天晴依泰说明书

Zoledronic Acid Concentrated Solution for Injection

唑来膦酸

本品的活性成份为：唑来膦酸。化学名称：1-羟基-2-(咪唑-1-yl)-亚乙基-1,1-二磷酸一水合物；分子式：C₅H₁₀N₂O₇P₂·H₂0；分子量：290.11；辅料：甘露醇、枸橼酸钠和注射用水。

本品为无色或微黄色澄明液体。

与标准抗肿瘤药物治疗合用，用于治疗实体肿瘤骨转移患者和多发性骨髓瘤患者的骨骼损害。用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症(HCM)。

成人和老年人推荐剂量为4mg。用100ml0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液进一步稀释唑来膦酸浓溶液，进行不少于15分钟静脉输注(见[注意事项] )。对于HCM患者(白蛋白校正的血清钙≥3.0mmol/L或12mg/d)，应接受单次输注。有关高钙血症的再次治疗经验有限。再次治疗必须与前一次至少间隔7~10天，同时治疗前应检测血肌酐水平。给药前必须检查患者的水化状态，应根据患者的临床状态进行给药。对骨转移和多发性骨髓瘤患者，应每隔3~4周给予本品。此外，患者应每天口服500mg钙和400IU维生素D。肾功能不全HCM对于合并有严重肾功损害的HCM患者，需进行风险利益比的评估之后才可以考虑使用本品进行治疗。在以前的临床试验中，血清肌酐>400μmol/L或>4.5mg/dl的患者是被排除在外的;对于血清肌酐<400umol/ 或<4.5mg/dl的HCM患者,不需要调整本品的剂量。已发生骨转移的患者对于多发性骨髓瘤和已发生了骨转移的实体瘤患者，在开始使用本品治疗时，需检测患者的血清肌酐浓度和肌酐清除率(CrCl)。CrCl值是使用Cockcroft-Gault公式从血清肌酐浓度值计算出来的。在使用唑来膦酸进行治疗之前，若患者已经出现了严重肾功能不全症状( 其CrCl<30m/min)，此时，建议不要使用唑来膦酸进行治疗。在唑来勝酸的临床试验中，血清肌酐>265umol/L或3.0mg/dl的患者是被排除在外的。在使用唑来瞵酸进行治疗之前，若骨转移患者已经出现了轻度至中度肾功能不全症状(CrCl=30~60ml/min) ，此时，建议按照以下剂量给予唑来瞵酸(见[注意事项] } :CrCl>60ml/min: 4.0mg; CrCl=50~ 60ml/min: 3.5mg;CrCl=40-49m/min: 3.3mg; CrCl=30-39m/min: 3.0mg。此剂量是根据假设AUC目标值为0.66 (mgxh/L)(CrCl=75m/min)而进行计算的。使用这种减少剂量的用药方法，其目的是希望患有肾功能不全的患者能够达到与肌酐清除率为75m/min患者-样的AUC值。从开始用药治疗之后，在每次给予本品之前，均应对患者的血清肌酐浓度进行测定。一旦发现患者的肾功能出现恶化的情况，则需要停止用药。在临床试验中，对于肾功能恶化的定义如下:血清肌酐浓度从基线正常值(<1.4mg/dl) 升至≥0.5mg/dl的患者; 以及血清肌酐浓度从基线异常值(>1.4mg/dl )升至≥1.0mg/d的患者。临床研究中，只有当肌酐水平恢复到基线值10%范围内时才继续本品的治疗(见[注意事项] )。重新使用唑来膦酸的剂量应当是以前治疗中断时使用的剂量。唑来膦酸减量的配制说明按照下列方法抽取适量所需的浓溶液:3.5mg剂量抽取4.4ml；3.3mg剂量抽取4.1ml；3.0mg剂量抽取3.8ml；将抽取的浓溶液用100ml的0.9%氯化钠溶液或100ml的5%葡萄糖溶液进行稀释。该药物剂量必须采用单次静脉输注的给药方法，且不得少于15分钟。肝功能不全者由于严重肝功能不全患者的使用经验有限，因此，对于此类患者没有特别的建议。儿童用药尚未确认本品对于儿童和青少年的安全性和有效性。使用说明注射用唑来膦酸浓溶液4mg/5m仅限于静脉给药。需从一个小瓶中抽取5.0ml浓溶液或所需量的浓溶液，用100m无钙输注溶液(0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液)稀释。

本品的不良反应与其它双膦酸盐报告的不良反应相似，约在1/3患者中出现。最常出现的不良反应是流感样症状(约9%)，包括骨痛(9.1%) 、发热(7.2%) 、疲乏(4.1%)、寒战(2.9%) 、关节痛和肌痛(约3%)、 关节炎及继发的关节肿胀。这些反应通常发生于给药后3天内，为急性期反应,且通常在几天内缓解。尿钙分泌减少常伴有不需要治疗的无症状的血浆磷酸盐水平降低(约20%的患者)。约3%的患者会出现无症状的低钙血症。已经有报道，在静脉输注唑来膦酸后会出现胃肠道反应,如恶心(5.8%)和呕吐(2.6%)。也会有小于1%的患者在输液部位发生偶然性的局部反应，如发红或肿胀和/或疼痛。在约1.5%使用唑来瞵酸4mg治疗的患者中报告有厌食。观察到少量皮疹或瘙痒病例(低于1%)。与其它双膦酸盐类药物一样，在大约1%的患者中报告有结膜炎的症状。根据安慰剂对照研究的综合性分析，唑来膦酸4mg治疗组的患者中约有5.2%的患者报告了重度贫血(Hb<8.0g/dl) ，而安慰剂组中只有4.2%。临床试验的药物不良反应，按MedDRA系统器官分类列表。在各系统器官分类中，药物不良反应按频率分级，最常见的在先。采用下列发生率评估:很常见:≥10%; 常见:≥1%和<10%;不常见:≥0.1%和<1%;罕见:≥0.01%和<0.1%; 非常罕见: <0.01%。血液和淋巴系统常见:贫血不常见:血小板减少，白细胞减少症罕见:全血细胞减少免疫系统不常见:过敏反应罕见:血管神经性水肿神经系统常见:头痛、感觉错乱不常见:头晕、味觉障碍、感觉迟钝、感觉过敏和震颤非常罕见:惊厥、感觉迟钝和抽搐(继发于低钙血症)精神障碍常见:睡眠失调不常见:焦虑罕见:精神混乱状态眼部:常见:结膜炎不常见:视力模糊罕见:葡萄膜炎胃肠道常见:恶心、呕吐、食欲减退、便秘.不常见:腹泻、腹痛、消化不良、口腔炎、口干呼吸、胸部和纵膈不常见:呼吸困难、咳嗽罕见:间质性肺疾病(LD)皮肤和皮下组织常见:多汗症不常见:搔痒症、皮疹(包括红斑状和斑点状皮疹)骨骼肌、结缔组织和骨常见:骨痛、肌痛、关节痛、全身性疼痛、关节僵直不常见:颌骨坏死(ONJ)、肌肉痉挛心脏罕见:心动过缓、心律失常( 继发于低钙血症)血管常见:高血压不常见:低血压泌尿生殖系统常见:肾功能损害不常见:急性肾功能衰竭、血尿、蛋白尿全身和给药部位常见:急性期反应、发热、流感样症状(包括疲劳、寒战、不适感和面部潮红)、外周水肿、乏力不常见:注射部位反应(包括疼痛、刺激、红肿、硬结)，胸痛、体重增加罕见:关节炎和急性期反应关节肿胀实验室检查异常很常见:低磷血症常见:血肌酐和血尿素氮升高、低钙血症不常见:低镁血症、低钾血症罕见:高钾血症、高钠血症来自自发性报告和文献病例的不良反应(频率未知)通过自发性病例报告和文献病例，本品上市后经验中报告有以下不良反应。由于这些反应是自愿报告的，报告来自人数不确定的人群，且原因混杂，因此不能可靠地评价这些事件的发生率( 因此归类为“未知”)或者建立与药物暴露量的因果关系。免疫系统疾病:过敏反应/休克神经系统疾病:嗜睡眼部疾病:表层巩膜炎、巩膜炎和眼眶炎症心脏疾病:心房颤动血管疾病:低血压导致晕厥或循环衰竭，主要是在有潜在危险因素的患者中呼吸、胸腔和纵膈疾病:支气管痉挛皮肤和皮下组织疾病:荨麻疹肌肉骨骼和结缔组织疾病:严重和偶然失能性骨骼、关节和/或肌肉疼痛，非典型转子下和股骨干骨折( 双膦酸盐类药物的不良反应，包括唑来膦酸)。特定的不良反应肾功能损伤唑来膦酸与肾功能损伤的报道有关。在对晚期恶性肿瘤骨转移患者进行的预防骨相关事件的本品注册临床试验的安全性数据的汇集分析中，怀疑与本品(不良反应)有关的肾功能损伤不良事件的频率如下:多发性骨髓瘤(3.2%) ，前列腺癌(3.1%)，乳腺癌(4.3%) ，肺癌和其他实体瘤(3.2%)。可能会增加肾功能恶化可能性的因素包括脱水，已存在的肾损伤，本品或其他双膦酸盐类药物的多疗程使用，合并使用对肾脏有害的医药产品或使用比目前推荐时间更短的输注时间。在首剂或单剂量的本品给药的患者中，有肾恶化、进展至肾衰竭和需要透析的报道。骨坏死有很少的病例报告:应用双膦酸盐类药物( 包括唑来膦酸)治疗的癌症患者出现骨坏死(主要是颌骨，但也有其他解剖部位包括髋部、股骨和外耳道)，多数颌骨坏死的患者伴有包括骨髓炎在内的局部感染症状。这些病例主要发生在拔牙或其他口腔外科治疗后。颌骨坏死的发生有多种危险因素存在，包括癌症疾病本身、合并治疗(如化疗、抗血管生成、放射治疗和皮质激素)与并发症(如贫血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾病)。尽管原因还不能肯定，治疗过程中应尽量避免口腔外科治疗以免恢复期延长(见[注意事项])。数据表明，某些肿瘤(晚期乳腺癌、多发性骨髓瘤)的颌骨坏死发生率更高。急性期反应这一药物不良反应由一系列症状组成，包括发热、疲乏、骨痛、寒战、流感样症状和关节炎及继发的关节肿胀。发生时间是唑来瞵酸输注后3天以内，反应也用术语“流感样”或"给药后"症状来表示，这些症状通常在几天内缓解。安全性特征总结在批准的适应症中，接受唑来瞵酸治疗的患者所报告的最严重的不良反应是:过敏性反应、眼部不良事件、颌骨坏死、非典型股骨骨折、心房颤动、肾功能损伤、急性期反应和低钙血症。

上市后经验

肌肉骨骼和结缔组织疾病：非典型转子下和股骨干骨折。

对唑来膦酸、其它双膦酸盐或本品任何成份过敏者、孕妇和哺乳期妇女禁用。

唑来膦酸急性药物过量的临床经验有限。在临床试验中，有两名患者在5分钟内接受了32mg的唑来勝酸。没有患者出现任何临床的或实验室检查的毒性。药物过量可能会引起临床显著的低钙血症、低磷血症和低镁血症。临床相关的血清钙、磷和镁降低可以分别通过静脉给予葡萄糖酸钙、钾或磷酸钠以及硫酸镁来纠正。在一项乳腺癌患者给予唑来瞵酸4mg的开放标签研究中，一名女性患者误用了单剂48mg剂量的唑来勝酸。药物过量后2天，患者发生一次高热(38℃) ，经治疗后消失。其他所有评价结果均正常，患者在药物过量7天后出院。一名非霍奇金淋巴瘤患者接受每日4mg的唑来膦酸，连续4天，总剂量为16mg。这名患者发生感觉异常和肝功能异常，GGT检测值升高( 接近100U/L，具体值未知)。此病例的结果未知。在对照临床研究中，以静脉输液5分钟给予唑来膦酸4mg与同样剂量以15分钟静脉输液给药相比，肾毒性风险升高。对照临床试验显示，与唑来膦酸4mg相比，唑来勝酸8mg与肾毒性风险升高相关，但对HCM患者的益处没有增加。

动物生殖研究，在大鼠实验中观察到胚胎毒性和致畸用。家兔实验中没有发生胚胎毒性和致畸作用，但出现母的毒性，所给剂量并非明显高于治疗剂量。由于没有对人类妊娠和哺乳期应用本品的经验，所以妊娠期不应使用本品(见[禁忌] )。没有哺乳期妇女的用药经验，因此，哺乳期患者不应使用本品(见[禁忌] )由于缺少安全性和有效性数据，不建议在儿童和18周岁以下青少年中使用本品。老年患者（≥65岁）与年轻人具有相似的生物利用度，药物分布和清除，因此无需调整给药剂量。然而，由于高龄患者更常见肾功能减弱，因此对高龄患者肾功能检测应予以特殊注意。

D级：有明确证据显示，药物对人类胎儿有危害性，但尽管如此，孕妇用药后绝对有益（例如用该药物来挽救孕妇的生命，或治疗用其他较安全的药物无效的严重疾病）。

临床研究中，本品与常用的抗癌症药物以及利尿药(除髓袢利尿药)、抗生素和止痛药等同时用药，未发现明显的相互作用。没有进行过正式的临床相互作用的研究。由于双膦酸盐类药物与氨基糖苷类、降钙素或髓袢利尿药同时使用能够产生降低血钙的协同作用，从而导致较长时间的低血钙，因此建议使用时应慎重。当本品与其它可能有肾脏毒性药物合用时，应慎重。当唑来膦酸与抗血管生成药物合用时应谨慎，因为在合用这些药物治疗的患者中观察到颌骨坏死的发生率增加。在治疗过程中也应注意低镁血症的发生。当静脉给予的双膦酸盐类药物与反应停(沙利度胺)合用时，可能增加多发性骨髓瘤患者发生肾功能不全的危险。

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唑来膦酸的主要药理作用是抑制骨重吸收。尽管对于抑制骨重吸收的机制还未完全了解，但认为几种因素与该作用相关。在体外试验中，唑来膦酸抑制破骨活性且诱导破骨细胞凋亡。通过与骨结合，唑来瞵酸也阻断矿化骨和软骨的破骨重吸收。唑来瞵酸抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活性增加和骨钙释放。破骨细胞过度活跃病的潜在的病理生理紊乱。当骨钙被重吸收，过量钙释放至引起过度骨吸收，是HCM和转移性骨血液，导致多尿和胃肠道功能紊乱，伴有进展性脱水和肾小球滤过率降低。反过来，这导致肾脏对钙的重吸收增加，形成系统性高钙血症恶性循环，因此，减少过度骨吸收和维持充分补液对于恶性肿瘤高钙血症的控制是必需的。HCM患者的临床研究显示，单剂量输注本品可降低血清钙和血清磷以及增加尿钙和磷排泄。

遗传毒性:在Ames细菌致突变试验、中国仓鼠卵巢细胞分析或中国仓鼠基因突变分析中，无论有或无代谢活化，唑来麟酸不显示遗传毒性。在大鼠的体内微核分析试验中唑来膦酸无遗传毒性。生殖毒性:从交配前15天开始和持续至妊娠，对雌性大鼠给予皮下剂量0.01、0.03或0.1 mg/kg/d的唑来膦酸，结果显示，高剂量组观察到的效应(系统暴露为静脉剂量4mg给药后人系统暴露的1.2倍，基于雌性大鼠与人的AUC对比)包括抑制排卵和妊娠大鼠数量减少。中剂量组(系统暴露为静脉剂量4mg给药后人系统暴露的0.2倍，基于雌性大鼠与人的AUC对比)和高剂量组观察到的效应包括胚胎植入前丢失增加和胚胎着床、活胎数目减少。致癌性:在小鼠和大鼠中进行了标准致癌性试验。小鼠经口给药0.1、0.5或2.0mg/kg/d的唑来膦酸，所有处理组中雄性和雌性的哈德氏腺癌发生率增加(剂量≥人静脉剂量4mg的0.002倍时，基于小鼠与人相对体表面积的对比)。大鼠经口给药剂量0.1、0.5或2.0mg/kg/d的唑来勝酸。未观察到肿瘤发生率增加(剂量≤人类静脉剂量4mg的0.2倍时，基于大鼠与人相对体表面积的比较)。

吸收开始输注后，活性成份的血浆浓度快速升高，输注结束时达血浆峰值。随后快速下降，4小时后小于峰值的10%，24小时后小于峰值的1%。此后在第28天的再次输注前，维持很低浓度，不超过峰值的0.1%。分布在最初24小时内，给药量的39+16%经尿排出，其余的主要与骨组织结合。唑来勝酸与人血细胞组分亲和性低，30ng/ml-5000ng/ml浓度范围内的平均血液-血浆浓度比为0.59。血浆蛋白结合低，唑来瞵酸在2ng/ml~ 2000ng/ml浓度范围内的非结合分数范围为60%~77%。将注射时间从5分钟增加到15分钟，在注射结束时，唑来膦酸浓度降低了30%，但对AUC没有影响。和其它双膦酸盐一样，患者间唑来鱗酸的药代动力学参数变异性较大。代谢唑来膦酸在体外不抑制人P450酶，且不被代谢。通过肾脏以原形排泄。缓慢地从骨组织中释放进入全身循环，通过肾清除，半衰期(tr/2y) 至少为146小时。全身的清除率是5.04+2.5升/小时，不依赖于剂量，不受性别、年龄、人种和体重的影响。消除静脉给药的唑来膦酸通过两个阶段消除:以0.24小时(tr2o) 和1.8小时(t12 p)的半衰期从系统循环中快速二相消除，然后是一个长消除相。即使重复给药(每28天) 后血浆中也没有活性物质蓄积。在动物试验中，只有<3%的给药剂量会从粪便中排出。特殊人群的药代动力学高钙血症患者没有关于唑来膦酸对高钙血症患者的药代动力学的研究数据。肝功能不全患者没有关于唑来膦酸对肝功能不全患者的药代动力学的数据。唑来膦酸在体外不抑制人P450酶且不被代谢。动物试验发现，粪便中的唑来膦酸小于给药量的3%。这表明肝脏不参与唑来膦酸的代谢。肾功能不全患者唑来膦酸的肾清除率与肌酐清除率有关，相当于肌酐清除率的75+33%，在64名癌症患者中均值为84+29ml/min(22~143ml/min)。群体分析表明对于肌酐清除率为20m/min(严重肾损害)或50ml/min (中度肾损害)的患者，唑来膦酸相应的预期清除率分别为肌酐清除率为84m/min的患者的37%和72%。严重肾损害患者( 肌酐清除率<30m/min)的药代动力学数据有限。

注射剂

5ml:4mg

中硼硅玻璃安瓿，5m/支，(1) 1支/盒；(2) 2支/盒；(3) 5支/盒。

30℃以下保存。

600.00元起

24个月，由于微生物原因，稀释溶液制备后应立即使用。

M05BA08

国药准字H20041346

国家基本医疗保险和工伤保险药品