艾美赛珠单抗注射液说明书

Emicizumab Injection

艾美赛珠单抗

活性成份：艾美赛珠单抗 艾美赛珠单抗是一种修饰的人源化 IgG4 单克隆抗体，通过重组 DNA 技术在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中制备，该抗体具有双特异性抗体结构，可桥接凝血因子 IXa 和凝血因子 X。 赋形剂：L-精氨酸，L-组氨酸，L-天冬氨酸，泊洛沙姆 188。

本品适用于存在凝血因子 VIII 抑制物的 A型血友病（先天性凝血因子 VIII 缺乏）成人和儿童患者的常规预防性治疗以防止出血或降低出血发生的频率。

概述 本品应在有血友病和/或出血疾病治疗经验的医生指导下使用。 如需用其他生物制品替换，应事先获得处方医师同意。 开始本品治疗前一天应中止旁路制剂治疗（例如：凝血酶原复合物，活化重组人凝血因子VII）（参见【注意事项】）。 推荐剂量 最初4周的推荐剂量为3mg/kg每周一次（负荷剂量），随后为1.5mg/kg每周一次（维持剂量），通过皮下注射给药。 治疗过程中的剂量调整 不建议对本品进行剂量调整。 遗漏用药 如果没有在预定日期注射本品，则在下一个计划给药日期前尽快给药，然后恢复常规的每周给药计划。不得增加剂量来弥补遗漏用药。 特殊人群 儿童 不建议对儿童患者进行剂量调整（参见【儿童用药】）。 老年人 不建议对≥65岁患者进行剂量调整（参见【老年用药】）。 肾功能损伤和肝功能损伤 不建议在轻度肾功能损伤或者轻、中度肝功能损伤患者中进行剂量调整。目前尚未在中、重度肾功能损伤或者重度肝功能损伤患者中对本品进行过研究。 给药方法 本品仅用于皮下给药，应在医疗专业人员的指导下使用本品。经过充分规范的皮下注射技术培训并经医生许可后，患者可自行注射本品或由照料者进行注射给药。不建议7岁以下儿童自行给药。 每次注射应选择与前一次注射不同的部位（可选择的注射区域参见说明书文末使用说明）。不可在有痣、疤痕或者皮肤压痛、淤青、发红、发硬或破损的区域进行注射。本品在上臂外侧给药只能由照料者或医疗人员进行。本品治疗过程中，其他皮下注射药品最好选择不同的解剖部位进行注射。 使用、操作和处置的特殊说明 本品为无菌溶液，不含防腐剂，无需稀释，可直接皮下注射。 本品为无色至浅黄色溶液。给药前应当目视检查，确保溶液中不含微粒或变色，否则应丢弃。 本品注射液药瓶仅供一次性使用。 需采用注射器、移液针和注射针抽出瓶中的本品溶液，然后进行皮下给药。 本品溶液注射体积不超过1mL时应采用1mL注射器，注射体积为1mL至2mL溶液时应采用2~3mL注射器。如果本品处方剂量对应的溶液体积超过2mL，需分次注射。 若处方剂量需要同时抽取多支药瓶中药品，请勿将不同浓度的艾美赛珠单抗注射液混合使用。 本品不含任何抗菌防腐剂，一旦将药品从药瓶转移至注射器中，应立即使用。 本说明书文末附有具体的使用说明，注射器、移液针和注射针的选择，操作前准备，注射部位的选择和准备，注射准备及操作示意以及注射后需注意相关内容详见使用说明。

临床试验 由于各临床试验间差异很大，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率，不能与另一种药物在临床试验中的发生率直接比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。 以下不良反应（ADR）根据一项随机试验（HAVEN1）、一项单臂试验（HAVEN2）和一项剂量探索试验的汇总数据总结。共189例男性A型血友病患者接受至少一剂艾美赛珠单抗常规预防治疗，其中94例（50％）成年人患者（≥18岁），38例（20%）青少年患者（≥12~<18岁），55例（29％）儿童患者（≥2~<12岁），2例（1%）婴儿（1个月~<2岁）。 189例安全性人群中7例（4%）患者来自剂量探索试验的FVIII抑制物阴性患者。所有研究的中位暴露时间为38周（范围：0.8~177.2周）。 在接受至少一剂艾美赛珠单抗治疗的患者中，观察到的发生率≥10%的最常见ADR是注射部位反应、头痛和关节痛。 临床试验中，共4例（2.1%）接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者因ADR（血栓性微血管病，皮肤坏死及浅表性血栓性静脉炎，注射部位反应）退出治疗。 特殊药物不良反应描述 艾美赛珠单抗在临床试验中报告的最严重药物不良反应为血栓性微血管病（TMA）（共3例）和血栓形成事件（包括海绵窦血栓形成和浅表静脉血栓形成伴皮肤坏死各1例）（参见【注意事项】）。 血栓性微血管病 临床试验中，血栓性微血管事件（TMA）的整体发生率为1.6%（3/189），在艾美赛珠单抗治疗期间接受至少一次活化凝血酶原复合物（aPCC）治疗的患者中发生率为8.3%（3/36）。据报告，3例TMA事件（表现为血小板减少、微血管病溶血性贫血和急性肾功能损伤，未出现ADAMTS13活性重度缺乏）发生前，患者均在艾美赛珠单抗预防治疗期间接受了24小时或更长时间的aPCC治疗，且平均累积用量?100U/kg/24小时。其中1例患者在TMA缓解后重新开始艾美赛珠单抗治疗（参见【注意事项】）。 血栓形成事件 临床试验中，严重血栓形成事件的整体发生率为1.1%（2/189），在艾美赛珠单抗治疗期间接受至少一次aPCC治疗的患者中发生率为5.6%（2/36）。据报告，2例患者出现血栓形成事件前，在艾美赛珠单抗预防治疗期间均接受了24小时或更长时间的aPCC治疗，且平均累积用量?100U/kg/24小时。其中1例患者在事件缓解后重新开始艾美赛珠单抗治疗（参见【注意事项】）。 注射部位反应 总共有35名患者（19%）报告了注射部位反应（ISR）。临床试验中观察到的所有ISR严重程度为轻度至中度，88%未经治疗即恢复。常见的ISR症状是注射部位红斑（7.4%）、注射部位瘙痒（5.3%）和注射部位疼痛（5.3%）。 横纹肌溶解 两名成年患者报告了横纹肌溶解，伴有无症状性血清肌酸激酶升高，不伴有相关的肾脏和肌肉骨骼症状。这两名患者的事件均在运动增加之后发生。 免疫原性 与所有治疗性蛋白相同，艾美赛珠单抗治疗可能诱发免疫应答。参与艾美赛珠单抗临床试验的少数患者检测到抗药物抗体（ADA），包括影响单抗活性的ADA。ADA的出现可能与疗效丧失有关，对安全性没有明显的临床影响。HAVEN1和HAVEN2两项研究中（n=171）无受试者检测到抗艾美赛珠单抗抗体阳性。剂量探索研究（ACE002JP）中（n=18）有4例受试者检测到抗艾美赛珠单抗抗体阳性，均为非中和性抗体。 上述研究采用酶联免疫吸附法（ELISA）进行抗艾美赛珠单抗抗体检测。免疫原性测定结果可能受多种因素的影响，包括测定敏感性和特异性、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。因此抗艾美赛珠单抗抗体阳性率可能并不适合与其他产品抗药物抗体阳性率比较。 上市后经验 无报告数据。

本品禁用于已知对艾美赛珠单抗或任何辅料过敏的患者。

警告:血栓性微血管病和血栓栓塞 在艾美赛珠单抗预防治疗期间，接受了24小时或更长时间的活化凝血酶原复合物(aPCC)治疗，且平均累积用量>100U/kg/24小时的患者中，有血栓性微血管病和血栓形成事件的病例报告。尚无艾美赛珠单抗预防治疗期间接受凝血酶原复合物(PCC)治疗的临床经验。除非没有其他治疗选择，否则应避免在艾美赛珠单抗预防治疗期间使用PCCaPCC;给予PCC/aPCC时，监测血栓性微血管病和血栓事件的发生情况。如果出现相应症状，终止PCC/aPCC治疗并暂停艾美赛珠单抗给药。

概述 为提高生物制品的可追溯性，应在患者档案中记明（或注明）药品的商品名和批号。 在医疗机构以外进行本品给药时，建议患者/照料者记录药品批号。 与艾美赛珠单抗和（活化）凝血酶原复合物相关的血栓性微血管病 临床试验中，接受艾美赛珠单抗预防治疗的同时，接受活化凝血酶原复合物（aPCC）治疗24小时或更长时间且平均累积用量?100U/kg/24小时的患者中，观察到血栓性微血管病事件（TMA，参见【不良反应】项下临床试验）。TMA事件的治疗包括支持性治疗，含或不含血浆置换和血液透析。终止aPCC给药后一周即观察到TMA改善，与非典型溶血性尿毒综合征和 典型TMA（如血栓性血小板减少性紫癜）中所观察到的常见临床病程不同（参见【不良反应】项下临床试验）。 尚无艾美赛珠单抗预防治疗期间接受凝血酶原复合物（PCC）治疗的临床经验。基于两者的作用机制和艾美赛珠单抗与aPCC合用的临床经验，推测艾美赛珠单抗预防治疗期间接受PCC治疗也将增加受试者发生血栓性微血管病的风险。 对于接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者，同时给予aPCC/PCC时应监测TMA的发生。如果临床症状和/或实验室检查结果提示发生TMA，医生应立即终止aPCC/PCC使用，暂停艾美赛珠单抗治疗，并根据临床情况处理。医生和患者/照料者应根据患者个人情况，在TMA完全缓解后权衡重新开始艾美赛珠单抗预防治疗的获益和风险。 应尽可能避免在艾美赛珠单抗预防治疗期间接受aPCC或PCC治疗，如果无法避免，请参见下文旁路制剂给药的剂量推荐。如果患者存在高TMA风险因素（例如TMA既往病史或家族史）或者正在接受已知为TMA风险因素的合并用药（例如环孢素、奎宁、他克莫司），接受本品预防治疗时应谨慎用药。 与艾美赛珠单抗和（活化）凝血酶原复合物相关的血栓栓塞事件 临床试验中，接受艾美赛珠单抗预防治疗的同时，接受aPCC治疗24小时或更长时间且平均累积用量?100U/kg/24小时的患者中，观察到血栓形成事件（参见【不良反应】项下临床试验）。所有病例均无须抗凝治疗，这与常规血栓形成事件治疗方法不同。终止aPCC治疗后，血栓形成事件即改善或缓解（参见【不良反应】项下临床试验）。 尚无艾美赛珠单抗预防治疗期间接受PCC治疗的临床经验，推测艾美赛珠单抗预防治疗期间接受PCC治疗也将增加受试者发生血栓栓塞事件的风险。 对于接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者，同时给予aPCC/PCC时应监测血栓栓塞的发生。如果临床症状、影像学检查结果和/或实验室检查结果提示发生血栓形成事件，医生应立即终止aPCC/PCC使用，暂停艾美赛珠单抗治疗，并根据临床情况处理。医生和患者/照料者应根据患者个人情况，在血栓形成事件完全缓解后权衡重新开始艾美赛珠单抗预防治疗的获益和风险。 应尽可能避免在艾美赛珠单抗预防治疗期间接受aPCC或PCC治疗，如果无法避免，请参见下文旁路制剂给药的剂量推荐。 接受艾美赛珠单抗预防治疗患者使用旁路制剂的指南 开始艾美赛珠单抗治疗前一天应终止旁路制剂治疗。 接受艾美赛珠单抗预防治疗前，应充分告知患者合并使用旁路制剂的可能性和风险。如果需要在艾美赛珠单抗预防治疗的同时使用旁路制剂，医生应与患者和/或照料者讨论所用旁路制剂的准确剂量和给药频次。 艾美赛珠单抗可增加患者凝血功能。因此，需要的旁路制剂剂量可能低于未接受艾美赛珠单抗预防治疗时的剂量。旁路制剂的剂量和治疗持续时间也取决于患者的出血部位、程度，以及临床状况。 活化凝血酶原复合物（aPCC）：除非没有其他治疗选择，否则应避免使用aPCC。如果接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者需要aPCC治疗，则起始剂量不得超过50U/kg，并应进行严密的实验室监测（包括但不限于肾功能、血小板计数和血栓相关检查）。如果起始剂量50U/kg的aPCC无法控制出血，应在医学指导或监督下给予额外剂量的aPCC，但治疗最初24小时内 aPCC总剂量不得超过100U/kg。治疗最初24小时内，需要的aPCC剂量如果高于最大剂量100U/kg，主治医生必须仔细权衡TMA、血栓栓塞风险和出血风险。 凝血酶原复合物（PCC）：目前在临床试验和上市后环境中尚无艾美赛珠单抗与PCC合用的临床经验，应避免接受艾美赛珠单抗的患者同时接受PCC治疗。如果PCC是患者唯一的可选择治疗，应前往专门的血友病治疗中心接受治疗，同时严密监测，注意有无血栓栓塞事件或血栓性微血管病的发生。 活化重组人FVII（rFVIIa）：临床试验中，接受艾美赛珠单抗预防治疗患者仅使用rFVIIa，未观察到TMA或血栓形成事件。 终止艾美赛珠单抗预防治疗后，应该遵循旁路制剂给药的剂量指南至少6个月（参见【药代动力学】，清除）。 影响实验室凝血试验结果 艾美赛珠单抗可恢复缺失的活化凝血因子VIII（FVIIIa）的tenase辅因子活性，因此会影响基于内源性凝血途径的实验室检查，包括活化凝血时间（ACT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）测定结果，以及所有以aPTT为基础的测定结果，如一步法凝血因子VIII活性测定。因此，接受艾美赛珠单抗治疗的患者，不可以依据基于内源性凝血途径的实验室检查结果监测艾美赛珠单抗活性、确定凝血因子替代治疗或抗凝剂剂量，或测定凝血因子VIII抑制物滴度。 显色法测定FVIII活性可采用人或牛凝血蛋白进行。含人凝血因子的测定方法受艾美赛珠单抗影响，可能高估艾美赛珠单抗的临床止血效果。相反，含牛凝血因子的测定方法对艾美赛珠单抗不敏感（未测到活性），可用于监测内源性或输注外源性FVIII的活性，或测定抗FVIII抑制物滴度。 存在FVIII抑制物的情况下，艾美赛珠单抗仍具有活性，所以在使用Bethesda凝血法测定FVIII抑制功能时，将产生假阴性结果。因此，可以采用牛血清Bethesda显色法测定FVIII活性，该方法对艾美赛珠单抗不敏感。 由于艾美赛珠单抗的半衰期较长，以上对凝血试验结果的影响可能最长持续至末次给药后6个月（参见【药代动力学】，清除）。

艾美赛珠单抗用药过量的经验有限。意外用药过量可能导致血液高凝状态。 患者如果意外用药过量，应立即联系医生，并接受密切监测。

尚未在妊娠妇女中进行艾美赛珠单抗的临床研究，未明确药物是否会造成重大出生缺陷和流产。艾美赛珠单抗尚未开展动物生殖研究。目前尚不明确妊娠女性接受艾美赛珠单抗治疗是否可能危害胎儿，或影响生殖能力。妊娠和产后阶段血栓形成风险增加，且多种妊娠并发症与弥散性血管内凝血（DIC）发生相关。只有当母体潜在获益大于胎儿潜在风险时，才应在妊娠期使用艾美赛珠单抗。目前尚不清楚艾美赛珠单抗是否分泌至人乳。尚未开展评估艾美赛珠单抗对乳汁分泌影响，或乳汁中是否含有艾美赛珠单抗的研究。已知人乳中存在人 IgG，因此应全面考虑哺乳给婴儿带来的发育、健康获益，母亲对艾美赛珠单抗的临床需求，以及艾美赛珠单抗或母亲潜在状况对哺乳期婴儿造成的任何潜在不良影响。已经在儿童患者中确立艾美赛珠单抗的安全性和有效性。一项随机试验（HAVEN 1）和一项单臂试验（HAVEN 2）支持艾美赛珠单抗用于存在 FVIII 抑制物的 A 型血友病儿童患者。HAVEN 1 包括以下年龄组的儿童患者：38 例青少年（≥12 岁～<18 岁）。HAVEN 2 包括以下年龄组的儿童患者：55 例儿童（≥ 2～＜12 岁）和 2 例婴儿（≥1 个月～＜2 岁）。不同年龄组之间没有观察到疗效差异（参见【临床试验】）。 婴幼儿、儿童及青少年患者接受艾美赛珠单抗治疗的不良反应类型与存在 FVIII 抑制物 A型血友病成年患者基本相似（参见【不良反应】）。 在不同年龄段患者中，按相同剂量根据体重给药，艾美赛珠单抗的稳态血浆谷浓度相似（参见【药代动力学】）。艾美赛珠单抗的临床研究没有包括足够数量的 65岁及以上患者，未确定老年患者对产品的反应是否与年轻患者存在差异。

艾美赛珠单抗尚未进行充分或对照良好的药物相互作用研究。 临床经验表明艾美赛珠单抗与 aPCC 之间存在药物相互作用（见【注意事项】及【不良反应】项下临床试验）。 临床前实验提示，艾美赛珠单抗与 rFVIIa 或 FVIII 联合给药，可能引起血液高凝状态。艾美赛珠单抗可增强凝血功能，因此治疗出血所需的凝血因子剂量可能低于未使用艾美赛珠单抗预防时的剂量。

通过对健康/受试者数据的非房室模型分析，以及`基于 141 例 A 型血友病患者数据的群体药代动力学分析，确定了艾美赛珠单抗的药代动力学特征。在完成群体药代动力学分析后，从研究 HAVEN 2A 型血友病儿童^患者中又收集了更多血浆谷浓度描述性数据。 吸收 A 型血友病患者在前 4 周接受多次皮下给药后（3 mg/kg 每周一次），艾美赛珠单抗的血浆谷浓度平均值（±SD）在第 5 周时升高到 54.6±14.3µg/mL。此后 1.5 mg/kg,每周一次给药，血浆谷浓度稳定在 50 µg/mL 左右

无幼龄动物/艾美赛珠单抗非临床安全性试验数`据。 重复给药毒性 食蟹猴皮下注射重复给药 13~26 周毒性试验中，<30% 的给药组动物出现抗药抗体，给药部位可见局部反应及相关病理学改变，存在出血、血管^周围单核细胞浸润和皮下组织变性/坏死，以及皮下组织内皮肿胀，恢复期可恢复。 在食蟹猴 4 周和 13 周皮下给药毒性试验以及 4 周静脉给药毒性试验中，所有给药组动物血液学检查可见 aPTT 缩短，不伴有纤溶标志物 D-二聚体、FDP 的异常，未见血栓相关的病理学改变。 遗传毒性 尚未开展艾美赛珠单抗的遗传毒性试验。 生殖毒性 尚未开展艾美赛珠单抗的动物生殖毒性研究。食蟹猴 26 周皮下给药毒性试验（给药剂量达 30 mg/kg/周）和 4 周静脉给药毒性试验（给药剂量达 100 mg/kg/周）中，雄性和雌性食蟹猴未见生殖器官毒性变化。 致癌性 尚未在动物中评估艾美赛珠单抗的致癌性。

预期稳态下/平均 Ctrough 和 Cmax（±SD）分别为 52.8±13.5µg/mL 和 56.5±13.8µg/mL。稳态 Cmax/Ctrough 比值的均值（±SD）比`为 1.07±0.03。 对 A 型血友病患者进行皮下注射后，吸收半衰期为 1.7 天。 在健康受试者中，1 mg/kg 皮下给药后的绝对生物利用度，根据不同注射部位在 80.4% 至 93.1% 之间。在腹部、上臂外^侧和大腿进行皮下给药后，观察到相似的药代动力学特征。艾美赛珠单抗可在这些部位交替给药（参见【用法用量】）。 分布 健康受试者单次静脉注射 0.25 mg/kg 艾美赛珠单抗后，稳态分布容积为 106 mL/kg（即 70 kg 成年人为 7.4 L）。艾美赛珠单抗预期不用于静脉给药（参见【用法用量】）。 A 型血友病患者接受多次艾美赛珠单抗皮下给药后的表观分布容积（V/F，基于群体 PK 分析估计）为 11.4 L（95% 置信区间（CI）[10.6，12.1]）。 代谢 尚未对艾美赛珠单抗的代谢进行研究。IgG 抗体主要通过溶酶体蛋白水解进行分解代谢，随后清除或由机体重复使用。 清除 对健康受试者进行 0.25 mg/kg 静脉给药后，艾美赛珠单抗总清除率为 3.26 mL/kg/天（即 70 kg 成年人为 0.228 L/天），平均终末半衰期为 26.7 天。 健康受试者接受单次皮下注射后，消除半衰期约为 4~5 周。 A 型血友病患者接受多次皮下注射后，表观清除率为 0.244 L/天，表观消除半衰期为 27.8 天。 剂量线性关系 在 0.3~3 mg/kg 剂量范围，A 型血友病患-者接受每周一次皮下给药后，表现出与剂量成比例的药代动力学特征。 特殊人群中的药代动力学 肾功能损伤 尚未开展肾功能损害是否影响艾美赛珠单抗药代动力学、安全性和有效性的针对性研究。尚无中重度肾功能损伤患者用药的数据，轻度肾功能损伤患者的用药经验非常有限。 作为一种单克隆抗体，艾美赛珠单抗的清除方式为分解代谢而非肾脏排泄，因此预计无需调整肾功能损伤患者的治疗剂量。 肝功能损伤 尚未开展肝功能损害是否影响艾美赛珠单抗药代动力学、安全性和有效性的针对性研究。根据美国国家癌症研究所（NCI）的肝功能不全标准定义肝功能损伤。群体药代动力学分析中，大部分 A 型血友病患者的肝功能正常（胆红素和 AST ≤ 正常范围上限[ULN]，n = 113）或轻度肝功能损伤（胆红素 ≤ ULN 且 AST > ULN，或胆红素< 1.0~1.5 × ULN 且任意 AST，n = 17）。轻度肝功能损伤不会影响艾美赛珠单抗的药代动力学特征。 作为一种单克隆抗体，艾美赛珠单抗的清除方式为分解代谢而非肝脏代谢，因此预计无需调整肝功能损伤患者的治疗剂量。 儿童 在群体药代动力学分析中，包括了 19 例儿童（<12 岁）和 36 例青少年（12~17 岁）A 型血友病患者的数据，评估年龄对艾美赛珠单抗药代动力学特征的影响。使用研究 HAVEN 2 中收集的药代动力学数据，在 55 例儿童（ ≥ 2~ ≤ 12 岁）和 2 例婴儿（1 个月~ ≤ 2 岁）中进行了更多的描述性分析。儿童的艾美赛珠单抗药代动力学特征不受年龄影响。 老年人 在群体药代动力学分析中，包括了 3 例 ≥ 65 岁受试者（无年龄大于 75 岁受试者）的数据，评估年龄对艾美赛珠单抗药代动力学特征的影响。艾美赛珠单抗的清除率随着年龄的升高而升高，但<65 岁受试者与 ≥ 65 岁受试者之间艾美赛珠单抗的药代动力学特征差异不具有临床意义。种族在 A 型血友病患者中进行的群体药代动力学分析表明，种族对艾美赛珠单抗药代动力学特征没有影响。无需在不同种族间调整剂量。

注射剂

30 mg (1 ml) /瓶，60 mg (0.4 ml) /瓶，105 mg (0.7 ml) /瓶，150 mg (1 ml) /瓶。

2 ℃～8 ℃避光贮存。 请勿冷冻。请勿振摇。

30个月