多拉米替片说明书

Doravirine lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate Tablets

拉米夫定

本品为复方制剂，每片含多拉韦林100mg、拉米夫定300mg和富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg。

本品为黄色椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色至类白色。

本品适用于治疗HIV-1感染且无NNRTI类药物、拉米夫定或替诺福韦病毒耐药性的既往或现有证据的成年患者。

成人患者 本品的成人推荐剂量方案为每天- -次，每次一片，口服用药，可与或不与食物同服。 剂量缺失 如果患者错过了1剂本品，则应尽快服用，除非已经接近下一次服药的时间。患者不应- -次服用2剂，而应在规定的时间服用下一剂。 儿重患者 尚未在18岁以下的患者中确定本品的安全性和疗效。 老年患者 关于在65岁及以上的患者中使用多拉韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯的数据有限。暂无证据表明老年患者需要的剂量与年轻成年患者有所不同。由于年龄相关的变化(如肾功能下降),建议在该年龄组进行特殊护理。 肾功能损伤 由于本品是一种固定剂量的复方片剂，并且拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯的剂量不可改变，故估计肌酐清除率小于50 mL/min的患者不应接受本品治疗[见警告和注意事项、特殊人群用药、临床试验]。 肝功能损伤 轻度( Child- _PughA级)或中度( Child- -Pugh B级)肝功能损伤患者无需调整剂量。本品尚未在重度肝功能损伤患者( Child- _PughC级)中进行研究。 与利福布汀合并给药 如果本品与利福布汀合并给药，应在本品给药后约12小时服用一片多拉韦林。

临床试验经验 抗逆转录病毒初治成人的临床试验 本品在抗逆转录病毒初治HIV -1感染受试者中的安全性评估基于两项II期随机、国际、多中心、双盲、活性对照试验( DRIVE- -FORWARD (方案018)和DRIVE- -AHEAD (方案021) )截至96周的数据分析，并得到一项lb期随机、国际、多中心、双盲、活性对照试验(方案007 ( P007 ) ) 的数据支持。 在DRIVE- -FORWARD中，766名成年受试者接受每天一次多拉韦林100 mg(n = 383 )或地瑞那韦800mg+利托那韦100mg(DRV+r)治疗(n=383)，二者分别与恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯.( FTC/TDF )或阿巴卡韦/拉米夫定( ABC/3TC )联合给药。截至第96周，多拉韦林组2%和DRV +r组3%的患者发生导致研究药物治疗停止的不良事件。 在DRIVE- -AHEAD中，728 名成年受试者接受每天- -次本品- (多拉韦林/拉米夫定/富马酸替诺福韦二吡呋酯) (DOR/3TC/TDF) (n=364 )或依非韦仑/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯( EFV/FTC/TDF) (n=364 )治疗。截至第96周，本品组3%和EFV/FTC/TDF组7%的患者发生导致研究药物治疗停止的不良事件。 神经精神不良事件 在预先指定的三个类别，头晕、睡眠障碍和紊乱以及感觉改变中，截至第48周，与EFV/FTC/TDF治疗受试者相比，本品治疗受试者报告的神经精神不良事件比例在统计学上显著较低。在第96周，本品组神经精神不良事件的患病率为26% ( 96/364)，EFV/FTC/TDF 组为59% ( 213/364 )。 因不良事件导致的停药 在对两项初治试验( P007和DRIVE- -AHEAD )的数据进行合并的一项汇总分析中，截至第48周，合并的多拉韦林( 100mg)治疗组( 2.8% )因不良事件而停药的受试者比例明显低于合并的EFV治疗组(6.1%) [治疗差异: -3.4%， p值: 0.012]。 病毒学抑制成人的临床试验 本品在病毒学抑制成人中的安全性基于DRIVE- SHIFT试验(方案024)中670名受试者的48周数据,该试验是一项随机、国际、多中心、开放性试验，在该试验中，病毒学抑制受试者从基线方案治疗(含两种NRTI,联合利托那韦或考比司他增效的蛋白酶抑制剂(PI) 、考比司他增效的艾维雷韦或者非核苷类逆转录酶抑制剂( NNRTI) )转换为本品治疗。总体而言，病毒学抑制的成年受试者的安全性与无抗逆转录病毒治疗史的受试者相似。 上市后经验 本品没有上市后数据。请参见拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯的完整处方信息。

本品不应与强效细胞色素P450(CYP)3A酶诱导剂合并给药，因为可能会出现多拉韦林血浆浓度的显著降低，这可能会降低本品的有效性。这些药物包括但不限于以下几种: 1.抗惊厥药卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英 2.雄激素受体抑制剂恩扎鲁他胺 3.抗分枝杆菌药利福平、利福喷汀 4.细胞毒素米托坦 5.圣约翰草(贯叶连翘)。 本品禁用于既往对拉米夫定有超敏反应的患者。

1. HIV- -1 和HBV联合感染患者的重重度乙型肝炎急性发作 在开始抗逆转录病毒治疗之前，应检测所有HIV-1患者是否存在HBV。本品未获得批准用于治疗慢性HBV感染，并且尚未在HIV-1和HBV联合感染患者中确定本品的安全性和疗效。在HIV-1和HBV联合感染且已停用拉米夫定或富马酸替诺福韦二吡呋酯(本品的两种组分)的患者中，已经报道了重度乙型肝炎的急性发作(例如，肝脏失代偿和肝功能衰竭)。在停止使用本品治疗后，应密切监测HIV-1和HBV联合感染患者的临床和实验室随访，至少监测数月。如果适用，可能需要开始抗乙型肝炎治疗，尤其是在晚期肝病或肝硬化患者中，因为治疗后肝炎发作可能导致肝功能失代偿和肝功能衰竭。 2.新发肾功能损伤或肾功能损伤恶化据报道，使用富马酸替诺福韦二吡呋酯(本品的一种组分)可导致肾功能损伤，包括急性肾功能衰竭 和范科尼综合征(肾小管损伤伴重度低磷血症)病例。 同时或近期使用肾毒性药物(例如，高剂量或多种非甾体抗炎药[NSAID] )时，应避免使用本品。在具有肾功能不全危险因素且在富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗中表现稳定的HIV感染患者中，已经报道了在高剂量或多种NSAID治疗开始后出现急性肾功能衰竭的病例。一些患者需要住院治疗和肾脏替代治疗。对于有肾功能不全风险的患者，如有需要，应考虑使用NSAID之外的替代方案。 持续性或恶化的骨痛、四肢疼痛、骨折和/或肌肉疼痛或无力可能是近端肾小管病变的表现，应及时对有风险的患者进行肾功能评估。 建议在开始治疗前以及在本品治疗期间有临床指征时对所有患者的估计肌酐清除率进行评估。对于有肾功能不全风险的患者，包括既往在接受阿德福韦酯治疗期间出现肾脏事件的患者，建议在开始使用本品之前以及在本品治疗期间定期对估计肌酐清除率、血清磷、尿糖和尿蛋白进行评估。 本品的拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯组分主要由肾脏排泄。如果估计肌酐清除率降至每分钟50 mL以下，应停用本品，因为使用固定剂量复方片剂无法达到拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯所需的给药间隔调整。 3.药物相互作用 应谨慎将本品与可能减少多拉韦林暴露量的药物共同开具处方。 4.骨质流失和矿化障碍 骨密度 在HIV-1感染的成人患者临床试验中，富马酸替诺福韦二吡呋酯(本品的-种组分)与骨密度( BMD )降低幅度略大和骨代谢生化标志物增加相关，提示相对于对照品的骨转换增加。接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的受试者血清甲状旁腺激素水平和1 ,25维生素D水平也较高。有关其他信息，请参见富马酸替诺福韦二吡呋酯处方信息。 富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的BMD和生化标志物变化对长期骨骼健康和未来骨折风险的影响尚不清楚。对于有病理性骨折史或有骨质疏松症或骨质流失的其他危险因素的HIV-1感染成年患者，应考虑进行BMD评估。虽然尚未研究钙和维生素D补充治疗的效果，但是，这种补充治疗可能对所有患者均有益。如果怀疑骨骼异常，则应获取适当的咨询。 矿化障碍 据报道，近端肾小管病变引起的骨软化病例与使用富马酸替诺福韦二吡呋酯相关，近端肾小管病变表现为骨痛或四肢疼痛，并且可能导致骨折。在近端肾小管病变的病例中，也已报道了关节痛和肌肉疼痛或无力。对于在接受含富马酸替诺福韦二吡呋酯的药品治疗期间出现持续性或恶化的骨骼或肌肉症状且有肾功能不全风险的患者，应考虑继发于近端肾小管病变的低磷血症和骨软化。 5.与其他药品合并给药 本品是多拉韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯的固定剂量复方制剂。本品不得与含拉米夫定的其他药品、含富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦艾拉酚胺的药品或与阿德福韦酯合并给药。除非需要进行调整剂量(例如，与利福布汀合用时)，否则本品不应与多拉韦林合并给药。 6.免疫建综合征 已经报道联合抗逆转录病毒治疗患者中有免疫重建综合征发生。在联合抗逆转录病毒治疗初始阶段，免疫系统应答患者可能发生针对惰性或残留机会感染的炎症反应(如鸟分枝杆菌感染、巨细胞病毒、耶氏肺孢子虫肺炎(PCP)或肺结核)，这可能需要进一步评价及治疗。 此外，还报道在免疫重建环境中发生自身免疫异常( 如格雷夫斯病、多发性肌炎、格林-巴利综合征和自身免疫性肝炎) ;但是发作时间较多变，可能在开始治疗后数月发生。

暂无已知的针对本品药物过量的特异性治疗方法。如果发生药物过量，应对患者进行监测，并根据需要进行标准支持治疗。 多拉韦林:暂无已知的针对多拉韦林药物过量的特异性治疗方法。拉米夫定:由于通过(4小时)血液透析、持续性非卧床腹膜透析和自动腹膜透析可以清除的拉米夫定的量可忽略不计，因此，尚不清楚连续血液透析是否会在拉米夫定药物过量事件中提供临床获益。富马酸替诺福韦二=吡呋酯:通过血液透析可以有效清除富马酸替诺福韦二吡呋酯，提取系数约为54%。在300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯单次给药后，4小时血液透析疗程可以清除替诺福韦给药剂量的约10%。

抗逆转录病毒妊娠登记 为了监测暴露于本品的妊娠患者的母亲_胎儿结局，设立了国际抗逆转录病毒妊娠登记处( APR)。鼓励医生通过电子邮件SM_ APR @ INCResearch.com或通过传真+1- -910- -256 -0637 ( 在美国和加拿大，请致电1- -800- -258- 4263 )对患者进行登记。 风险概述 暂无足够的人体数据，可用于确定本品是否会对妊娠结局造成风险。尚未对女性在妊娠期间使用多拉韦林进行评估。但是，已经在向APR报告的少数女性中对拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯在妊娠期间的使用进行了评估。 多拉韦林:在大鼠和家兔中进行的生殖研究中，采用的暴露量高达推荐人体剂量( RHD )在人体内所达暴露量约9倍( 大鼠)和8倍(家兔)，这些研究并未表明多拉韦林对妊娠或胚胎发育产生有害影响。 拉米夫定:在大鼠和家兔中进行的生殖研究未显示致畸性的证据。当暴露水平与人体观察到早期胚胎致死作用的暴露水平类似时，在家兔中也观察到早期胚胎致死作用的证据，但是，在暴露水平高达RHD的32倍时，在大鼠中仍没有观察到这一效应的迹象。 富马酸替诺福韦二吡呋酯:在剂量高达RHD 14和19倍的水平(基于体表面积比较)，在大鼠和家兔中进行了生殖研究，研究显示，未对胚胎造成危害。 人体数据 多拉韦林:尚未在妊娠女性中对多拉韦林进行充分且良好对照的研究。 拉米夫定: APR共收到超过12,000份 前瞻性报告，其中包含可能暴露于含拉米夫定方案的随访数据;妊娠早期有超过5,400份报告;妊娠中期有超过5,500份报告;妊娠晚期有超过1 ,800份报告。含拉米夫定方案(妊娠早期暴露)的5,008例(3.0%， 95% CI: 2.6%至3.5%)活产婴儿中有151例发生出生缺陷;含拉米夫定方案(妊娠中/晚期暴露)的7,356例(2.9%，95% CI: 2.5%至3.3%)活产婴儿中有210例发生出生缺陷。在美国参考人群的妊娠女性中，出生缺陷的背景率为2.7%。拉米夫定与APR中观察到的总体出生缺陷之间并无关联。 富马酸替诺福韦二吡呋酯:APR共收到超过5,500份前瞻性报告，其中包含可能暴露于含替诺福韦地索普西方案的随访数据;妊娠早期有超过3,900份报告;妊娠中期有超过1 ,000份报告;妊娠晚期有超过500份报告。含拉米夫定方案(妊娠早期暴露)的3,535例(2.3%，95% CI: 1.9% 至2.9% )活产婴儿中有82例发生出生缺陷;含拉米夫定方案(妊娠中/晚期暴露)的1,570例(2.2%，95% CI: 1.6%至3.1%) 活产婴儿中有35例.发生出生缺陷。在美国参考人群的妊娠女性中，出生缺陷的背景率为2.7%。替诺福韦与APR中观察到的总体出生缺陷之间并无关联。 风险概述 人体研究已经表明，拉米夫定和替诺福韦均可分泌至人乳中。尚不清楚多拉韦林是否分泌至人乳中。由于存在潜在的HIV-1传播以及哺乳婴儿发生严重不良反应的可能性，所以，如果哺乳期妇女正在接受多拉韦林治疗，应指导其不要进行母乳喂养。 数据 人体数据 拉米夫定:拉米夫定可分泌至人乳中。富马酸替诺福韦二吡呋酯:产后第一周采集的5名HIV-1感染哺乳期妇女的母乳样本显示，替诺福韦可分泌至人乳中。这种暴露对母乳喂养婴儿的影响尚不清楚。 动物数据 多拉韦林:从妊娠第6天到哺乳期第14天，经口给药( 450 mg/kg/天)后，多拉韦林可以分泌至泌乳大鼠的乳汁中，在哺乳期第14天给药后2小时，乳汁浓度约为母体血浆浓度的1.5倍。 尚未在18岁以下的患者中确定本品的安全性和疗效。 关于在65岁及以上的患者中使用多拉韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯的数据有限。暂无证据表明老年患者需要的剂量与年轻成年患者有所不同。由于年龄相关的变化(如肾功能下降)，建议在该年龄组进行特殊护理。

本品是HIV-1感染的一-种完整治疗方案;因此，本品不应与其他抗逆转录病毒药物合并用于治疗HIV-1感染。未提供与其他抗逆转录病毒药物的潜在药物间相互作用的信息。 影响肾功能的药物 因为拉米夫定和替诺福韦主要通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的组合被肾脏消除,所以本品与降低肾功能或竞争肾小管主动分泌的药物合并给药可能会增加拉米夫定、替诺福韦和/或其他经肾脏消除药物的血清浓度。通过肾小管主动分泌消除药物的一-些示例包括但不限于阿昔洛韦、西多福韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、氨基糖苷类(例如庆大霉素)和高剂量或多种NSAID。 已确立的和其他潜在药物相互作用 多拉韦林主要由CYP3A代谢,诱导或抑制CYP3A的药物可能影响多拉韦林的清除。多拉韦林和诱导CYP3A的药物合并给药可能导致多拉韦林的血浆浓度降低,并降低多拉韦林的治疗效果[见禁忌和注意事项]。 本品和作为CYP3A抑制剂的药物合并给药可能导致多拉韦林的血浆浓度增加。 剂量为100 mg的多拉韦林每天-次给药不太可能对经CYP酶代谢药物的血浆浓度产生具有临床相关性的影响。 未观察到或预测到与本品有相互作用的药物 在临床研究中评估了多拉韦林与以下药物的药物间相互作用，且两种药物均无需进行剂量调整:氢氧化铝/氢氧化镁/含二甲基硅油的抗酸剂、泮托拉唑、阿托伐他汀、含有炔雌醇和左旋炔诺酮的口服避孕药、二甲双胍、美沙酮、咪达唑仑或艾尔巴韦/格拉瑞韦。 当本品与丁丙诺啡、纳洛酮、达卡他韦、西咪普韦、地尔硫卓、维拉帕米、罗苏伐他汀、辛伐他汀、卡格列净、利拉鲁肽、西他列汀、赖诺普利或奥美拉唑合并给药时，预期不会发生具有临床相关性的药物间相互作用。 基于体外实验的结果和替诺福韦的已知消除途径，涉及富马酸替诺福韦二吡呋酯与其他药品的由CYP介导的相互作用的可能性很低。 在健康受试者中进行的研究中，未观察到富马酸替诺福韦二吡呋酯和以下药物之间存在具有临床显著性的药物相互作用:恩替卡韦、美沙酮、口服避孕药、索磷布韦或他克莫司。 拉米夫定既不会被CYP酶显著代谢，也不会抑制或诱导这种酶系统;因此，通过这些途径不太可能发生临床上显著的药物相互作用。

本品为多拉韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯组成的复方制剂。 作用机制 多拉韦林:多拉韦林是一种吡啶酮类HIV- -1非核苷类逆转录酶抑制剂，其通过非竞争性抑制HIV- 1逆转录酶(RT )抑制HIV-1复制。在一项生化试验中，多拉韦林对重组野生型HIV- -1 RT的RNA依赖性DNA聚合的半数抑制浓度( ICso)为12.2+2.0nM (n=3)。多拉韦林并不抑制人细胞DNA聚合酶a、β和线粒体DNA聚合酶Y。 拉米夫定:拉米夫定是一种合成的核苷类似物。在细胞内，拉米夫定被磷酸化为其活性5'-三磷酸代谢物拉米夫定三磷酸盐(3TC-TP)。3TC-TP的主要作用机制是在掺入核苷酸类似物后通过DNA链终止来抑制RT。拉米夫定三磷酸盐( 3TC-TP )是哺乳动物DNA聚合酶ax、β和线粒体DNA聚合酶y的弱抑制剂。富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF) : TDF是腺苷- -磷酸的一-种无环核苷膦酸二酯类似物。TDF首先需要水解二酯，以转化为替诺福韦，随后通过细胞酶磷酸化形成替诺福韦二磷酸盐。替诺福韦二磷酸盐通过与天然底物脱氧腺苷5'-三磷酸盐竞争并在掺入DNA后通过DNA链终止来抑制HIV-1 RT的活性。替诺福韦二磷酸盐是哺乳动物DNA聚合酶a、β和线粒体DNA聚合酶y的弱抑制剂。 抗病毒活性 多拉韦林:当使用MT4- -GFP报告细胞在100%正常人血清( NHS )的条件下进行检测时，多拉韦林对HIV-1的野生型实验室株显示出的EC5o值为12.0土4.4 nM,对HIV- -1B原代分离株( n=118 )的EC5o中位值为4.1nM (范围: 1.0nM~16.0nM)。多拉韦林对原代HIV- 1分离株(A、A1、AE、AG、B、BF、C、D、G、H)显示出广谱抗病毒活性，EC5o值范围为1.2nM~10.0nM。 当与拉米夫定和TDF联合给药时，多拉韦林的抗病毒活性不具有拮抗作用。 拉米夫定:采用标准药敏试验，在包括单核细胞和外周血单核细胞(PBMC)在内的多种细胞系中，评估了拉米夫定对HIV-1的抗病毒活性。ECso值在3 nM~15,000 nM ( 1,000 nM = 230 ng/mL)的范围内。针对HIV-1进化枝A~G和O组病毒(n=3，除进化枝B的n=2外)，拉米夫定的中位EC50值分别为60nM (范围: 20~70nM)、35nM (范围: 30~40nM)、30nM (范围: 20~90nM)、20nM (范围: 3~40nM )、30nM(范围:1~60nM)、30nM(范围:20~70nM)、30nM(范围:3~70nM)和30nM(范围:20~90nM)。在MT-4细胞中，用于治疗慢性HCV感染的利巴韦林(50,000nM)使拉米夫定的抗HIV- 1活性降低3.5倍。 TDF:在T淋巴母细胞样细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中，评估了替诺福韦对实验室和临床分离的HIV-1抗病毒活性。替诺福韦的ECso值在40至8,500nM之间。替诺福韦在针对HIV-1分支A、B、C、D、E、F、G和O的细胞培养中显示出抗病毒活性(EC5o值范围为500至2,200nM),耐药性在细胞培养中: 多拉韦林:从不同来源和亚型的野生型HIV-1 以及NNRTI耐药的细胞培养物中选择多拉韦林耐药病毒株。在RT中观察到出现的氨基酸突变包括: V106A、V106|、 V106M、V108|、 H221Y、F227C、F227|、F227L、F227V、M2301、 L234|、P236L和Y318F。 V106A、V106M、V108|、 H221Y、F227C、 M2301、P236L和Y318F突变使多拉韦林敏感性降低3.4~70倍。Y318F单突变使多拉韦林敏感性降低约10倍，Y318F联合V106A、V106M、V108|和F227C突变较Y318F单突变使多拉韦林敏感性降低更为明显。 拉米夫定:在细胞培养和接受拉米夫定治疗的受试者中，筛选出了拉米夫定耐药的HIV- 1突变体。基因型分析显示，M184|或V突变引起对拉米夫定耐药。 TDF:在细胞培养中筛选出表达HIV- 1 RT K65R突变的HIV-1分离株，其对替诺福韦的敏感性降低2~4倍。此外，采用替诺福韦筛选出HIV-1 RT中的K70E突变，导致对阿巴卡韦、恩曲他滨、拉米夫定和替诺福韦的敏感性低水平降低。 在临床试验中: 在无抗逆转录病毒治疗史的成年受试者中 在初治试验DRIVE- FORWARD和DRIVE- -AHEAD (n= 747 )截至第96周的多拉韦林治疗组中，耐药性分析子集(在病毒学治疗失败或早期研究停止时HIV- 1 RNA大于400copies/mL且有耐药性数据的受试者）的名( 36% )观察到出现多拉韦林相关的耐药突变。在RT中出现的氨基酸突变包括以下一种或多种: V90G/I、 A98G、V106A、V106|、 V106M/T、 V108|、 E138G、 Y188L、H221Y、 P225H、P225L、P225P/S、 F227C、F227C/R、 Y31 8Y/F和Y318Y/S。13名出现多拉韦林相关的耐药突变中的8名受试者(62%)表现出多拉韦林表型耐药，绝大多数多拉韦林敏感性降低至少100倍(范围95~211倍)。 其他5名存在NNRTI相关耐药突变的病毒治疗失败受试者，多拉韦林敏感性降低小于2倍。耐药性分析子集的36名受试者中10名( 28% )表现出对抗病毒治疗中的其他药物，如阿巴卡韦、恩曲他滨、拉米夫定和替诺福韦产生基因型和或表型耐药。RT中耐药相关突变为M41L (n=1)、A62AV (n=1)、K65R (n=2)、T69T/A(n=1)、V75V/l (n=1 )和M184I/V (n=7)。 在DRIVE- FORWARD试验截至第96周的的达芦那韦+利托那韦治疗组(n= 383)中，耐药性分析子集中的15名受试者中均未观察到出现达芦那韦相关的耐药突变，2名受试者出现拉米夫定/替诺福韦的基因型/表型耐药突变。在DRIVE- AHEAD试验截至第96周的依非韦伦恩曲他滨替诺福韦EFV/FTC/TDF 治疗组( n=364 )中，耐药性分析子集中的25名受试者中有15名( 60% )观察到出现依非韦伦相关的耐药突变，5名受试者观察到恩曲他滨和替诺福韦的基因型耐药突变，RT中耐药相关的突变为K65R(n=1)、D67G/K70E(n=1)、L74VN75MN118 (n=1)、M184I/N (n=5)和K219K/E (n=1)。 拉米夫定和TDF: 在对接受多拉韦林、拉米夫定和TDF治疗的抗逆转录病毒初治受试者进行的一项汇总分析中，对确认病毒学治疗失败时或早期研究药物停药时HIV- -1 RNA大于400copies/mL的所有受试者的血浆HIV-1分离株进行了基因分型。在8名可评价受试者中，第96周产生了基因型耐药性。出现的耐药性相关突变为RT M41L (n=1)、A62AN (n=1)、K65R (n=2)、T69T/A (n=1 )、V75V/l (n=1)和M184V (n=4)。相比之下，在DRIVE- -AHEAD中接受EFV/FTC/TDF治疗的5名可评价受试者中发生对恩曲他滨或替诺福韦的基因型耐药性;出现的耐药性相关替换为RT K65R (n=1 )、D67G/K70E (n=1 )、L74V/V75M/V118I(n=1 )、M184V/l ( n=5 )和K219K/E (n=1)。. 在病毒学抑制的成年受试者中 在DRIVE- -SHIFT临床试验中，在立即( n=447 )或延迟转换(n=209 )组中，分别有6名和2名受试者达到抗病毒治疗方案中失败的标准( HIV-1 RNA≥50copies/mL)。立即转换组6名抗病毒治疗失败受试者中的2名受试者产生耐药但均未在多拉韦林拉米夫定替诺福韦治疗期间对多拉韦林、拉米夫定或替诺福韦产生基因型或表型耐药。延迟转换组2名抗病毒治疗失败受试者中的1名受试者在其基线方案治疗期间产生了RT M184M/I突变以及对拉米夫定和恩曲他滨的表型耐药。 交叉耐药性 在多拉韦林耐药性HIV-1突变体与拉米夫定/恩曲他滨或替诺福韦耐药性HIV-1突变体之间或在拉米夫定或替诺福韦耐药性突变体与多拉韦林耐药性突变体之间，均未证实存在明显的交叉耐药性。 多拉韦林:在NNRTI之间观察到交叉耐药性。治疗中出现的多拉韦林耐药相关突变可产生对依非韦伦、 依曲韦林、奈韦拉平和利匹韦林的交叉耐药。基于Monogram Phenosense研究，在发生多拉韦林表型耐药的6名病毒学治疗失败受试者中，所有受试者均对奈韦拉平和依非韦伦产生表型耐药，4名对利匹韦林产生表型耐药，3名对依曲韦林产生耐药。在DRIVE- AHEAD研究里，11名对依非韦伦产生表型耐药的病毒学治疗失败受试者有2名( 18% )对多拉韦林敏感性降低( 18和36倍)。导致多拉韦林敏感性降低的Y318F突变并不降低对依非韦伦、依曲韦林和利匹韦林的敏感性。 评估了一组96种不同临床分离株(含NNRTI相关突变)对多拉韦林的敏感性。含Y188L单突变或合并K103NN106|突变，V106A合并G190A和F227L突变，E138K合并Y181C和M230L突变临床分离株对多拉韦林的敏感性降低超过100倍。 拉米夫定:在核苷逆转录酶抑制剂NRTI之间观察到交叉耐药性。M184I/V 拉米夫定耐药性突变可产生对阿巴卡韦、去羟肌苷和恩曲他滨的耐药性。针对K65R突变，拉米夫定的敏感性也降低。 TDF:在NRTI之 间观察到交叉耐药性。在接受阿巴卡韦或去羟肌苷治疗的一些HIV-1感染患者中，也筛选出了由替诺福韦选择的HIV-1 RT中的K65R突变。具有K65R突变的HIV-1分离株也显示出对恩曲他滨和拉米夫定的敏感性降低。因此，这些NRTI之间的交叉耐药性可能发生在病毒携带K65R突变的患者中。由TDF在临床_上选择的K70E突变导致对阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定和替诺福韦的敏感性降低。对于平均表达3种齐多夫定相关的HIV-1 RT氨基酸突变( M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F或K219Q/E/N)的患者(n=20)，其HIV- _1分离株显示出对替诺福韦的敏感性降低3.1倍。病毒表达L74V RT突变但不表达齐多夫定耐药性相关突变的受试者( n=8 )对TDF的反应降低。对于病毒在HIV-1 RT中表达Y115F突变(n=3)、Q151M突变(n=2)或T69插入(n=4)的患者，现有数据有限，所有这些患者在临床试验中的反应均降低。

遗传毒性 多拉韦林:多拉韦林Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。 拉米夫定:拉米夫定在L5178Y小鼠淋巴瘤试验中具有致突变性，在使用培养的人淋巴细胞进行的细胞遗传学试验中具有诱裂性。拉米夫定在Ames试验、体外细胞转化试验、大鼠微核试验、大鼠骨髓细胞遗传学试验和大鼠肝细胞程序外DNA合成试验中均不具有致突变性。大鼠经口给予拉米夫定2000mg/kg(血药浓度为HIV感染者临床推荐剂量的35 ~ 45倍)，末见明显的遗传毒性。 TDF: TDF在体外小鼠淋巴瘤试验中具有致突变性，在Ames试验中结果为阴性。在-项体内小鼠微核试验中，雄性小鼠给予TDF试验结果为阴性。 生殖毒性 多拉韦林:大鼠经口给予多拉韦林450mg/kg,以暴露量计,约为人推荐剂量100mg/日下暴露量的7倍,未见对生育力、交配能力或早期胚胎发育的影响。 在大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予多拉韦林高达450mg/kg、妊娠兔经口给予多拉韦林高达300mg/kg，以暴露量AUC计，分别为人推荐剂量下暴露量的9倍和8倍，未见胚胎-胎仔毒性。妊娠大鼠妊娠第6天到至哺乳第20天经口给予多拉韦林高达450mg/kg,未见围产期发育毒性。 多拉韦林可通过胎盘转移至胎仔，大鼠和兔妊娠第20天时胎仔多拉韦林血浆浓度分别为母体血浆浓度的52%和40%。从妊娠第6天到哺乳第14天，大鼠经口给予多拉韦林高达450mg/kg/天，多拉韦林可分泌至大鼠乳汁中，在哺乳第14天给药后2小时，乳汁浓度约为母体血浆浓度的1.5倍。 拉米夫定:妊娠大鼠和妊娠兔器官生成期分别经口给予拉米夫定4000和1000mg/kg/天, Cmax约为人推荐剂量下的35倍，均未见明显致畸作用。当兔血药浓度与人推荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高。但大鼠血药浓度达到相当于人推荐剂量血药浓度的35倍时，未见此类现象发生。对妊娠大鼠的研究结果显示，拉米夫定可以穿过胎盘进入胎仔体内。围产期大鼠经口给予拉米夫定4000mgkg/天，子代的存活、生长、发育和生殖能力均未见明显影响。 TDF: 在大鼠和兔的生殖毒性试验中，以体表面积计，剂量分别为人推荐剂量下的14和19倍时，未见对胎仔的毒性。 致癌性 多拉韦林: Tg RasH2转基因小鼠6个 月致癌性试验和大鼠经口给药长期致癌性试验中，多拉韦林暴露量分别为人推荐剂量下暴露量的6倍和7倍时，未见致癌性。仅在高剂量组雌性大鼠中可见甲状腺滤泡旁细胞腺瘤和癌的发生率有统计学意义的升高，但仍在历史背景数据范围内。 拉米夫定:小鼠和大鼠经口给药长期致癌性试验中，拉米夫定暴露量分别为人推荐剂量下暴露量的10倍和58倍时，未见致癌性。 TDF:小鼠和大鼠经口给药长期致癌性试验中，TDF暴露量分别为人推荐剂量下暴露量的16倍和5倍,雌性小鼠在高剂量下，暴露量为人推荐剂量下暴露量的16倍时可见肝腺瘤增加，大鼠在暴露量为人推荐剂量下暴露量的5倍时，未见致癌性。 TDF:小鼠和大鼠经口给药长期致癌性试验中，TDF暴露量分别为人推荐剂量下暴露量的16倍和5倍，雌性小鼠在高剂量下，暴露量为人推荐剂量下暴露量的16倍时可见肝腺瘤增加，大鼠在暴露量为人推荐剂量下暴露量的5倍时，未见致癌性。 其他毒性 TDF:替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯在大鼠、犬和猴中进行的毒理试验，剂量(暴露量)大于或等于6倍的人暴露水平(以AUC计)时可见骨毒性。在猴中，骨毒性被诊断为骨软化症，替诺福韦减量或停用后，骨软化症呈现出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表现为骨密度降低。骨毒性的机理尚不明确。在4个动物种属中发现了肾毒性。以AUC计，这类动物的暴露量比人暴露水平高2~ 20倍时，可见不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸盐尿、和/或钙尿增加以及血磷降低。肾功能异常，尤其是磷酸盐尿与骨毒性的关系尚不明确。

在空腹条件下给予健康受试者(N=24)本品单剂量给药所产生的多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦暴露量与给予多拉韦林片剂( 100 mg )加拉米夫定片剂( 300 mg )加富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂( 300 mg )给药相当。 多拉韦林:在健康受试者和HIV-1感染受试者中研究了多拉韦林的药代动力学。多拉韦林的药代动力学在健康受试者和HIV-1感染受试者中相似。通常在每天- -次给药的第2天达到稳态，AUC0-24、 Cmax 和C24的蓄积比为1.2至1.4。 吸收 口服给药后，在给药后2小时达到峰值血浆浓度。对于100 mg片剂，多拉韦林的绝对生物利用度约为64%。 分布 基于--次IV微量给药，多拉韦林的分布体积为60.5L。多拉韦林与血浆蛋白的结合率约为76%。 代谢 基于体外数据，多拉韦林主要由CYP3A代谢。 消除 多拉韦林的终末半衰期( t1/2 )约为15小时。多拉韦林主要通过氧化代谢消除。以原型药物通过尿液排泄的量极小。预计原型药物的胆汁排泄并不显著。 拉米夫定:口服给药后，拉米夫定被迅速吸收并广泛分布。在给予60名健康受试者多剂量口服拉米夫定300 mg给药(每天一次，共7天)后，稳态Cmax (Cmax, ss)为2.04土0.54 μg/mL (平均值士SD)，24小时稳态AUC ( AUC24, ss)为8.87士1.83 μg*hr/mL。与血浆蛋白的结合很低。大约70%的拉米夫定静脉内剂量在尿液中以原型药物的形式回收。拉米夫定代谢是一种次要消除途径。在人体中，唯一已知的代谢物为反式亚砜代谢物( 12小时后口服剂量的约5%)。在给药后24小时进行血清采样的HIV-1感染受试者、HBV感染受试者或健康受试者的大多数单剂量试验中，观察到的平均消除半衰期(t1/2 )为5- -7小时。在HIV-1 感染受试者中，总清除率为398.5土69.1 mL/min (平均值土SD)。 富马酸替诺福韦二吡呋酯:在空腹状态下给予HIV-1感染受试者单剂量300 mg富马酸替诺福韦二吡呋酯口服给药后，在1小时内达到Cmax。Cmax和AUC值分别为0.30土0.09 μg/mL和2.29土0.69 μg*hr/mL。在空腹受试者中，来自富马酸替诺福韦二吡呋酯的替诺福韦的口服生物利用度约为25%。在体外，小于0.7%的替诺福韦在0.01至25 μg/mL范围内与人血浆蛋白结合。在给药72小时内，大约70- -80%的替诺福韦静脉内剂量在尿液中以原型药物的形式回收。替诺福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌联合消除，肌酐清除率大于80 mL/min的成人的肾脏清除率为243.5士33.3 mLmin (平均值士SD)。单剂量口服给药后，替诺福韦的终末消除半衰期约为17小时。 食物对口服吸收的影响 同时给予健康受试者本品单一片剂给药和高脂肪餐，导致多拉韦林C24增加26%，而AUC和Cmax均未受到显著影响。伴随高脂肪餐给药时，拉米夫定Cmax下降了19%，而AUC未受到显著影响。伴随高脂肪餐给药时，替诺福韦Cmax下降了12%，AUC增加了27%。这些药代动力学差异并不具有临床相关性。 特殊人群 肾功能损伤 多拉韦林多拉韦林的肾脏排泄量极少:大约6%的给药剂量以原型排泄至尿液中。在-项对8名重度肾功能损伤受试者和8名无肾功能损伤受试者进行比较的研究中，重度肾功能损伤受试者的多拉韦林单剂量暴露高出43%。在- -项群体药代动力学分析中，肾功能未对多拉韦林药代动力学产生具有临床相关性的影响。轻度、中度或重度肾功能损伤患者无需进行剂量调整。尚未在终末期肾病患者或接受透析的患者中对多拉韦林进行研究。 富马酸替诺福韦二吡呋酯:替诺福韦的药代动力学在肾功能损伤受试者中发生改变。在肌酐清除率低于50 ml /min或需要透析的终末期肾病受试者中，替诺福韦的Cmax和AUC均增加。 肝功能损伤 多拉韦林多拉韦林主要通过肝脏代谢和消除。在-项对8名中度肝功能损伤受试者(Child-_Pugh评分B )与8名无肝功能损伤的受试者进行比较的研究中，多拉韦林的药代动力学并不具有临床相关性的差异。轻度或中度肝功能损伤患者无需进行剂量调整。尚未在重度肝功能损伤患者( Child- .Pugh评分C)中对多拉韦林进行研究。 拉米夫定:已经在肝功能受损的成人中确定了拉米夫定的药代动力学特性。肝功能受损并未改变药代动力学参数。尚未在存在失代偿性肝病的情况下确定拉米夫定的安全性和疗效。 富马酸替诺福韦二吡呋酯:已经在中度至重度肝功能损伤的健康受试者中对富马酸替诺福韦二吡呋酯300 mg给药后的替诺福韦药代动力学进行了研究。在肝功能损伤受试者和健康受试者之间未观察到替诺福韦药代动力学存在具有临床相关性的差异。 儿童患者 尚未确定本品在18岁以下患者中的药代动力学和给药建议。 老年人 在I期试验或群体药代动力学分析中，与年龄小于65岁的受试者相比，在65岁及以上受试者中未发现多拉韦林药代动力学存在具有临床相关性的差异。尚未在65岁以上受试者中对拉米夫定和替诺福韦的药代动力学进行研究。 人种 多拉韦林:根据- -项在健康受试者和HIV-1感染受试者中对多拉韦林进行的群体药代动力学分析，未发现多拉韦林药代动力学存在具有临床相关性的人种差异。 拉米夫定:拉米夫定的药代动力学没有显著的或具有临床相关性的人种差异。富马酸替诺福韦二吡呋酯:人种和族群的人数不足(除高加索人以外)，故无法充分确定富马酸替诺福韦二吡呋酯给药后这些人群之间潜在的药代动力学差异。 性别 对于多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦，在男性和女性之间没有发现具有临床相关性的药代动力学差异。

片剂

每片含多拉韦林100mg、拉米夫定300mg和富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg

密封，30℃以下保存。

30个月