非诺贝特片(III)说明书

Fenofibrate Tablets(III)

非诺贝特

主要成份：非诺贝特。 化学名称为：2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯 分子式：C20H21ClO4 分子量：360.84

供成人使用 用于治疗成人饮食控制疗法效果不理想的高胆固醇血症(IIa型),内源性高甘油三酯血症，单纯型(IV型)和混合型(IIb和III型)。特别是适用于以高密度脂蛋白降低和低密度脂蛋白中度升高为特征的血脂异常患者，及2型糖尿病合并高脂血症的患者。 在服药过程中应继续控制饮食。 目前，尚无长期临床对照研究证明非诺贝特在动脉粥样硬化并发症一级和二级预防方面的有效性。

配合饮食控制,该药可长期服用,并应定期监测疗效。 160 mg 规格的力平之非诺贝特片(III)每日需服用一片,药片应该在进餐期间整片吞咽。目前服用力平之 200 mg 微粒化胶囊病人可以直接转为服用力平之 160 mg 非诺贝特片(III),无需调整剂量。 当胆固醇的水平正常时,建议减少剂量。

-与其他贝特类药物合用时，有报道出现过肌肉功能失调(弥散性疼痛，触痛感，肌无力)和少见的严重的横纹肌溶解症。这些不良反应在停药后大多可逆转(详见警告部分)。 -其他较少发生、中等程度的不良反应也有报道： -胃或肠道消化功能失调，如消化不良； -转氨酶升高(详见注意事项部分)； -有报道偶见过敏性皮肤反应，如皮疹，瘙痒，荨麻疹，或光敏反应。在一些病例中即使停药几个月，当皮肤暴露于阳光或人工紫外线后，仍会出现红斑，丘疹，花斑疹和湿疹。 极少有间质性肺炎的报道。

在下列情况中,此药物禁止使用: 对非诺贝特或本品辅料过敏者因为存在过敏反应的风险,不应给对花生或花生油或大豆卵磷脂或相关产品过敏的患者服用; 肝功能不全者,包括原发性胆汁性肝硬化,以及不明原因持续性肝功能异常患者;严重肾功能受损患者,包括接受透析的患者; 已知在治疗过程中使用非诺贝特或与之结构相似的药物,尤其是酮洛芬时,会出现光毒性或光敏反应; 已知有胆囊疾病患者; 慢性或急性胰腺炎,重症高甘油三酯血症引起的急性胰腺炎除外; 孕妇及哺乳期妇女。

警告 骨骼肌:曾有使用贝特类和其他降血脂药发生肌毒性,包括罕见伴随或不伴随肾功能衰竭的横纹肌溶解病例的报告。如果有低蛋白血症以及之前曾有肾功能不全,这种疾病的发生率会增加。有肌病和/或横纹肌溶解易感因素(包括年龄大于 70 岁,有遗传性肌病的个人或家族史、肾功能受损、糖尿病、甲状腺功能减退、以及大量摄入酒精)的患者,发生横纹肌溶解的风险可能增高。 对于出现弥漫性肌肉痛,肌炎,肌痛性肌肉痉挛,肌无力,伴或不伴肌源性 CPK 明显增高(超过正常倍以上)的患者,应怀疑是否出现肌毒性,对这样的病例,应停止使用非诺贝特。使用非诺贝特的患者出现上述症状应当马上报告医生。 观察性研究发现,当贝特类降脂药,特别是吉非罗齐,与 HMG CoA 还原酶抑制剂(他汀类)联合使用时横纹肌溶解的风险增高。 由于处方中乳糖的存在,此药物禁用于患有先天性半乳糖症,葡萄糖或半乳糖吸收障碍综合征,或乳糖酶缺乏症患者。 使用注意事项 如果在服用几个月(3~6 个月)后,血脂未得到有效的改善,应考虑补充治疗或采用其他方法治疗。 肝功能:与使用其他降脂药物一样,一些病人使用非诺贝特后可能引起转氨酶(AST 或 ALT)升高,通常为一过性的、轻微或无症状的。有报告非诺贝特数周至数年的治疗中发生的肝细胞性、慢性活动性、胆汁淤积性肝炎,极为罕见有慢性活动性肝炎相关的肝硬化。 建议: 在治疗的最初 12 个月,每隔 3 个月检查转氨酶水平; 应特别注意转氨酶升高的患者,当 AST 和 ALT 升高至正常值的 3 倍以上时,应停止治疗; 如果发生提示肝炎的症状(例如:黄疸、瘙痒症),而且实验室检查确认肝炎诊断,应停止非诺贝特治疗。 肾功能:有非诺贝特治疗后血清肌酐升高的报告,停药后趋向于回复到基线水平。肌酐升高的临床意义尚不清楚。对于原有肾功能受损患者、老年和糖尿病患者,建议定期监测肾功能。 胰腺炎:在接受非诺贝特治疗的病人中有报道胰腺炎的病例。这可能是由于对严重高甘油三酯血症的病人缺乏疗效,或者由于药物的直接作用,或者继发于胆结石形成或者胆汁淤积阻塞胆管。 胆石症:非诺贝特可能增加胆固醇的分泌进入胆汁,可能导致胆石症。如果怀疑胆石症,应做胆囊检查。如果确诊胆石症,应当停止使用非诺贝特。 非诺贝特与香豆素类口服抗凝剂合用时,可能会增强后者的抗凝效应。为了避免出血并发症,应密切监测 PT 和 NR,并可能需要调整口服抗凝剂的剂量(见药物相互作用) 在考虑非诺贝特治疗以前,应对高脂血症的继发原因进行充分治疗,例如:未控制的 2 型糖尿病、甲状腺功能减退、肾病综合征、蛋白异常血症、阻塞性肝病或酗酒药物治疗有关的继发性高胆固醇血症可见于:利尿剂、β受体阻滞剂、雌激素、孕激素、复方口服避孕药、免疫抑制剂和蛋白酶抑制剂。在这些情况下,应该查明高脂血症是原发性还是继发性(血脂水平的升高可能是由服用这些治疗药物造成的) 血液学改变:非诺贝特治疗的患者中观察到轻中度的血红蛋白、红细胞压积,以及白细胞的下降,然而通常在长期治疗过程中维持稳定的水平。有过非诺贝特治疗的患者发生血小板减少症和粒细胞减少症的报告。建议在非诺贝特治疗的最初 12 个月定期监测血液红细胞、白细胞计数。 过敏反应:有过非诺贝特治疗的患者发生 Stevens-Johnson-综合症和需要住院使用皮质激素治疗的毒性表皮坏死的病例报告。报道风疹的发生率在非诺贝特治疗组与安慰剂组分别为 1.1% 和 0%;潮红的发生率在非诺贝特治疗组与安慰剂组分别为 1.4% 和 0.8% 深静脉血栓性疾病:FIELD 是在 9795 名 2 型糖尿病患者中开展的一项随机安慰剂对照的研究。研究中 4900 例患者入组安慰剂组,而 4895 例患者入组非诺贝特组。肺栓塞发病率在非诺贝特组(1.1%)高于安慰剂组(0.7%),p = 0.022。深静脉血栓发病率分别为非诺贝特组 1.4%,安慰剂组 1.0%,p = 0.074。

对症治疗。

生育力 在动物实验中观察到非诺贝特对生育力的影响是可逆的。尚无本品影响生育力的临床数据。 孕期 孕妇使用非诺贝特的数据尚不充分。动物实验结果显示未见有致畸作用。到目前为止,临床尚未出现致畸和胚胎毒性。但对孕期使用非诺贝特的跟踪不足以排除任何危险,故一般孕妇应禁用。 贝特类药物不用于孕妇,但通过饮食控制不能有效降低高甘油三酯(>10 g/L)而增加母体患急性胰腺炎危险的情况时除外。目前尚无非诺贝特可进入母乳的资料，因此哺乳期不建议使用。儿童禁用。推荐使用普通成人剂量，如有肾功能损害可以减少剂量。

C级：

不建议与以下药物合并使用 ：HMG-CoA还原酶抑制剂和其他贝特类 ：若非诺贝特与HMG-CoA还原酶抑制剂或其他的贝特类联用，严重的肌肉毒性的风险将增加。合并用药时应加注意，并严密观察肌肉毒性迹象（详见注意事项部分）。 谨慎合用的药物 ： 口服抗凝剂 ：与口服抗凝剂合用后，增加出血的危险性(由于它们与血浆蛋白发生了置换反应)。对INR进行更频繁的检查和监控。在用非诺贝特治疗期间和停药8天后，调节口服抗凝剂的剂量。 环孢素 ：与环孢素合用增加肾毒性。在合用期间及之后，应对肾功能进行临床观察和实验室检查的监测。

非诺贝特可降低血清胆固醇 20-25%,降低甘油三酯 40-50% 胆固醇的降低是通过降低低密度动脉粥样化成分(VLDL 和 LDL),并且通过降低总胆固醇/HDL 胆固醇比率取得的(该比率在动脉粥样化高脂血症中升高),从而改善了血浆中胆固醇的分布。 高胆固醇和动脉粥样硬化的关系,以及动脉硬化与冠状动脉疾病危险的关系已得到证实。低水平的 HDL 可增加冠状动脉疾病危险。甘油三酯升高可增加心血管疾病危险,但还不能确定这种关系是独立存在的。另外,甘油三酯可能不仅与动脉粥样化有关,而且与血栓形成有关。 通过有效延长治疗期(显著降低胆固醇),血管外胆固醇的沉积(腱和结节黄瘤)能够有明显的消退,甚至完全消除。 在高脂血症病人中非诺贝特有利尿酸的作用,可使血浆中尿酸平均降低 25% 非诺贝特治疗增加 apoA、降低 apoB,从而改善 apoA/apoB 比率,该比值被认为是动脉粥样化的标志。 动物研究和人体临床研究表明,非诺贝特具有抗血小板凝集的作用,该作用是通过降低 ADP、花生四烯酸和肾上腺素所致的凝集反应而实现的。 非诺贝特通过激活 PPARa(过氧化物酶增殖体激活受体 a)激活脂蛋白脂酶和减少载脂蛋白 C 合,使血浆中脂蛋白颗粒降解和甘油三酯清除明显增加。PPARa 的激活也导致载脂蛋白 A 和 A 合成的增加。

遗传毒性: 非诺贝特 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、染色体畸变试验以及大鼠原代肝细胞的程序外 DNA 合成试验结果均为阴性。 生殖毒性: 雌性大鼠从交配前 15 天开始,雄性大鼠从交配前 61 天开始,至交配结束,经口给予非诺贝特达 300 mg/kg/天,按体表面积换算,相当于临床拟用最大剂量(MRHD)的 10 倍时,未见对生育力的影响;雌性大鼠在 15 mg/kg/天剂量时,按体表面积换算,相当于 MRHD 的 0.3 倍,可见母体毒性。大鼠妊娠第 6-15 天经口给予非诺贝特,14 mg/kg/天剂量时,按体表面积换算,低于 MRHD,未见对胚胎发育的影响;127、361 mg/kg/天剂量时,可见母体毒性。 兔妊娠第 6-18 天经口给予非诺贝特,15 mg/kg/天剂量时,按体表面积换算,低于 MRHD,未见对胚胎发育的影响;150 mg/kg/天剂量时,按体表面积换算,约为 MRHD 的 10 倍,可见流产。 大鼠妊娠第 15 天到哺乳第 21 天经口给予非诺贝特 15、75、300 mg/kg/天,按体表面积换算,低于 MRHD 时,可见母体毒性。 犬连续 3 个月经口给予非诺贝特酸(非诺贝特的人体主要代谢产物)25、50、75 mg/kg/天,可见生殖系统可逆性变化,包括雄性睾丸空泡化和精子生成功能降低,雌性卵巢不成熟(黄体缺失)。 致癌性: Wistar 大鼠连续两年经口给予非诺贝特 10、45、200 mg/kg(按体表面积换算,分别约为 MRHD 的 0.3、1、6 倍),剂量为 MRHD 的 6 倍时,可见所有动物肝脏肿瘤发生率增加,雄性动物胰腺肿瘤和良性睾丸间质细胞瘤发生率增加;为 MRHD 的 1 倍、6 倍时,可见雄性胰腺肿瘤发生率增加。 SD 大鼠两年致癌性试验中经口给予非诺贝特 10、600 mg/kg/天(按体表面积换算,为 MRHD 的 0.3 倍和 2 倍),可见所有动物胰腺腺泡细胞瘤发生率增加,为 MRHD 的 2 倍时,可见雄性动物睾丸间质细胞瘤发生率增加。 小鼠连续 21 个月经口给予非诺贝特 10、45、200 mg/kg/天(按体表面积换算,分别约为 MRHD 的 0.2 倍、1 倍、3 倍),其中为 MRHD 的 3 倍时,可见所有动物肝脏肿瘤发生率增加小鼠连续 18 个月经口给予非诺贝特,按体表面积换算,为 MRHD 的 3 倍时,可见雄性动物肝脏肿瘤发生率-增加和雌性动物肝脏腺瘤发生率增加。 电镜结果显示,大鼠给予非诺贝特后可见过氧化物酶增殖,尚未有充分的研究对人体的影响,但其他贝特类药物给药前后,临床肝脏活检标本未见氧化物酶形态学和数量上的变化。

非诺贝特在血浆中未发现原型存在,主要代谢产物为非诺贝特酸。 吸收:吸收最大血浆浓度(Cmax)出现在口服给药后 4 至 5 小时。对于任何特定个体,在连续治疗过程血药浓度水平保持稳定。如与食物同服,则非诺贝特的吸收增加。 分布:非诺贝特酸与血浆白蛋白结合紧密(超过 99%) 代谢和排泄:口服给药后,非诺贝特迅速被酯酶类水解为代谢物非诺贝酸。在血浆中检测不到未转变的非诺贝特。非诺贝特不是 CYP3A4 的底物。不涉及肝微粒体代谢。 非诺贝特酸在血液中消除半衰期约为 20 小时。 该药主要从尿中排泄,几乎所有产物在 6 天内从体内排除。 非诺贝特主要以非诺贝特酸及其葡萄糖醛酸结合物的形式消除。 对于老年患者,非诺贝特酸的表观总血浆清除率未发生改变。单剂量和多剂量给药药代动力学研究表明,非诺贝特无蓄积效应。血液透析不能清除非诺贝特酸。肾功能受损患者:比较了轻中重度肾功能受损患者与健康人的非诺贝特药代动力学特征。重度肾功能受损患者(肌酐清除率 ≤ 30 ml/min 或估算的肾小球滤过率[egfr<30 ml/min/1.73m2)的非诺贝特酸的暴露量增高了 2.7 倍;并且长期给药后的蓄积增加。轻中度肾功能受损患者(肌酐清除率 30-80 ml/minegfr30-59 ml/min/1.73m2)的非诺贝特酸的暴露量没有显著变化,但非诺贝特酸的半衰期延长。因此,重度肾功能受损患者应当避免使用非诺贝特,轻中度肾功能受损患者使用非诺贝特应当减低剂量。 肝功能受损患者:尚未在肝功能受损患者进行药代动力学研究。

片剂

160mg/片

30℃以下干燥处保存。

24个月