征、自身免疫疾病，其他抗PD-1/PD-L1抗体也报告了未曾在本品治疗中观察到的其他免疫相关不良反应（参见【不良反应】）。 对于其他疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，发生2级免疫相关性不良反应，应暂停本品治疗。发生3级或以上免疫相关性不良反应，必须永久停止本品治疗，根据临床指征，给予皮质类固醇治疗（参见【用法用量】）。 经典型霍奇金淋巴瘤患者异体造血干细胞移植并发症 在同类抗PD-1抗体产品中，在治疗开始前或终止后进行异体造血干细胞移植（HSCT），均有致命和严重并发症报道。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性GVHD、慢性GVHD、降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病（VOD）和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。需要密切监测患者的移植相关并发症，并及时进行干预。需要评估同种异体HSCT之前或之后使用抗PD-1抗体治疗的获益与风险。 输液反应 已经在本品临床试验中观察到1、2级输液反应（参见【不良反应】）。用药后需密切观察临床症状和体征，包括发热、寒战、恶心、头痛、肌痛、瘙痒症、血管性水肿、荨麻疹、皮疹、支气管炎痉挛、呼吸困难、低血压等。出现1级输液反应时，应降低滴速，并密切监测任何反应恶化直到反应消失。出现2级输液反应时，应暂停给药，一旦输注相关反应消退或严重程度降至1 级或以下，重新开始输注并将输注速率下调至之前速率的50%，并密切监测任何恶化。如果出现3级输液反应，应立即终止输注，断开连接至患者的输注管。根据研究者判断，是否继续研究治疗，若继续治疗，则将输注速率下调至之前速率的50%以下，并监测任何恶化。如果出现4级输液反应，必须停止输液并永久停止本品治疗，给予适当的药物治疗（参见【用法用量】）。 对驾驶和操作机器能力的影响 基于本品可能出现乏力等不良反应（参见【不良反应】），因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。 配伍禁忌 在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。

临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。

避孕 育龄期女性患者或男性患者的配偶，在接受本品治疗期间，以及最后一次本品给药后至少5个月内应采用有效避孕措施。 妊娠期 尚无妊娠女性使用本品治疗的数据。动物研究显示PD-1阻断性抗体具有胚胎、胎儿毒性（参见【药理毒理】）。已知人IgG4会穿过胎盘屏障，作为一种IgG4，本品可能会经母体传输给发育中的胎儿。除非临床获益大于潜在风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。 生育力 尚无本品对生育力潜在影响的临床数据，因此本品对男性和女性生育力的影响不详。目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌。以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少5个月内停止哺乳。尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。本品目前临床试验中＞65岁老年患者占所有患者数的11.4%，临床试验中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。

本品是一种重组全人源单克隆抗体，尚未进行与其他药物药代动力学相互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。 因可能干扰本品药效学活性，应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂（参见【注意事项】）。

T 细胞表达的 PD-1 受体与其配体 PD-L1 和 PD-L2 结合，可以抑制 T 细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的 PD-1 配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的 T 细胞对肿瘤的免疫监视。赛帕利单抗是一种人类免疫球蛋白 G4（IgG4）单克隆抗体（HuMAb），可与 PD-1 受体结合，阻断其与 PD-L1 和 PDL2 之间的相互作用，阻断 PD-1 通路介导的免疫抑制反应，进而激活抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断 PD-1 活性可抑制肿瘤生长。

遗传毒性: 尚未开展赛帕利单抗遗传毒性试验。 生殖毒性: 尚未开展赛帕利单抗生殖毒性试验。文献资料显示，PD-1/PD-L1通路的一个主要功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻断 PD-L1 信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性，增加胎鼠流产。基于赛帕利单抗的作用机制，胎仔暴露于赛帕利单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险，在 PD-1 基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。 尚未开展赛帕利单抗生育力试验。食蟹猴 4周和26周重复给药毒性试验中，赛帕利单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，对形态学上性成熟的雄性动物睾丸的正常精子生成、正常曲细精管相关细胞、精子生成各阶段的比例均未见明显影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。 致癌性：尚未开展赛帕利单抗致癌性试验。 其他毒性：文献资料显示，在动物模型中抑制 PD-1 信号通路，可增加一些感染的严重程度，增强炎症反应。与野生型小鼠相比，感染结核分枝杆菌的 PD- 1 基因敲除小鼠存活率明显降低，这与 PD-1 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。

本品的药代动力学数据来自于临床试验，包括YH-S001-01和YH-S001-04。YH-S001-01研究分别评估了中国晚期实体瘤患者使用5个剂量水平赛帕利单抗（1 mg/kg、4 mg/kg、10 mg/kg、240 mg/次每2周一次，240 mg/次每3周一次，每个剂量组N分别为3、3、4、8、6）和中国晚期实体瘤不同瘤种（胃癌组、食管癌组、经典型霍奇金淋巴瘤组和尿路上皮癌组，每组N=8）患者使用固定剂量赛帕利单抗（240 mg/次每2周一次）的药代动力学，结果显示单次给药后，血药浓度达峰时间（Tmax）中位数在1.08 ~ 6.91小时范围内，终末消除半衰期（t1/2）平均值在7.5 ~ 10.5天之间。在1-10 mg/kg剂量范围内，体内药物暴露量随剂量增加基本呈相应比例增加，但未呈现严格线性关系。多次给药后，各剂量下的Tmax中位数在2.77 ~ 6.85小时之间，t1/2平均值约为8.1 ~ 19.5天，与单次给药相比略有延长。多次给药后，各剂量下的药物暴露量均有所增加，Cmax和AUC0-tau的平均蓄积比分别在1.9和2.8倍以内。血药浓度总体上在第4次给药后达到稳态。各剂量单次和多次给药后的平均稳态分布容积（Vss）均在3 ~ 5 L范围内，表明主要分布在血液系统中。单次和多次给药后的体内药物暴露水平、分布及消除情况基本不受瘤 种的影响。 YH-S001-04研究评估了中国复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者使用赛帕利单抗（240 mg/次，每2周一次，N=85）的药代动力学，结果显示自第5周期起，血清药物浓度变化较平稳，浓度平均值范围为77.304 μg/mL至93.250 μg/mL。 吸收 经典型霍奇金淋巴瘤患者接受赛帕利单抗240 mg固定剂量，每2周给药一次，单次给药后的Tmax中位数为1.110小时，多次给药后的Tmax有所延长（中位数为2.80小时）。 分布 单次和多次给药后，赛帕利单抗在经典型霍奇金淋巴瘤患者中的Vss平均值（SD）分别为3.5730（0.5916）L和4.2547（1.1585）L。 消除 赛帕利单抗240 mg固定剂量单次给药后的清除率（CL）平均值（SD）为0.0100（0.0016）L/h，t1/2平均值（SD）为10.3（1.6）天。多次给药后的CLss平均值（SD） 为0.0076（0.0015）L/h，t1/2平均值（SD）为16.6（4.9）天，药物蓄积倍数分别为1.77（Cmax）和2.21倍（AUC0-tau）。 特殊人群药代动力学 儿童与青少年 本品尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。 肾损害 本品尚无肾功能损害患者的临床试验数据。 肝损害 本品尚无肝功能损害患者的临床试验数据。

注射剂

120 mg（4 ml）/瓶

于2~8℃避光保存和运输。

24个月。