地塞米松玻璃体内植入剂说明书

Dexamethasone Intravitreal Implant

地塞米松

本品的活性成份为地塞米松。 化学名称：16α-甲基-11β, 17α, 21-三羟基-9α-氟孕甾-1, 4-二烯-3, 20-二酮。 分子式：C₂₂H₂₉FO₅ 分子量：392.47 辅料：乙交酯丙交酯共聚物。

本品用于治疗成年患者中由视网膜分支静脉阻塞（BRVO）或中央静脉阻塞（CRVO）引起的黄斑水肿。

地塞米松玻璃体内植入剂必须由有玻璃体内注射经验的有资质的眼科医生给药。 用量 推荐剂量为单只患眼在玻璃体内给予一枚植入剂。不推荐双眼同时给药（参见【注意事项】）。 对于一开始对治疗产生应答但之后出现视力下降的情况如果其主治医师认为再次治疗患者可能获益并且不会暴露于重大风险，则应考虑重复给药（参见【临床试验】）。 经过治疗视力改善并可保持的患者无需再次治疗。发生视力恶化但使用本品无法缓解的患者，不应再次治疗。 间隔小于6个月的重复给药信息非常有限（参见【临床试验】）。有关目前在视网膜静脉阻塞（RVO）患者中超过2次以上植入给药的安全使用经验的信息，请参见【不良反应】。 玻璃体内注射后，应监控患者是否有眼压升高和眼内炎。监控方式包括注射后立即检查视神经乳头血流量、注射后30分钟内进行眼压检查以及注射后2至7日间进行生物显微镜检查。应告知患者若有任何疑似眼内炎的症状，应立即报告。若发生感染或眼压升高，应尽早治疗（参见【注意事项】）。 用法 预填充在给药器内的单次使用玻璃体内植入剂，仅限玻璃体内使用。每支给药器只能用于单只眼睛的治疗。 玻璃体内注射过程应在受控的无菌条件下进行，包括无菌手套、无菌手术单及无菌开睑器（或类似器具）的使用。 应指导患者在注射前后使用广谱抗生素滴眼液，每日一次，连续3天。在注射前，应对眼周皮肤、眼睑和眼表进行消毒（例如使用5%聚维酮碘溶液滴于眼结膜）并应进行充分的局部麻醉。从包装纸盒中取出铝箔袋，检查是否有破损。在无菌区打开铝箔袋，将给药器轻置于无菌托盘上。小心除去给药器的盖帽。铝箔袋一经打开，应立即使用给药器。 一只手持给药器，另一只手从给药器上垂直拉下安全片。不要扭动或弯折安全片。针尖斜面朝上背对巩膜，将针头插入巩膜内约1mm，然后将针头转向眼部中央向玻璃体腔进针，直至硅胶套管接触到结膜。慢慢压下启动按钮直到听到“咔”一声。将给药器从眼部退出之前，应确保启动按钮已完全按下并锁定至与给药器表面平齐。采用与进入玻璃体同样的路径退出针头。 注射地塞米松玻璃体内植入剂后，立即使用间接检眼镜检查注射象限，以确保成功植入。绝大部分病例均可见植入剂。如果未观察到植入剂，取一个无菌棉签在注射位置轻轻按压使植入剂进入视野。 玻璃体内注射后，患者应遵医嘱继续接受广谱抗生素治疗。 每支给药器只能用于治疗一只眼睛。若另一侧眼需要治疗，必须使用新的给药器，在将本品用于另一只眼睛时，应更换无菌区、给药器、手套、手术被单和眼撑。 艾尔建公司可提供本品的注射技巧培训。 特殊人群 肾脏损害 未在肾脏损害患者中进行本品的研究。 肝脏损害 未在肝脏损害患者中进行本品的研究。

安全性概况总结 最常见报告的本品治疗后不良事件为眼科类固醇治疗或玻璃体内注射的常见不良事件（眼压升高、白内障形成以及结膜出血或玻璃体出血）。 较不常见报告但是较为严重的不良反应包括眼内炎、坏死性视网膜炎、视网膜脱离和视网膜裂孔。 除头痛和偏头痛外，没有与使用本品相关的系统药物不良反应。 临床试验 来自III期临床试验的被认为与本品治疗相关的不良反应根据下列规则按MedDRA系统器官分类列表见表1： 十分常见(≥1/10)、常见(≥1/100~<1/10)、不常见(≥1/1,000~<1/100)、罕见(≥1/10,000~<1/1,000)、十分罕见(<1/10,000)。在每个发生频率组内，不良反应按照严重程度递减的顺序排列。 表1.不良反应 神经系统：常见头痛； 眼部：十分常见眼压升高、结膜出血，常见高眼压症、玻璃体脱离、白内障、囊下白内障、玻璃体出血、视力障碍、玻璃体混浊、(包括玻璃体飞蚊症)、眼痛、闪光感、结膜水肿、前房细胞、结膜充血，不常见：视网膜裂孔、前房闪辉； 一般疾病和给药部位状况：不常见伴或不伴角膜水肿的药物异位(植入剂移位，参见[注意事项])、导致眼组织损伤的植入剂嵌入并发症(植入剂错位）。 在一项24个月真实世界观察性研究中，对地塞米松玻璃体内植入剂治疗视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿和影响眼后段的非感染性葡萄膜炎进行了研究，接受>2次注射的患者，与接受≤2次注射的患者相比，这些不良反应的报告更为频繁；分别为(接受>2次注射对比接受≤2次注射)：白内障形成(24.7%和17.7%)、白内障进展(32.0%和13.1%)、玻璃体出血(6.0%和2.0%)及眼压升高(24.0%和16.6%)。 在两项III期随机、双盲、模拟治疗对照的研究（206207-008和206207-009）中评估了本品在中央或分支视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿患者中的临床安全性。在这两项研究中，总计427名患者随机接受了地塞米松玻璃体内植入剂治疗，426名患者接受了模拟治疗。总计401名(94%)随机接受地塞米松玻璃体内植入剂治疗的患者完成了初始治疗期(至第180天)。 总计47.3%的患者发生了至少一次不良反应。接受地塞米松玻璃体内植入剂治疗的患者中最常报告的不良反应为眼压升高(24.0%)和结膜出血(14.7%)。 BRVO患者的不良反应情况和CRVO患者中观察到的类似，不过CRVO亚组患者的总体不良反应发生率较高。 使用地塞米松玻璃体内植入剂治疗，眼压升高峰值出现在第60天，第180天回落至基线水平。一部分眼压升高不需要治疗，另一部分可通过短期局部使用降眼压药物控制。在初始治疗期，接受地塞米松玻璃体内植入剂的患者中有0.7%(3/421)需要进行激光或手术治疗以控制研究眼的眼压升高，相应模拟治疗患者中的比例为0.2%(1/423)。 对接受本品二次注射的341名患者进行了分析，其不良反应情况与首次注射后类似。总计54%的患者发生了至少一次不良反应。眼压升高的发生率(24.9%)与首次注射后观察到的相似，同样到开放标签第180天回落至基线水平。与初始6个月相比，1年后白内障的总体发生率较高。 上市后经验 在地塞米松玻璃体内植入剂上市后识别了下列不良反应： 眼病:眼内炎(注射相关，参见[注意事项] )中低眼压症(与注射引起的玻璃体泄漏有关) 、视网膜脱离。 一般疾病和给药部位状况: 导致眼组织损伤的植入剂嵌入并发症(植入剂错位) 伴或不伴角膜水肿的药物异位(植入剂移位，参见[注意事项])。

本品禁用于： 1.对地塞米松或本品任何辅料过敏者。 2.活动性或疑似眼部或眼周感染患者，包括大部分角膜和结膜病毒性疾病，如活动性单纯疱疹病毒性上皮角膜炎(树枝状角膜炎)、牛痘、水痘、分枝杆菌感染和真菌疾病。 3.仅靠药物无法有效控制的晚期青光眼患者。 4.晶状体后囊破裂的无晶状体眼。 5.配有前房型人工晶体(ACIOL)、虹膜或经巩膜固定的眼内人工晶体以及晶状体后囊破裂的患眼。

玻璃体内注射，包括使用本品注射，可能与眼内炎、眼部炎症、眼压升高和视网膜脱离有关。应采用适当的无菌注射技术。注射后应对患者进行监测，若发生感染或眼压升高应尽早治疗。监测方式可包括注射后立即检查视乳头灌注、注射后30分钟内进行眼压检查以及注射后2至7天内进行生物显微镜检查。 须指导患者在出现任何疑似眼内炎或上述提到的任何事件的症状时应立即报告，例如眼痛、视力模糊等（参见【不良反应】）。 所有晶状体后囊撕裂的患者，如那些有后段晶体（例如由于进行过白内障手术），和/或那些虹膜有向玻璃体腔的开口（例如由于进行过虹膜切除术）且进行或未进行过玻璃体切除术的患者，均有植入剂迁移入前房的风险。植入剂迁移入前房可引起角膜水肿，持续严重的角膜水肿可进展至需进行角膜移植。除了禁忌症患者（参见【禁忌】）不应使用本品，使用本品时还应谨慎，且只有在进行了仔细的风险获益评估后才能使用。应对这些患者进行密切监测，以尽早诊断和应对药物迁移。 使用糖皮质激素，包括本品，可能引起白内障（包括后囊下白内障）、眼压升高、激素诱发的青光眼，并可能导致继发性眼部感染。 在BRVO/CRVO临床研究中，接受二次注射的有晶状体患者白内障的报告率较高（参见【不良反应】）。首次治疗时368名患者中仅有1名需要进行白内障手术，二次治疗时302名患者中有3名需要进行手术。 正如预期，采用眼部激素治疗和玻璃体内注射可见眼压(IOP)升高。通常采用降眼压药物可控制眼压升高（参见【不良反应】）。在眼压相对于基线升高≥10mmHg的患者中，大部分患者显示这一眼压升高出现在注射后45到60天之间。因此，无论基线眼压为多少，均要求定期监测眼压，注射后如有升高应根据需要合理控制。45岁以下患有视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿患者更易发生眼压升高。 有眼部病毒（如单纯疱疹）感染史的患者应慎用糖皮质激素，有活动性眼部单纯疱疹的患者不应使用糖皮质激素。 未对双眼同时给予本品的安全性和有效性进行研究。因此不推荐双眼同时给药。 未在有明显视网膜局部缺血的RVO继发黄斑水肿患者中进行使用本品的研究。因此，在这类患者中不推荐使用本品。 接受地塞米松玻璃体内植入剂治疗的患者中有1.7%使用了抗凝剂治疗，这些患者中未报告出血不良事件。 超过40%的患者在临床研究的某些阶段使用了抗血小板药物，如氯吡格雷。对联合使用抗血小板药物的患者，报告出血不良事件的比例在地塞米松玻璃体内植入剂注射组(27%)高于模拟治疗组(20%)。报告的最常见出血不良事件为结膜出血(24%)。 服用抗凝剂或抗血小板药物的患者应慎用地塞米松玻璃体内植入剂。 本品仅供一次性使用。 每支给药器仅限用于单只眼睛的治疗。 如果铝箔袋包装破损，请勿使用。铝箔袋一经打开，应立即使用给药器。 任何未使用药品或废弃材料应按照当地要求进行处置。 对驾驶和使用机器能力的影响 本品对于驾驶和使用机器可能有一定的影响。接受玻璃体内注射本品后患者可能发生暂时性视力下降（参见【不良反应】）。不应驾驶或使用机器直至视力恢复。 运动员慎用。

如果发生药物过量，应监测眼压并根据主治医生要求进行治疗。

孕妇 动物研究显示了眼科局部给药后产生致畸效应（参见【药理毒理】）。没有孕期妇女中使用玻璃体内给予地塞米松的充分数据。怀孕期间长期使用糖皮质激素进行全身治疗可增加胎儿生长迟缓和新生儿肾上腺机能不全的风险。因此，尽管眼内局部给药后预期地塞米松的全身暴露量极低，仍不推荐孕期使用本品，除非确认获益高于胎儿的潜在风险。 生育力 暂无生育力数据。地塞米松可分泌进入乳汁。由于给药方式和给药后产生的全身药物水平很低，预期在儿童中不产生作用。但是不推荐在哺乳期使用本品，除非明确必需。没有本品在儿科人群中用于BRVO或CRVO引起的黄斑水肿的相关应用信息。老年患者无需进行剂量调整。

未进行药物相互作用研究。

地塞米松为一种糖皮质激素，可通过抑制炎症反应的水肿、纤维蛋白沉积、毛细血管渗漏及炎性细胞迁移抑制炎症。

无地塞米松玻璃体内植入剂遗传毒性、致癌性、生殖毒性数据。 地塞米松在体外细菌、哺`乳动物细胞以及小鼠体内微核试验中未见遗传毒性。 小鼠妊娠第 10-13 天眼给予 0.15% 的地塞米松（0.375 mg/kg/d）可见胚胎-胎仔死亡，腭裂发生率增加。按 mg/m2 计算，该剂量约为人用本品剂量（0.7 mg 地塞米松）的 3 倍。 妊娠兔器官形成期眼给予 0.1% 的地塞米松，妊娠第 6 天给予 0.13 mg/kg/d，第 7-18 天给予 0.20 mg/kg/d，可见肠道异常、肠发育不良、腹裂、肾发育不良。按 mg/m2 计算，0.13 mg/kg/d 相当于人用本品剂量（0.7 mg 地塞米松）的 4 倍。

在三项3期随机化、盲法、模拟治疗对照的平行研究中评估了单次给予地塞米松玻璃体内植入剂在由视网膜分支静脉阻塞(BRVO)或中央静脉阻塞(CRVO)引起的黄斑水肿患者中的临床疗效，盲法治疗6个月。患者有资格在开放标签延长期中接受第二次治疗。在两个全球关键性研究RVO1和RVO2中，共1,267名患者（427名地塞米松玻璃体内植入剂700μg、414名地塞米松玻璃体内植入剂350μg和426名模拟治疗）接受治疗。在中国注册RVO研究(RVO3)中共259名患者（129名地塞米松玻璃体内植入剂700μg组和130名模拟治疗组）接受治疗。 根据两个全球关键性研究RVO1和RVO2的汇总分析结果及中国注册研究RVO3的分析结果，地塞米松玻璃体内植入剂治疗组的患者反应率显著高于模拟治疗组（p<0.001，反应的定义为患者在接受单次植入剂注射后第90天的最佳矫正视力[BCVA]达到相对于基线≥15个字母的改善）。 在第一观察时间点也就是治疗后30天即可见疗效。在第60天观察到最大疗效，在直至注射后第90天的所有时间点，植入剂治疗组的反应率均显著高于模拟治疗组。在第180天，植入剂治疗组BCVA相对于基线改善≥15个字母的患者反应率比例数值上仍然大于模拟治疗组。 在所有时间点，地塞米松玻璃体内植入剂治疗组的BCVA相对于基线的平均变化均显著高于模拟治疗组。 在每项III期研究及RVO1和RVO2的汇总分析中，累计反应曲线显示在BCVA达到≥15个字母(3行)改善所需时间方面，使用本品与使用模拟治疗显著不同(p<0.001)，使用本品治疗的患者达到BCVA改善3行的时间早于模拟治疗患者。 地塞米松玻璃体内植入剂组在6个月评估期中发生视力恶化≥15个字母的患者比例较低，显示在防止视力下降方面，本品相比模拟治疗具有数值上的优势。 在RVO1研究、RVO2研究及这两项研究的汇总分析中，在第90天，与模拟治疗组相比，地塞米松玻璃体内植入剂治疗组的平均视网膜厚度显著更薄，而且其相对于基线视网膜厚度的平均降幅明显更多(地塞米松玻璃体内植入剂组-207.9μm，模拟治疗组-95.0μm，p<0.001，汇总数据)。以第90天BCVA评估的疗效结果也有了相应的解剖学证据支持。到第180天的平均视网膜厚度降低(-119.3μm)，与模拟治疗组相比无统计学意义。在研究RVO3中，第30、60和90天时地塞米松玻璃体内植入剂与模拟治疗相比中央区视网膜厚度的平均降幅显著较大（p<0.001），但第180天时两组间无显著性差异。 6个月开放标签延长期（研究RVO1和RVO2） BCVA计分<84或光学相干断层扫描OCT检查视网膜厚度>250μm的患者以及研究者认为治疗更有益的患者，入选进入开放标签延长期接受地塞米松玻璃体内植入剂治疗。在开放标签期接受治疗的患者中，98%在初始治疗后第5至第7个月之间接受地塞米松玻璃体内植入剂注射。 对初始治疗来说，在开放标签期的第60天可见反应峰值。与初始治疗期未接受地塞米松玻璃体内植入剂注射的患者相比，接受连续两次地塞米松玻璃体内植入剂注射的患者在整个开放标签期的累积反应率更高。 在各时间点反应的患者比例在第二次治疗后总是高于首次治疗。反之，与接受第二次地塞米松玻璃体内植入剂注射的患者相比，相反，延迟6个月进行治疗可导致在开放标签期的所有时间点，延迟治疗的患者反应的比例均较低。

在一项体外代谢研究中，[14C]标记的地塞米松在人角膜、虹膜-睫状体、脉络膜、视网膜、玻璃体液及巩膜组织中培养 18 小时，未观察到代谢产物。这与家兔和猴眼部代谢研究结果一致。 在猴子中进行的一项 6 个月研究中，玻璃体内单次注射地塞米松玻璃体内植入剂后，地塞米松的玻璃体液 Cmax在注射后第 42 天为 100 ng/ml，第 91 天为 5.57 ng/ml。在注射后 6 个月，在玻璃体中仍可检测到地塞米松。地塞米松浓度的排序为视网膜 > 虹膜 > 睫状体 > 玻璃体液 > 房水 > 血浆。 在两项 6 个月有效性研究中，21 名患者给药前及单次玻璃体内植入地塞米松 350µg 或 700µg 后第 7、30、60 和 90 天获得了其血浆浓度数据。350µg 剂量组 95% 及 700µg 剂量组 86% 的患者血浆地塞米松浓度值低于定量下限(0.05 ng/ml)。在 700µg 组的一名患者中观察到最高血浆浓度值 0.094 ng/ml。血浆地塞米松浓度与患者的年龄、体重或性别无关。 地塞米松最终代谢为脂质和水溶性代谢物，可通过胆汁和尿液排^泄。 地塞米松玻璃体内植入剂基质通过简单水解反应缓慢降解为乳酸和羟基乙酸，然后进一步降解为二氧化碳和水。

植入剂

0.7mg

密封，常温（10-30℃）保存。 远离儿童放置。

36个月。