洛匹那韦/利托那韦口服溶液说明书

Lopinavir/Ritonavir Oral Solution

利托那韦

本品为复方制剂，主要成分为利托那韦和洛匹那韦。

本品适用于与其它抗反转录病毒药物联合用药，治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。

口服600mg，2次/d，最好与食物同服。 本品必须与食物同服。 本品推荐的口服剂量如下： 成人 未接受过治疗的患者 ·每次5mL(400/100mg),每日两次，与食物同服。 ·每次10mL(800/200mg),每日一次，与食物同服。 已接受过治疗的患者 ·每次5mL(400/100mg),每日两次，与食物同服。 不推荐已接受过治疗的患者使用每日一次的治疗方案。 合并治疗：依非韦仑、奈韦拉平、安泼那韦或奈非那韦当和依非韦仑、奈韦拉平、安泼那韦或奈非那韦合用时，本品的推荐剂量增加至每次6.5mL，每日两次，与食物同服（参见【药物相互作用】表10）。 在每日一次治疗方案中，本品不应与依非韦仑、奈韦拉平、安泼那韦或奈非那韦合用。 儿童 6个月到12岁儿童推荐剂量为12/3mg/kg（体重7～<15kg)、10/2.5mg/kg（体重15～40kg）（大约相当于230/57.5mg/m2），每日两次，与食物同服，体重大于40kg儿童的最大剂量为5.0mL，每日两次。尚未在儿童患者中评价本品每日一次的疗效。处方者最好能够为每位12岁或12岁以下儿童计算适当的毫克剂量，并确定服用口服液的体积。若可能，用药剂量应由注射器定量校准。 合并治疗：依非韦仑、奈韦拉平或安泼那韦 与依非韦仑、奈韦拉平或安泼那韦合用时，6个月到12岁儿童推荐剂量增加为13/3.25mg/kg（体重7～<15kg)、11/2.75mg/kg（体重15～45kg）（大约相当于300/75mg/m2），每日两次，与食物同服，体重>45kg儿童的最大剂量为6.5ml，每日两次。

本品耐受性一般良好。常见的不良反应有恶心(23%～26%)、呕吐(13%～15%)、腹泻(13%～18%)、虚弱(9%～14%〕、腹痛(3%～7%)、厌食(1%～6%)、味觉异常(1%～10%)、感觉异常(3%～6%)。此外还有头痛、血管扩张和实验室化验异常，如三酰甘油(甘油三酯)与胆固醇、丙氨酸转氨酶与天冬氨酸转氨酶、尿酸值升高。本品不良反应发生率在治疗开始2～4周最大，因为在此时期内本品血浓度高。 成年患者 治疗中出现的不良事件 本品曾作为联合用药在Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的891例患者中进行过研究。与本品治疗相关的最常见的不良事件是腹泻，通常为轻至中度。研究863中本品组和奈非那韦组因不良事件而中止随机治疗的发生率分别为5.8%和4.9%。研究418中应用本品每日一次时腹泻的发生率比每日两次的高，未接受过治疗的患者开始应用本品治疗时，在研究418中，每日一次用药的患者的腹泻发生率要高于每日两次用药的患者（57%:35%-各种程度腹泻发生率，很可能或可能与药物有关；16%:5%-中度及中度以上腹泻发生率，很可能或可能与药物有关）（参见【用法用量】）。 全身 过敏反应、背痛、胸痛、胸骨下胸痛、囊肿、药物相互作用、药物水平增加、面部水肿、流感综合征、肥大、细菌感染、不适、肿瘤和病毒感染。 心血管系统 心房颤动、脑梗塞、深部血栓性静脉炎、深静脉血栓形成、偏头痛、心肌梗死、心悸、体位性低血压、血栓性静脉炎、静脉曲张和血管炎。 消化系统 胆管炎、胆囊炎、便秘、口干、肠炎、小肠结肠炎、嗳气、食道炎、大便失禁、胃炎、肠胃炎、出血性结肠炎、肝炎、肝肿大、食欲增加、黄疸、肝脏脂肪沉积、肝压痛、口腔溃疡、胰腺炎、牙周炎、涎腺炎、口腔炎和溃疡性口腔炎。 内分泌系统 库兴氏综合征、糖尿病和甲状腺功能减退。 血液和淋巴系统 贫血、白细胞减少症、淋巴结病。 营养和代谢紊乱 维生素缺乏症、脱水、水肿、葡萄糖耐量降低、乳酸酸中毒、肥胖、外周性水肿和体重增加。 肌肉骨骼系统 关节痛、关节病、骨坏死、关节疾病和肌无力。 神经系统 异梦、兴奋、健忘、焦虑、冷漠、共济失调、意识错乱、惊厥、头晕、运动障碍、情绪不稳、脑病、锥体外系综合征、面部瘫痪、张力过高、神经过敏、神经病、外周神经炎、嗜睡、思维异常、震颤和眩晕。 呼吸系统 哮喘、咳嗽加重、呼吸困难、肺水肿、咽炎、鼻炎和鼻窦炎。 皮肤及附属器 痤疮、脱发、皮肤干燥、湿疹、剥脱性皮炎、疖病、斑丘疹、指甲异常、瘙痒、皮脂溢、皮肤良性肿瘤、皮肤变色、皮肤纹理异常、皮肤溃疡和出汗。 特殊感觉 视觉异常、眼部不适、中耳炎、味觉丧失、味觉错乱、耳鸣。 泌尿生殖系统 异常射精、无月经、乳房增大、男性乳腺发育、阳萎、肾结石、肾炎和尿液异常。 上市后经验 下列不良反应是本品上市后应用过程中报道的。因为这些反应是从不确定的病例数中自发报告的，所以很难以此可靠地估计发生频率或者建立与本品的因果关系。 全身 有全身脂肪再分布和积聚的报道（参见【注意事项】中脂肪再分布）。 心血管系统 缓慢性心律失常。 皮肤及附属器 斯-约综合征（StevensJohnson综合征）、多形红斑。 儿童 治疗中出现的不良事件 已在100名年龄在6个月至12岁的儿童患者中对本品进行了研究。在一项临床试验中所见的不良事件情况与在成年患者所见的相似。 在研究940中，儿童患者使用包括本品在内的联合方案治疗48周，最常报道的与药物相关的不良事件有味觉厌恶、呕吐和腹泻，这些不良事件的严重程度不一。共有8名儿童出现至少可能与本品有关的中度或重度不良事件。皮疹（报告发生率为3%）是唯一与药物有关的、发生率≥2%的中度至重度不良事件。

本品禁用于已知对其任何成份过敏的患者，包括利托那韦。 本品不能与那些高度依赖 CYP3A 清除和可升高其血药浓度而引起严重和/或致命事件相关的药物合用。

警告: 请注意不应与本品合用的药物。 药物相互作用 本品是肝脏 P450 同功酶 CYP3A 的抑制剂, 本品和主要经 CYP3A 代谢的药物合用, 可能导致与本品合用药物的血浆浓度升高, 从而增加或延长其治疗效果和不良反应。（参见【药代动力学】中药物相互作用，【禁忌】中表 8.禁止与本品合用的药物，与【药物相互作用】中的表 9.不应与本品合用的药物和表 10.已经确定的和其他可能出现的重要的药物相互作用） 给接受本品的患者使用西地那非、他达拉非、伐地那非等处方药物时应当格外慎重。这些药物和本品合用时，可导致这些药物浓度的增加，导致相关的不良事件增加，如低血压、晕厥、视觉改变和勃起时间延长（参见【药物相互作用】和西地那非、达拉非和伐地那非的完整说明书）。 不推荐同时使用本品和洛伐他汀或辛伐他汀。如果在服用包括本品在内的 HIV 蛋白酶抑制剂的同时使用其它经肝脏 CYP3A4 途径代谢的 HMG-CoA 还原酶抑制剂（如阿托伐他汀），务必格外慎重。HIV 蛋白酶抑制剂(包括本品在内)与这些药物合用时，发生肌病（包括横纹肌溶解）的风险可能会增高。 不推荐同时使用本品和圣约翰草（贯叶连翘提取物）或含圣约翰草的制品。同时使用蛋白酶抑制剂（包括本品在内）和圣约翰草预期会使蛋白酶抑制剂浓度明显下降，可导致洛匹那韦不能达到最理想的药物浓度，从而导致病毒学应答的减弱，并可能导致病毒对洛匹那韦或这类蛋白酶抑制剂产生耐药性。 在健康人群中进行的药物相互作用研究显示，利托那韦可明显增加血浆中丙酸氟替卡松暴露量，导致血清中皮质醇浓度的显著降低。本品和丙酸氟替卡松联合使用预期可产生相同效果。在产品上市后，接受利托那韦并吸入或鼻内给药丙酸氟替卡松的患者曾有报告出现全身性皮质类固醇效应，包括库欣综合征和肾上腺抑制。所以，不推荐联合使用丙酸氟替卡松和本品，除非潜在获益大于全身性使用皮质类固醇产生的副作用（参见【药物相互作用】）。 胰腺炎 曾在接受本品治疗的患者中观察到胰腺炎，其中包括那些甘油三酯显著升高的患者。有些病例会死亡。尽管尚未明确这一现象与本品的因果关系，但甘油三酯显著升高是发生胰腺炎的危险因素（参见【注意事项】中血脂升高）。HIV 晚期患者甘油三酯升高和发生胰腺炎的风险可能增高，有胰腺炎病史的患者在用本品治疗期间发生胰腺炎复发的风险可能也会增高。 如果出现了提示胰腺炎的临床症状（恶心、呕吐、腹痛）或实验室检查异常（如血清脂肪酶或淀粉酶测定值升高），应当考虑胰腺炎的可能性。应当对表现出这些体征或症状的患者进行评估，并根据临床需要，暂停本品和/或其它抗反转录病毒治疗。 糖尿病/高血糖 在接受蛋白酶抑制剂治疗的 HIV 感染患者中开展的上市后观察中，曾报告了糖尿病新发、原有糖尿病加重和高血糖的病例。一些患者需要开始使用胰岛素或调整胰岛素或口服降糖药的剂量来治疗这些反应。有些病例发生了糖尿病性酮症酸中毒。那些停用蛋白酶抑制剂治疗的患者中，有些人仍持续出现高血糖。因为这些事件是在临床实践中自发报告的，因此无法对发生频率作出估计，而这些事件与蛋白酶抑制剂治疗的因果关系也尚未明确。 肝功能不全和毒性 本品主要经肝脏代谢；因此肝功能不全患者给药时应小心，因为洛匹那韦血浆浓度可能会升高（参见【药代动力学】中肝功能不全）。患有乙型或丙型肝炎或者在治疗前转氨酶就显著升高的患者，转氨酶进一步升高或肝功能失代偿的风险可能增高。本品上市后的研究报告了患者肝功能障碍情况，包括一些死亡的病例，这些病例一般见于原来有慢性肝炎或肝硬化的晚期 HIV 病患者合用多种药物的情况。与本品治疗的因果关系尚未明确。曾有 HIV-1 单独感染者和接触病毒后进行暴露后预防的个体在开始接受洛匹那韦/利托那韦与其他抗反转录病毒药物联合治疗后 7 天即出现转氨酶水平升高，伴随或不伴随胆红素水平升高的报告。有些病例的肝功能损害严重,但尚未确立事件与本品治疗存在确定的因果关系。对于 AST/ALT 升高的患者应该考虑给予监测，特别是接受本品治疗的初始几个月内。 耐药性/交叉耐药性 在蛋白酶抑制剂间观察到了不同程度的交叉耐药性。本品对随后使用的其它蛋白酶抑制剂疗效的影响正在研究之中（参见【药理毒理】）。 血友病 曾有 A 型或 B 型血友病患者接受蛋白酶抑制剂治疗时出血增多的报告，包括自发性皮肤血肿和关节积血。有些患者接受了额外的Ⅷ因子补充。报告病例中一半以上继续或重新使用蛋白酶抑制剂进行治疗。尚未明确蛋白酶抑制剂治疗与这些事件的因果关系。 脂肪再分布 曾在接受抗反转录病毒治疗的患者观察到身体脂肪的再分布或堆积，包括向心性肥胖、背颈部脂肪增多（水牛背）、四肢消瘦、面部消瘦、乳房增大和“类库欣综合征表现”等。这些症状的发生机理和远期后果目前未知。尚未确定其因果关系。 血脂升高 本品治疗可引起总胆固醇和甘油三酯浓度大幅上升（参见【不良反应】中表 6）。开始治疗前以及治疗间歇期应定期检测甘油三酯和胆固醇水平。应根据临床需要针对血脂异常给予合理治疗。关于本品和 HMG-CoA 还原酶抑制剂间的潜在的药物相互作用的其他信息，参见【药物相互作用】中表 10 已经确定的和其他可能出现的重要的药物相互作用。 免疫重组综合征 已经有报道在联合使用包括本品在内的抗反转录病毒治疗时发生免疫重组综合征。在联合抗反转录病毒治疗的初始阶段，那些患者的免疫系统应答可演变成对惰性或残余机会感染的炎症反应（如鸟型分枝杆菌感染，巨细胞病毒，卡氏肺囊虫肺炎和结核），可能需要进一步进行评价和治疗。 患者须知 应告知患者，血浆 HIV RNA 持续降低与病情进展到 AIDS 和死亡的风险的降低相关。应在医生的指导下使用本品。应告知患者每天按处方服用本品和联合使用的其它抗反转录病毒药物。本品必须始终与其它抗反转录病毒药物联用。在咨询医生之前，患者不应改变服药剂量或者停止治疗。如果患者漏服本品一个剂量，应尽可能及时地补服一个剂量，然后继续按原方案治疗。但是，如果漏服时间已经达到了一个剂量间隔，患者在下一次服药时不应服用双倍剂量。 应告知患者，本品不能治愈 HIV 感染，患者仍有可能发生机会感染以及其他 HIV 相关性并发症。本品的长期效应目前尚未明确。应告知患者目前还没有资料证明用本品治疗可以降低通过性接触将 HIV 传染给其他人的风险。 本品可能会与一些药物发生相互作用，因此，患者应告诉医生正使用的任何其它处方药、非处方药或草药，尤其是圣约翰草。 正在服用去羟肌苷的患者应在服用本品前 1 小时或服用本品后 2 小时服用去羟肌苷。 应告知正服用西地那非、他达拉非或伐地那非的患者，他们出现低血压、视觉改变和持续勃起等相关不良事件的风险可能会增加，出现任何症状，应马上告知医生。在伴有肺动脉高压（PAH）的患者中，禁忌将西地那非与本品合用。 应指导正使用含雌激素的避孕药物的患者在接受本品治疗期间使用额外避孕措施或改用其它避孕措施。 本品应在进食时服用以增加吸收。 应告知患者在使用抗反转录病毒治疗中可能出现身体脂肪再分布或者积聚，目前还不清楚出现这些状态的原因及其对健康的长期影响。 如果患者正在使用或准备使用 Serevent®（沙美特罗）和本品，应向医生咨询这两种药物合用时可能引起的问题。医生可能会建议某些患者不要服用 Serevent®（沙美特罗）。 如果患者正在使用或准备使用 Advair®（沙美特罗联合丙酸氟替卡松）和本品，应向医生咨询这两种药物合用时可能引起的问题。医生可能会建议某些患者不要服用 Advair®（沙美特罗联合丙酸氟替卡松）。

孕妇只有在明确完全需要时才能使用。疾病控制和预防中心建议感染 HIV 的产妇不要用母乳喂养婴儿，以避免出生后的 HIV 传播。大鼠研究证明乳汁中分泌有洛匹那韦。人类乳汁中是否含有洛匹那韦尚不清楚。因为母乳喂养可能会传播 HIV 以及可能在母乳喂养的婴儿中发生严重不良反应，所以应指导正在服用本品的母亲不要以母乳喂养婴儿。本品对12岁以下儿童的疗效和安全性还未确定，故儿童不宜使用本品。

C级：

1.本品对细胞色素P450系同工酶CYP 3A具有强力抑制作用，CYP 2D6也能被本品抑制。因此，本品会减慢通过些酶介导的药物代谢，增加这些药物的血浓度，而增加CYP 3A活性的药物可使本品代谢增加，血浓度降低。因此，在合并治疗中，本品很可能与许多药物发生相互作用。 2.阿普唑仑、安非他酮、胺碘酮、阿咪唑、苄替地尔、西沙必利、氯拉折帕、氯氮平、右丙氧芬、地西泮、二氢麦角胺、恩卡肢、舒乐安定、麦角胺、氟卡胺、氟西泮、咪达唑仑、哌替啶、匹莫齐特、吡罗昔康、普罗帕酮、奎尼丁、利福布丁、特非那定、三唑仑和左吡登禁止用于本品治疗的病人，因为它们可能与本品发生相互作用，产生严重并发症的危险。例如普罗帕酮、奎尼丁、阿咪唑、特非那定、西沙必利能引起心律失常，阿普唑仑、三唑仑、左吡登引起过度镇静和氯氮平引起血液学异常。 3.苯巴比妥、卡马西平、苯妥因和利福平能增加CYP3A4的活性，很可能与本品发生相互作用，增加本品的清除，降低本品的活性。烟草可使本品的AUC值降低18％。 4.华法林、环孢素、卡马西平、奈法唑酮、紫杉醇和钙通道阻断剂的代谢均经CYP3A介导，因此能与本品发生相互作用，使这些药物的AUC值和活性大大提高。故这些药物与本品合用需谨慎。 5.大部分三环类抗抑郁剂主要经CYP 2D6介导代谢，与本品合用，它们的血浓度会上升。例如地昔帕明与本品合用，其AUC值平均增加145％，故其剂量应考虑降低。 6.茶碱与本品合用，其平均AUC值降低43％。所以，茶碱与本品合用时，其剂量也许需要增加。炔雌醇的AUC也被本品降低约40％，故本品治疗的病人，如需用避孕药，应避免使用炔雌醇口服避孕剂，而应采用其他避孕措施。 7.常用于艾滋病病人的地塞米松、伊曲康唑、酮康唑、氯雷他定、美沙酮、奈法唑酮、奎宁和舍曲林，能与本品发生相互作用，故与本品合用，也须谨慎。吗啡、甲苯磺丁脲、芬太尼、大环内酯类和类固醇类药物与本品合用也有相互作用。 8.体外试验表明，在大鼠和人肝微粒体内，本品能强力抑制其他蛋白酶抑制剂的代谢。在大鼠体内，沙喹那韦、萘非那韦、英地那韦和VX-478与本品合用，它们的AUC8分别增加36，18和8倍。对健康的志愿受试者的单次和多次剂量的试验表明，本品可使合用的沙喹那韦的AUC和Cmax增加许多。故本品与这些蛋白酶抑制剂合用，应谨慎。 本品在体外和体内均为CYP3A（细胞色素P450 3A）抑制剂。同时给予本品和主要由CYP3A代谢的药物 (例如二氢吡啶，钙通道阻滞剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，免疫抑制剂和PDE5抑制剂) 可导致合用药物的血浆浓度升高，这会增强或延长合用药物的疗效和不良反应（参见表10.已经确定的和其他可能出现的重要的药物相互作用）。当那些可被CYP3A广泛代谢和具有较强首过效应的药物与本品合用时, 其AUC(超过3倍)可能会大幅增加。 本品在临床治疗浓度下不会对肝脏CYP2D6，CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2B6或CYP1A2产生抑制作用。 体内试验表明本品能够诱导自身代谢，增加某些经由细胞色素P450酶和葡萄苷酸化代谢的药物的生物转化。 本品和其它抑制CYP3A的药物合用可能会升高洛匹那韦的血浆浓度，但在合用酮康唑时没有观察到这一情况。本品由CYP3A代谢。诱导CYP3A活性的药物与本品合用可能会降低洛匹那韦血浆浓度、减弱其治疗效应（参见表10.已经确定的和其他可能出现的重要的药物相互作用）。 其它药物 药物相互作用研究显示，本品和地昔帕明（CYP2D6探针）、帕伐他汀、司他夫定，拉米夫定，奥美拉唑或雷尼替丁之间无具有临床意义的相互作用。 基于已知的代谢性质，本品和氟伐他汀、氨苯砜、甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲基异噁唑、阿奇霉素、红霉素或氟康唑之间预期无具有临床意义的相互作用。 齐多夫定和阿巴卡韦：本品能诱导葡萄苷酸化，因此，本品可能会降低齐多夫定和阿巴卡韦的血药浓度。这种潜在的相互作用的临床意义目前未知。

洛匹那韦/是一种 HIV 蛋白酶抑制剂，可以阻断 Gag-Pol 聚蛋白的分裂，导致产生未`成熟的、无感染力的病毒颗粒。 抗病毒活性 分别在急性感染的淋巴母细胞系和外周血淋巴细胞检测了洛匹那韦对实验室 HIV 株和临床 HIV 分离病毒株的抗病毒活性。在不加人血清的情况下，洛匹那韦对五种不同 HIV-1 亚型 B 的实验室病毒株的 50% 有效浓度（EC50）在 10～27nM (0.006～0.017 μg/mL, 1 μg/mL = 1.6μM)之间，对几种临床分离毒株的 50% 有效浓度在 4～11nM (0.003～0.007 μg/mL)之间（n = 6）。在含 50% 人血清时，洛匹那韦对这五种实验室毒株的 EC50 平均为 65～289nM (0.04～0.18 μg/mL)，相当于减弱了 7～11 倍。与洛匹那韦联合用药的体外抗病毒药物活性研究证实，洛匹那韦与奈非那韦联合应用会增加拮抗作用，与安泼那韦、阿扎那韦、茚地那韦、沙奎那韦和替拉那韦联合应^用会增加协同作用。洛匹那韦对三种不同 HIV-2 病毒株的 EC50 值在 12～180nM (0.008～113 μg/mL)之间。 耐药性 已在体外筛选出了对洛匹那韦敏感性下降的 HIV-1 分离株。利托那韦的存在似乎不影响对洛匹那韦耐药病毒株的体外筛选。 目前尚未确定未接受过抗反转录病毒治疗的患者对本品耐药性的选择作用。在一项 III 期研究中，包括 653 例未接受过抗反转录病毒治疗的患者（研究 863），在第 24、32、40 和/或 48 周时血浆 HIV 载量大于 400 拷贝/mL 的患者，对其血浆病毒分离株进行分析。37 例经本品治疗的可评价患者中，未发现对本品产生耐药的证据(0%)。未接受过抗反转录病毒治疗的儿童患者中，本品耐药性的选择作用 (研究 940) 与成年人中的情况 (研究 863) 似乎是一致的。 在本品治疗之前接受过其他蛋白酶抑制剂治疗的患者中，曾有发生对本品的耐药。在一项有 227 名未接受过抗反转录病毒治疗和接受过蛋白酶抑制剂治疗的患者参加的 II 期试验中，用本品治疗 12～100 周后其体内病毒 RNA 可定量（>400 拷贝/mL）的 23 名患者中，有 4 名患者的分离株对洛匹那韦的敏感性与相应基线病毒分离株相比显著下降。这些患者中有 3 名以前接受过单个蛋白酶抑制剂（茚地那韦、奈非那韦或沙奎那韦）治疗，1 名接受过多个蛋白酶抑制剂（茚地那韦、利托那韦和沙奎那韦）治疗。在接受本品治疗前，4 名患者都有四处以上与蛋白酶抑制剂耐药性有关的突变。出现病毒学反弹后，这些患者的分离毒株的突变点均增多，其中一些与蛋白酶抑制剂耐药性有关。但是目前尚无充分的数据对本品治疗患者中分离的病毒株中与洛匹那韦有关的突变模式进行鉴定。目前正在对这些突变模式进行研究。 交叉耐药性-临床前研究 在 HIV 蛋白酶抑制剂中观察到了不同程度的交叉耐药性。有关在本品治疗过程中对洛匹那韦敏感性下降的病毒的交叉耐药性的资料很有限。 研究者对早先使用过单一蛋白酶抑制剂的患者的临床分离株进行了洛匹那韦的体外活性测定。对奈非那韦（n = 13）和沙奎那韦（n = 4）敏感性下降 4 倍以上的分离株，对洛匹那韦的敏感性下降倍数低于 4 倍。对茚地那韦（n = 16）和利托那韦（n = 3）敏感性下降 4 倍以上的分离株，对洛匹那韦的敏感性分别下降了 5.7 和 8.3 倍。以前接受过两个或更多蛋白酶抑制剂治疗的患者的分离株对洛匹那韦的敏感性下降程度更大，如下所述。 临床研究-已接受过蛋白酶抑制剂治疗的患者应用本品的抗病毒活性 通过分析接受过本品治疗的患者对本品的病毒学应答，与基线病毒基因型（三项研究）和基线病毒表型（一项研究）相比较，评价-了洛匹那韦体外敏感性降低的临床意义。 本品的病毒学反应受基线时蛋白酶中出现的以下三个或更多氨基酸替换的影响：L10F/I/R/V、K20M/N/R、L24I、L33F、M36I、I47V、G48V、I54L/T/V、V82A/C/F/S/T 和 I84V。表 13 给出根据研究 888 和 765（参见【适应症】和【用法用量】）以及研究 957中基线时上述蛋白酶抑制剂耐药性突变数目确定的 48 周的病毒学应答（HIV RNA <400 拷贝/mL）。 在研究 957 中对与洛匹那韦基线表型敏感性有关的本品治疗的病毒学应答进行了测定。本研究包括 56 例未接受过 NNRTI 治疗的患者，这些患者以前至少用过 2 种蛋白酶抑制剂（茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦），但 HIV RNA 的载量仍大于 1000 拷贝/mL，这些患者随机接受与依非韦仑和核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）联合使用的本品的两个剂量中的一个剂量。洛匹那韦对 56 株基线病毒分离株的 EC50 值为野生型病毒株 EC50 值的 0.5～96 倍。55%(31/56) 的基线分离株对洛匹那韦的敏感性降低 4 倍以上。这 31 株病毒株对洛匹那韦的敏感性降幅的中位值为 18 倍。

致癌作用、致突变作用和生殖毒性： 小鼠和大鼠经口管饲给予洛匹那韦/利托那韦直到 104 周，评价其潜在的致癌作用。结果显示，当给药剂量近似于人推荐剂量本品 400/100 mg 每日两次下暴露量（基于 AUC0～24hr 测量）的 1.6～2.2 倍（小鼠）、0.5 倍（大鼠）时，雄性和雌性小鼠以及雄性大鼠良性肝细胞腺瘤发生率以及肝细胞腺瘤和癌的联合发生率上升。洛匹那韦/利托那韦并没有导致任何其他良性或恶性肿瘤在小鼠和大鼠中的发生率出现具有统计学显著性的增高。 利托那韦的致癌作用已经在小鼠和大鼠中进行了研究。在雄性小鼠中，腺瘤发生率、腺瘤和肝癌联合的发生率呈现剂量依赖性的增高。基于 AUC 测量结果，实验中雄性小鼠在高给药剂量下的暴露量近似于人类在推荐治疗剂量（本品 400/100 mg 每日两次）下暴露量的 4 倍。在此剂量下，在雌性小鼠中没有观察到致癌作用。雌性小鼠在高给药剂量下的暴露量相当于人类暴露量的 9 倍。在大鼠实验中没有观察到致癌作用，在本研究中，大鼠在高剂量下的暴露量近似于人类在推荐剂量（本品 400/100 mg 每日两次）下暴露量的 0.7 倍。根据动物实验获得的暴露量数据，所观察到效应的意义尚不清楚。但是，在一系列体外和体内实验中，包括应用鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌的艾姆斯氏细菌回复突变实验、小鼠的淋巴瘤实验、小鼠的微核实验以及人类淋巴瘤的染色体畸变实验，都没有发现洛匹那韦和利托那韦的致突变或致畸作用。 洛匹那韦和利托那韦以 2 : 1 比例联合给药时，10/5、30/15 或 100/50 mg/kg/日的剂量水平均未影响雄性和雌性大鼠的生育力。根据 AUC 测量值，高剂量给药大鼠的洛匹那韦和利托那韦暴露量分别约为人类在推荐治疗剂量（400/100 mg 每日两次）下暴露量的 0.7 倍和 1.8 倍。 妊娠 妊娠药物分级 C：洛匹那韦与利托那韦合并应用于妊娠大鼠或兔时，未见与药物治疗有关的胎仔畸形。在母体中毒剂量下，大鼠发生了胚胎和胎仔发育毒性（早期吸收、胎仔存活力下降、胎仔体重下降、骨骼变异和骨骼骨化延迟的发生率增加）。根据 AUC 测量值，雄性和雌性大鼠的洛匹那韦和利托那韦暴露量约为人类在推荐治疗剂量（400/100 mg 每日两次）下暴露量的 0.7 倍和 1.8 倍。在一项大鼠的围产期和产后研究中，出现发育毒性（从分娩到产后第 21 日内新生胎仔的生存率降低）。 兔在母体中毒剂量水平下未见胚胎和胎仔发育毒性。根据 AUC 测量值，兔在中毒剂量下的洛匹那韦和利托那韦暴露量约为人类在推荐治疗剂量（400/100 mg 每日两次）下暴露量的 0.6 倍和 1.0 倍。但是，还缺乏充分的有严格对照的孕妇研究。只有当潜在益处大于对胎儿的潜在风险时，才能在妊娠期间使用本品。

未接受过抗反转录病毒治疗的患者 研究 863：比较本品每日两次 + 司他夫定 + 拉米夫定与奈非那韦每日三次 + 司他夫定 + 拉米夫定 研究 863 是一项正在进行的、随机、双盲、多中心试验，在 653 名未接受过抗反转录病毒治疗的患者中对本品（400/100 mg 每日两次）加司他夫定和拉米夫定与奈非那韦（750 mg 每日三次）加司他夫定和拉米夫定进行比较。患者的平均年龄为 38 岁（范围：19～84 岁），其中，57% 为白种人，80% 为男性。基线时 CD4 细胞平均计数为 259 个细胞/mm3（范围：2～949 个细胞/mm3），基线时血浆 HIV-1RNA 平均为 4.9 log10 拷贝/mL（范围：2.6～6.8 log10 拷贝/mL）。 经过 48 周的治疗，本品组 HIV RNA < 400 拷贝/mL 和 HIV RNA < 50 拷贝/mL 的患者比例在统计学上显著高于奈非那韦组（分别为 75%:62% 以及 67%:52%）。 经过 48 周的治疗，本品组的 CD4细胞计数相对基线时平均增加 207 个细胞/mm3 ，奈非那韦组相对基线时平均增加 195 个细胞/mm3 。 相对基线时平均增加 195 个细胞/mm3 。 研究 418：比较本品每日一次 + 替诺福韦 DF + 恩曲他滨与本品每日两次 + 替诺福韦 DF + 恩曲他滨 研究 418 是一项正在进行的随机、开放、多中心试验，在 190 名未接受过抗反转录病毒治疗的患者中比较本品 800/200 mg 每日一次加替诺福韦 DF 和恩曲他滨与本品 400/100 mg 每日两次加替诺福韦 DF 和恩曲他滨。患者的平均年龄为 39 岁（范围：19～75 岁），其中，54% 为白种人，78% 为男性。基线时 CD4 细胞计数平均为 260 个细胞/mm3（范围：3～1006 个细胞/mm3），基线时血浆 HIV-1 RNA 平均为 4.8 log10 拷贝/mL（范围：2.6～6.4 log10 拷贝/mL）。 已接受过抗反转录病毒治疗的患者 研究 888：比较本品每日两次 + 奈韦拉平 + NRTIs 和研究者选择的蛋白酶抑制剂 + 奈韦拉平 + NRTIs 研究 888 是一项随机、开放、多中心试验，在 288 名接受过单一蛋白酶抑制剂治疗但未接受过非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）的患者中比较本品（400/100 mg 每日两次）加奈韦拉平和核苷类反转录酶抑制剂与研究者选择的蛋白酶抑制剂加奈韦拉平和核苷类反转录酶抑制剂的疗效。患者的平均年龄为 40 岁（范围：18～74 岁），其中，68% 为白种人，86% 为男性。基线时 CD4 细胞计数平均为 322 个细胞/mm3（范围：10～1059 个细胞/mm3），基线时血浆 HIV-1 RNA 平均为 4.1 log10 拷贝/mL（范围：2.6～6.0 log10 拷贝/mL）。 经过 48 周的治疗，本品组 HIV RNA < 400 拷贝/mL 的患者比例在统计学上显著高于研究者选择的蛋白酶抑制剂组（分别为 57% 和 33%）。 经过 48 周的治疗，本品组 CD4 细胞计数相对基线时平均增加 111 个细胞/mm3，研究者选择的蛋白酶抑制剂组平均增加 112 个细胞/mm3。 其他研究 研究 720：本品每日两次 + 司他夫定 + 拉米夫定 研究 765：本品每日两次 + 奈韦拉平 + NRTIs 研究 720（未接受过抗反转录病毒治疗的患者）和研究 765（已接受过蛋白酶抑制剂治疗的患者）均为随机、盲法、多中心试验，两项试验对本品最多三个剂量水平（200/100 mg 每日两次[仅限研究 720]、400/100 mg 每日两次和 400/200 mg 每日两次）的治疗进行评估。研究 720 中，所有患者在第 48～72 周的剂量调整为 400/100 mg 每日两次。研究 720 中患者的平均年龄为 35 岁，其中 70% 为白种人，96% 为男性，而研究 765 中患者的平均年龄为 40 岁，其中 73% 为白种人，90% 为男性。研究 720 和研究 765 中患者的基线时 CD4 细胞计数平均（范围）分别为 338 (3～918)和 372 (72～807) 个细胞/mm3。研究 720 和研究 765 中患者的基线血浆 HIV-1 RNA 水平平均（范围）分别为 4.9 (3.3～6.3)和 4.0 (2.9～5.8) log10 拷贝/mL。 在研究 720 中，经过 360 周的治疗，HIV RNA < 400 (< 50)拷贝/mL 的患者比例为 61% (59%) [n = 100]。在完成 360 周治疗且进行 CD4 细胞计数测定的患者[n = 60]，CD4 细胞计数平均（中位）增加 501 (457) 个细胞/mm3。39 名（39%）患者退出研究，其中，15 名（15%）患者由于不良事件退出，1 名(1%)患者死亡。在研究 765 中，经过 144 周的治疗，HIV RNA < 400 (< 50)拷贝/mL 的患者比例为 54% (50%) [n = 70]，相对应的 CD4 细胞计数平均增加 212 个细胞/mm3。27 名（39%）患者退出研究，其中 9 名(13%)患者由于不良事件退出，2 名(3%)患者死亡。

已对洛匹那韦与利/托那韦合并给药时在健康成年志愿者和 HIV 感染患者的药代`动力学特性进行了研究；这两组人群没有明显差异。洛匹那韦基本上全部由 CYP3A 代谢。利托那韦抑制洛匹那韦的代谢，从而提高洛匹那韦的血浆浓度。在不同研究中，HIV 感染患者服用本品 400/100 mg 每日两次后，所得洛匹那韦的平均稳态血浆浓度比利托那韦高 15～20 倍。利托那韦的血浆浓度比其根据 600 mg 每日两次给药所得浓度的 7% 还低。洛匹那韦的体外抗病毒 EC50 约比利托那韦低 10 倍。因此，本品的抗病毒活性是由洛匹那韦产生的。 吸收 在一项 HIV 阳性受试者的药代动力学研究中（n = 19），本品 400/100 mg 每日两次，与食物同服，多次给药，连续 3 周，结果洛匹那韦血浆峰浓度（Cmax）为 9.8±3.7 μg/mL（均值±SD），约在给药后 4 小时达到峰值。清晨给药前的平均稳态谷浓度为 7.1±2.9 μg/mL。给药间期的最低血浓度为 5.5±2.7 μg/mL，洛匹那韦在 12 小时给药间期内的平均 AUC 为 92.6±36.7 μg·h/mL。尚未确定洛匹那韦与利托那韦合并给药时在人体的绝对生物利用度。在不禁食的条件下（500 千卡，25% 来自脂肪），给予本品软胶囊和口服液所得的洛匹那韦浓度相近。而在禁食状态给药后，本品口服液产生的洛匹那韦平均 AUC 和 Cmax 均比软胶囊的低 22%。 食物对口服吸收的影响 在进中度脂肪餐（500～682 千卡，23～25% 来自脂肪）的同时单次给予本品软胶囊 400/100 mg，洛匹那韦的 AUC 和 Cmax 比禁食条件下分别平均提高了 48% 和 23%。对于本品口服液，洛匹那韦的 AUC 和 Cmax 分别增加 80% 和 54%。与禁食状态相比，本品与高脂饮食（872 千卡，56% 来自脂肪）同服时，对于洛匹那韦软胶囊，AUC 和 Cmax 分别增加 97% 和 43%，对于本品口服液，则分别增加 130% 和 56%。为了提高生物利用度、减少药代动力学变异，本品应与食物同服。 分布 稳态时，洛匹那韦约有 98～99% 与血浆蛋白结合。洛匹那韦与α-1-酸糖蛋白（AAG）和白蛋白均可结合；但它与 AAG 的亲和力更高。在稳态下，本品 400/100 mg 每日两次给药后，洛匹那韦的蛋白结合在观察到的浓度范围内保持恒定，健康志愿者和 HIV 阳性患者之间情况相似。 代谢 人肝微粒体进行的体外实验表明，洛匹那韦主要经氧化代谢。洛匹那韦可经肝细胞色素 P450 系统广泛代谢，且几乎仅由 CYP3A 同功酶代谢。利托那韦是一个强效的 CYP3A 抑制剂，可抑制洛匹那韦的代谢，因此能够提高洛匹那韦的血浆浓度。一项人体14C-洛匹那韦研究表明，单次给予本品 400/100 mg 后，血浆放射活性的 89% 来自母体药物。在人体中至少已鉴别出 13 个洛匹那韦的氧化代谢产物。实验表明利托那韦能够诱导代谢酶，从而诱导它自身的代谢。在多次给药过程中，洛匹那韦在给药前的浓度随时间下降，约在 10 至 16 日后达到稳定。 消除 给予14C-洛匹那韦/利托那韦 400/100 mg 8 日后，在尿和粪便中检测到的14C-洛匹那韦分别占给药剂量的 10.4±2.3% 和 82.6±2.5%。单次给药后，从尿和粪便中检测的原形洛匹那韦分别约占给药剂量的 2.2% 和 19.8%。多次给药后，以原形从尿中排泄的洛匹那韦不到给药剂量的 3%。洛匹那韦的表观口服清除率(CL/F)为 5.98±5.75L/hr（均值±SD，N = 19）。 每日一次的给药剂量 已在未接受过抗反转录病毒治疗的 HIV 感染的受试者进行本品每日一次的药代动力学评估。口服本品 800/200 mg 和恩曲他滨 200 mg 及替诺福韦 DF300 mg 联合用药作为每日一次的治疗方案。与食物一-同服用本品 800/200 mg 每日一次(n = 24)，连续 4 周，产生的洛匹那韦血浆浓度峰值（均值±SD，Cmax）为 11.8±3.7 μg/mL，此种情况发生在服药后大约 6 小时。在早晨服用前平均稳态谷浓度为 3.2±2.1 μg/mL，在服药间隔期间最低浓度为 1.7±1.6 μg/mL。在 24 小时服药间隔期洛匹那韦的 AUC 平均值为 154.1±61.4 μg·h/mL。 特殊人群 性别，种族和年龄 未在老年患者中研究洛匹那韦的药代动力学。成年患者未见与性别相关的药代动力学差异。尚未发现由种族引起的具有重要临床意义的药代动力学差异。 儿童患者 在 53 名年龄在 6 个月至 12 岁的儿童患者中研究了本品 300/75 mg/m2每日两次和 230/57.5 mg/m2 每日两次的药代动力学。230/57.5 mg/m2 每日两次（不给予奈韦拉平）方案和 300/75 mg/m2 每日两次（给予奈韦拉平）方案得到的洛匹那韦血浆浓度与在接受 400/100 mg 每日两次方案（不给予奈韦拉平）的成年患者中得到的血浆浓度相近。尚未在儿童患者中评估本品每日一次的治疗方案。 在给予本品 230/57.5 mg/m2 每日两次（不给予奈韦拉平）（n = 12）后洛匹那韦的平均稳态 AUC 值、Cmax 和 Cmin 分别为 72.6±31.1 μg·h/mL、8.2±2.9 μg/mL、3.4±2.1 μg/mL；给予本品 300/75 mg/m2每日两次（给予奈韦拉平）（n = 12）后洛匹那韦的平均稳态 AUC 值、Cmax 和 Cmin 分别为 85.8±36.9 μg·h/mL、10.0±3.3 μg/mL、3.6±3.5 μg/mL。奈韦拉平给药方案为 7 mg/kg 每日两次（6 个月～8 岁）或 4 mg/kg 每日两次（8 岁以上）。 肾功能不全患者 尚未在肾功能不全患者中进行过洛匹那韦的药代动力学研究；但是，因为洛匹那韦经肾的清除率可以忽略不计，因此肾功能不全患者的总体清除率预期不会下降。 肝功能不全患者 洛匹那韦主要经肝脏代谢和消除。与肝功能正常的 HIV 感染受试者（n = 12）相比，本品 400 mg/100 mg 每日两次在 HIV 合并 HCV 感染、伴随轻到中度肝功能不全的患者（n = 12）中的洛匹那韦的 AUC 值升高了 30%、Cmax 升高了 20%。另外，在轻度和中度肝功能不全患者中洛匹那韦的血浆蛋白结合率在统计学上显著低于对照组（分别为 99.09% 和 99.31%）。肝功能不全患者慎用本品。尚未在有严重肝功能不全的 HIV 患者中进行本品研究（参见【注意事项】）。 药物相互作用 （参见【禁忌】【注意事项】和【药物相互作用】） 本品在体外是 P450 同功酶 CYP3A 的抑制剂。同时给予本品和主要由 CYP3A 代谢的药物可导致合用药物浓度升高，从而增强或延长合用药物的疗效和不良反应（参见【禁忌】）。 本品在临床治疗浓度下不对肝脏 CYP2D6，CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2B6 或 CYP1A2 产生抑制作用。 体内试验表明本品能够诱导自身代谢，增加某些由细胞色素 P450 酶代谢和葡萄苷酸化代谢的药物的生物转化。 本品由肝脏 CYP3A 代谢。诱导肝脏 CYP3A 活性的药物预期将增加洛匹那韦的清除，导致洛匹那韦血药浓度下降。合用本品和其它抑制肝脏 CYP3A 的药物可能增加洛匹那韦的血浆浓度，但在酮康唑没有观察到这一现象。 研究者对本品与其它可能合并使用的药物及一些普遍作为研究药代动力学相互作用的代表性药物进行了药物相互作用研究。这里没有列出其它药物对利托那韦的影响，因为它们通常与在洛匹那韦中观察到的结果有关（如果洛匹那韦浓度下降，利托那韦的浓度也下降），除非在表格脚注给以说明。

口服溶液剂

每毫升口服液含洛匹那韦80mg,利托那韦20mg

密封，在阴凉处保存。

24 月