美阿沙坦钾片说明书

Azilsartan Medoxomil Potassium Tablets

美阿沙坦钾

本品活性成份：美阿沙坦钾。 化学名称：(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲基 2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-]甲基}-1 H-苯并咪唑-7-羧酸酯钾盐 分子式：C₃₀H₂₃KN₄O₈ 分子量：606.62

本品适用于治疗成人原发性高血压。

推荐剂量 本品推荐的起始剂量为 40 mg，每日 1 次。对于在较低剂量下血压控制不佳的患者，最大剂量可增加至 80 mg，每日 1 次。 如果本品单药治疗无法充分控制血压，可与其他抗高血压药物联合使用，实现血压降低，包括利尿剂(如氯噻酮和氢氯噻嗪)和钙离子通道阻滞剂(见【禁忌】、【警告和注意事项】、【药物相互作用】和【药理毒理】)。 本品可与食物同服或单独服用。

对本品的任一成分过敏。 妊娠 不可将本品与含阿利吉仑的药品联合用于糖尿病患者或肾功能损伤患者(GFR<60 ml/min/1.73m2)(见【药物相互作用】)。

（1）激活肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS) 对于血管张力和肾功能主要依赖于 RAAS 活性的患者(如充血性心力衰竭、重度肾功能损伤或肾动脉狭窄患者), 接受影响该系统的药物治疗(如血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)与急性低血压、氮质血症、少尿或罕见急性肾衰竭相关。使用本品无法排除类似影响的可能性。 伴重度肾功能损伤、充血性心力衰竭或肾动脉狭窄的高血压患者应慎用本品, 因为尚无本品用于这些患者的经验(见【用法用量】和【药代动力学】)。 对于伴有缺血性心肌病或缺血性脑血管病的患者而言, 血压过度降低会导致心肌梗死或卒中。 (2)RAAS 双重阻断 有证据表明，联合使用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂或阿利吉仑可增加低血压、高钾血症和肾功能降低(包括急性肾衰竭)的风险。所以不推荐联合使用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂或阿利吉仑以双重阻断 RAAS(见【药物相互作用】)。如果认为双重阻断治疗是绝对必要的，必须在专家监督下进行，并对肾功能、电解质和血压进行密切监测。 在糖尿病肾病患者中不能同时使用血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。 (3)肾移植 目前尚无在近期接受过肾移植的患者中使用本品的经验。 (4)肝功能损伤 因为在轻度至中度肝功能损伤患者中使用本品的经验有限，建议对其进行密切监测，并考虑将 20 mg 作为起始剂量(见【药代动力学】)。 尚未在重度肝功能损伤患者中研究本品，因此不推荐该人群使用本品。 (5)血容量和/或盐不足患者的低血压 对于伴有明显血容量和/或盐不足的患者(如伴有呕吐、腹泻或服用高剂量利尿剂的患者)，开始本品治疗后可能会发生症状性低血压。应在给予本品前纠正血容量和/或盐不足，或在密切医疗监护下开始治疗，并考虑以 20 mg 作为起始剂量。 （6）原发性醛固酮增多症 原发性醛固酮增多症患者通常对通过抑制 RAAS 起作用的抗高血压药物无应答。因此，不推荐该类患者使用本品。 （7）高钾血症 基于影响 RAAS 的其他药物的使用经验，本品与保钾利尿剂、钾补充剂、含钾盐替代品或其他可能使血钾水平升高的药物如肝素)联合使用可能导致高血压患者的血钾水平升高(见【药物相互作用】)。在老年患者、肾功能不全患者、糖尿病患者和/或伴有其他合并症的患者中，高钾血症(可能致死)风险升高。应酌情监测血钾水平。 (8)主动脉瓣和二尖瓣狭窄、梗阻性肥厚型心肌病 患有主动脉瓣或二尖瓣狭窄或肥厚梗阻型心肌病(HOCM)的患者使用本品时应特别谨慎。 (9)妊娠期 妊娠期不得使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。除非认为必须继续使用血管紧张素受体拮抗剂治疗，否则计划妊娠的患者应换用其他已确定可在妊娠期安全使用的抗高血压药物治疗。诊断为妊娠后，应马上停用血管紧张素Ⅱ受体 拮抗剂治疗，若适用，应开始其他药物治疗(见【禁忌】和【孕妇及哺乳期妇女用药】) 。 (10)锂剂 和其他血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂一样，不建议联合使用锂剂和本品(见【药物相互作用】)。 (11)肾功能损伤 轻度或中度肾功能损伤患者无需调整剂量。 当本品用于肾功能不全患者时，应考虑定期监测血钾和肌酐水平，监测肾功能损伤患者的肾功能恶化情况。在这些患者中应该仔细滴定本品，并全面监测血压。中度至重度肾功能损伤的患者更可能报告异常高的血清肌酐值。 伴重度肾功能损伤和终末期肾病的高血压患者应慎用本品因为尚无本品用于这些患者的经验(见【警告和注意事项和【药代动力学】)血液透析无法将阿齐沙坦从体循环中清除。 (12)肾动脉狭窄 肾动脉狭窄患者的肾功能可能恶化。 其他影响肾素血管紧张素醛固酮系统的药物，即血管紧张素转化酶抑制剂，可能会增加双侧肾动脉狭窄或孤立肾伴动脉狭窄患者的血尿素和血清肌酐。在单侧或双侧肾动脉狭窄患者使用 ACE 抑制剂研究中，报告了血清肌酐或血尿素氮升高。在单侧或双侧肾动脉狭窄患者中没有长期使用本 品，但可能会有类似的结果。 (13)黑人人群 与其他血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂相似，本品对黑人人群单药治疗的血压下降幅度较小，但无需调整剂量(见【临床试验】)。因此，可能需要更频繁地上调本品剂量和进行联合治疗，以控制患者血压。 (14)对驾驶车辆和操作机器能力的影响 * 美阿沙坦对驾驶车辆和操作机器能力无影响或影响可忽略。然而应考虑偶尔可能会发生头晕或疲劳。

本品不应在妊娠期中使用。当检测到妊娠时，应尽快停用本品。直接作用于肾素血管紧张素系统的药物在妊娠中期和晚期给予孕妇时可能会导致胎儿和新生儿发病和死亡。尚没有在孕妇中使用本品的数据。 发现妊娠时，尽快停止本品给药。若适用，应开始其他药物治疗。 已知妊娠中期和妊娠晚期暴露于血管紧张素 l 受体抗剂会诱导人类胎儿毒性(肾功能降低、羊水过少、颅骨骨化迟缓)新生儿毒性(肾衰竭、低血压、高钾血症)。 如从妊娠中期开始暴露于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，则建议超声检查肾功能和颅骨。 密切监测母体使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的婴儿，观察是否发生低血压。 育龄期妇女 尚无本品对人生育力影响的数据。非临床研究表明阿齐沙坦似乎不会影响雄性或雌性大鼠的生育力(见【药理毒理】)。应决定是否停止哺乳或停止使用本品。 由于尚无哺乳期妇女使用本品的信息，因此不建议该人群使用本品，最好是选择已确定安全性更佳的其他治疗，尤其是在哺乳新生儿或早产儿期间。

美阿沙坦是一种前体药物，口服吸收后可迅速转化为活性成分阿齐沙坦。 阿齐沙坦在多种组织中可通过选择性阻断血管紧张素与 1 型受体(angiotensin type 1 receptor，AT1 受体)的结合而阻断血管紧张素的作用。血管紧张素Ⅱ是肾素血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone-- system，raas)的主要升压物质，有收缩血管、刺激醛固酮合成和释放、心脏兴奋及肾脏对钠的再吸收等作用。阿齐沙坦与 AT1 受体的亲和性是 AT2 受体的 10000 倍。

遗传毒性 美阿沙坦、阿齐沙坦及其主要人体代谢产物 M-的 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞正向基因突变试验、小鼠淋巴瘤(tk)试验、程序外 DNA 合成试验以及小鼠或大鼠骨髓微核试验均为阴性。中国仓鼠肺细胞遗传毒性试验中，美阿沙坦及 M-在无代谢激活时，可引起染色体结构畸变；阿齐沙坦在有或无代谢激活时，结果均为阳性。 生殖毒性 雄性或雌性大鼠经口给予美阿沙坦达 1000 mg/kg/天(6000 mg/m2，按 mg/m2计，约相当于临床最大推荐剂量[MRHD，80 mg 美阿沙坦/天]的 122 倍)，未见对生育力的影响。人体代谢产物 M-Ⅱ剂量达 3000 mg/kg/天时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠妊娠期或哺乳期经口给予美阿沙坦 MRHD 的 1.2 倍剂量(按 mg/m2计)时，可见对子代存活率、门齿萌出、肾盂扩张和积水的影响。妊娠大鼠经口给药达 1000 mg 美阿沙坦/kg/天(按 mg/m2，相当于 MRHD 的 122 倍)，或妊娠兔经口给药 50 mg 美阿沙坦/kg/天(按 mg/m2计，相当于 MRHD 的 1.2倍)，未见致畸性。人体代谢产物 M-给药剂量达 3000 mg/kg/天时未见致畸性。阿齐沙坦可透过胎盘屏障，可通过乳汁分泌。 致癌性 美阿沙坦 Tg.rasH2 转基因小鼠 26 周致癌性试验和大鼠 2 年致癌性试验结果未见致癌性。最高剂量(小鼠试验为 450 mg 美阿沙坦/kg/天，大鼠试验为 600 mg 美阿沙坦/kg/天)时，阿齐沙坦的暴露量相当于 MRHD 时平均暴露量的 12 倍(小鼠)和 27 倍(大鼠)。 人体代谢产物 M-Ⅱ Tg.rasH2 转基因小鼠 26 周致癌性试验和大鼠 2 年致癌性试验结果未见致癌性。最高剂量(小鼠试验为 8000mgM-Ⅱ/kg/天[雄性]，11000mgM-Ⅱ/kg/天[雌性]，大鼠试验为 100mgM-Ⅱ/kg/天[雄性]，3000mgM-Ⅱ/kg/天[雌性])时，M-Ⅱ的暴露量相当于 MRHD 时平均暴露量的 30 倍(小鼠)和 7 倍(大鼠)。

*以下数据来源于国外临床试验 * 在 7 项双盲对照研究中，对总计 5，941 例患者(672 例接受本品治疗，801 例接受安慰剂治疗，1，468 例接受活性对照药治疗)进行了评估。总体而言，51% 的患者为男性，26% 的患者 ≥ 65 岁(5%≧75 岁)；67% 为白人，19% 为黑人。 在两项为期 6 周的随机、双盲研究中，将本品与安慰剂和活性对照药进行了比较。基于通过动态血压监测(ABPM)确定的 24 小时平均血压以及诊室血压测定值(谷值)列出了 2 项研究中相较于安慰剂的血压降低效果。此外，和最高批准剂量奥美沙坦酯和缬沙坦相比，本品 80 mg 可显著降低 SBP。 在这两项研究中，临床重要的和最常见的不良事件包括头晕、头痛和血脂异常。本品、奥美沙坦酯和缬沙坦，头晕的发生率分别为 3.0%、3.3% 和 1.8%，头痛分别为 4.8%、5.5% 和 7.6%，血脂异常分别为 3.5%、2.4% 和 1.1%。 在用缬沙坦或雷米普利作为活性对照的研究中，本品在长期治疗期间保持降血压效果。本品组咳嗽的发生率(1.2%)低于雷米普利组(8.2%)。 本品的降压效果发生在给药最初 2 周内，4 周时达最大效果。本品的降压效果在 24 小时给药间期内同样得以维持。经安慰剂校正的 SBP 和 DBP 谷峰比约为 80% 或更高。 治疗 6 个月后，突然停止本品治疗后未观察到反弹效应。 在老年患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，但不排除某些老年患者对药物有较高敏感性(见【用法用量】)。与其他血管紧张 素受体拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂一样，黑人患者(通常是低肾素 人群)的降压效果较低。 与其他抗高血压药物单药治疗相比，本品 40 mg 和 80 mg 与钙离子通道阻滞剂(氨氯地平)或噻嗪类利尿剂(氯噻酮)联合给药可导致额外的血压降低。至于包括头晕、低血压和血清肌酐水平升高在内的剂量依耐性不良事件的发生率，本品与利尿剂联合给药高于本品单药治疗；至于低钾血症的发生率，本品与利尿剂联合给药则低于利尿剂单药治疗。 本品对于死亡率和心血管发病率以及靶器官损伤的有益效应目前尚不清楚。 *以下数据来源于中国临床试验 * 一项中国原发性高血压受试者参加的 8 周双盲随机试验中，将本品的有效性和安全性与缬沙坦做了对比。在 612 名受试者中不论是从总体来看还是针对各个治疗组，45 至 64 岁受试者均为 69% 左右。约 21% 的受试者 65 岁或以上，约 1.5% 的受试者 75 岁或以上。总的来说，约 58% 的受试者是男性。各 治疗组的其他人口统计学资料和基线特征总体相差不大。 主要终点是第 8 周诊室坐位收缩压(SBP)谷值较基线的变化。两个本品治疗 组相对于缬沙坦组差异的 95%Cl 上限低于非劣效性阈值 1.5mmg；两个本品治疗组与缬沙坦 160 mg 相比均表现出非劣效性，SBP 降幅差异均具有统计显著性。此外，本品 80 mg 组在降低诊室坐位收缩压谷值 SBP 方面的效果优于缬沙坦 160 mg 疗法。 使用 LOCF 和观察病例数据进行分析，基于 P 与基于 FAS 的有效性结果相似。 此外，对于第 8 周诊室坐位舒张压谷值，本品 80 mg 疗法与缬沙坦相比在 LS 均值较基线的改变方面表现出了显著的统计学差异(-2.8 mmHg，p<0.01)。第 8 周时，对于诊室 SBP(<140 mmHg 和/较基线降幅 ≥ 20mmg)和 诊室 DBP(<90 mmHg 和/或较基线降幅 ≥ 10mHg)，本品与缬沙坦治疗组中的应答者百分比相似。第 8 周时本品与缬沙坦治疗组中达到预定目标血压的受试者百分比也相似。 亚组分析中，受试者(N = 257)进行了 24 小时动态血压监测(ABPM)，使用观察病例数据得到的第 8 周自基线变化结果表明 ABPM SBP 和 DBP 均表现出了具有统计显著性的总体治疗效果(两项比较的 p 值均 ≤ 0.001)。与缬沙坦组相 比，两个本品治疗组第 8 周时在 24 小时平均 ABPM SBP 和 DBP 的 LS 平均值 自基线的变化均显示出具有显著的统计学差异(各项比较的 p 值均小于 0.05)。本品组 24 小时动态平均 SBP 和 DBP 的下降均显著优于缬沙坦 160 mg 组，本品 40 mg 组和 80 mg 组比缬沙坦 160 mg 组 24 h-SBP 更多降低 5.3 和 7.6 mmHg，本品 40 mg 组和 80 mg 组比缬沙坦 160 g 组 24 h-SBP 更多降低 3.4 和 5.5 mmHg。 在该项研究中，TEAE 的发生率在不同治疗组之间相差不大，612 名受试者中有 336 名受试者(54.9%)至少发生过 1 次 TEAE，其中，本品 40 mg 组、本品 80 mg 组和缬沙坦 160 mg 组的对应受试者人数分别为 105 名受试者(52.8%)、118 名受试者(56.5%)和 113 名受试者(55.4%)。

根据国外文献报道： 口服给药后，美阿沙坦在胃肠道中和/或吸收期间快速水解成活性代谢物阿齐沙坦。基于体外研究，羧甲烯丁烯羟酸内酯酶参与了肠道和肝脏的水解。此外，血浆酯酶参与了美阿沙坦水解为阿齐沙坦。 吸收 基于阿齐沙坦的血药浓度，估计美阿沙坦的绝对生物利用度约为 60%。口服美阿沙坦后，1.5-3 h 内阿齐沙坦达到血药峰浓度(Cmax）。食物并不影响阿齐沙坦的生物利用度(见【用法用量】)。 分布 阿齐沙坦的分布容积约为 16L。阿齐沙坦能与血浆蛋白(主要是血清白蛋白)高度结合(>99%)。当阿齐沙坦血药浓度达到推荐剂量范围以上时，蛋白结合率恒定。 生物转化 阿齐沙坦有两种主要代谢产物。一种是代谢产物 M-Ⅱ，这是主要代谢产物，通过 O-脱烷基化作用在血浆中形成；另一种是代谢产物 M-Ⅰ，这是次要代谢产物，通过脱羧基作用形成。在人类中对主要和次要代谢产物的全身暴露分别约为阿齐沙坦的 50% 和<1%。M-Ⅰ和 M-Ⅱ对美阿沙坦的药理学活性没有贡献。阿齐沙坦代谢的主要酶为 CYP2C9。 消除 口服给予14C-标记的美阿沙坦后，在粪便和尿液中分别回收到放射性物质约 55% 和 42%，有 15% 以阿齐沙坦的形式排泄在尿液中。阿齐沙坦的消除半衰期约为 11 小时，肾清除率约为 2.3 ml/min 在 5 天内达到阿齐沙坦的稳态水平，并且在每天 1 次重复给药后药物在血浆中未发生蓄积。 *线性 * 确定了美阿沙坦在以 20 mg 至 320 mg 的单剂量或多剂量给药后的阿齐沙坦暴露的剂量比例呈线性关系。 *特定患者组的特征 * 儿童人群 尚未在 18 岁以下儿童中研究美阿沙坦的药代动力学特征。 *老年人群 * 在年轻(18-45 岁)和老年(65-85 岁)患者中，美阿沙坦的药代动力学无显著性差异。 肾功能损伤 在轻度、中度和重度肾功能损伤患者中，阿齐沙坦的总暴露量(AUC)分别升高 30%、25% 和 95%。在接受透析的终末期肾病患者中未观察到升高(5%)。但是，尚无重度肾功能损伤或终末期肾病患者的临床经验(见【用法用量】)。血液透析无法将阿齐沙坦从体循环中清除。 肝功能损伤 轻度(Child-Pugh-A)或中度(Child-Pugh-B)肝功能损伤受试者接受本品给药长达 5 天导致阿齐沙坦暴露略微增加(AUC 增加 1.3-1.6 倍，见【用法用量】)。尚未在重度肝功能损伤患者中进行本品研究。 性别 美阿沙坦的药代动力学在男性和女性受试者中并无显著性差异。无需根据性别调整剂量。 种族 美阿沙坦的药代动力学在黑人和白人人群中并无显著性差异。无需根据人种调整剂量。

片剂

按C30H24N4O8计 80mg；按C30H24N4O8计 40mg