甲磺酸艾立布林注射液说明书

Eribulin Mesilate Injection

甲磺酸艾立布林

本品主要成份为甲磺酸艾立布林 化学式：(12E)-3,7:6,10-二脱水-2,4,5,12,13-五脱氧-8,9,11-三-O-[(1,1-二甲基乙基)二甲基硅烷基]-13-碘-L-阿拉伯-D-阿洛-十三糖-12-烯酸甲酯 分子式:C40 H59 NO11·CH4O3 S; 分 子 量: 826. 0 辅料：无水乙醇、盐酸、氢氧化钠、注射用水

本品为无色的澄明液体。

本品适用于既往接受过至少两种化疗方案的局部晚期或转移性乳腺癌患者。既往的化疗方案应包含一种蒽环类和一种紫杉烷类药物。

推荐剂量 本品的推荐剂量为1.4mg/m2，2-5分钟内静脉推注，21天为一个周期，每个周期第1天和第8天给药一次。 肝功能损害患者 肝转移导致的肝功能受损： 轻度肝功能损害（Child-PughA）患者中，本品推荐剂量为1.1mg/m2，2-5分钟内静脉推注，21天为一个周期，每个周期第1天和第8天给药一次。中度肝功能损害（Child-PughB）患者中，本品推荐剂量为0.7mg/m2，2-5分钟内静脉推注，21天为一个周期，每个周期第1天和第8天给药一次。尚未对重度肝功能损害（Child-PughC）进行研究，但是如果这些患者使用艾立布林，估计使用剂量需要更为明显的降低。 肝硬化导致的肝功能受损： 尚未对这组患者进行研究。上述剂量可以用于轻度和中度肝功能损害患者，但建议对其进行密切监测，因为可能需要重新调整剂量。 肾脏损害患者 中度或重度肾脏损害（肌酐清除率（CLcr）15-49ml/min）患者中，本品推荐剂量为1.1mg/m2，2-5分钟内静脉推注，21天为一个周期，每个周期第1天和第8天给药一次。 剂量调整 每次给药前需查全血细胞计数，并对周围神经病进行评估。 推荐剂量延迟 ?如果出现任何如下情况，第1天或第8天不得给予本品： ?嗜中性粒细胞绝对计数（ANC）<1,000/mm3 ?血小板计数<75,000/mm3 ?3级或4级非血液学毒性。 ?第8天剂量可以推迟最长1周，当出现下列情况： -如果到第15天，毒性没有消退或好转至≤2级严重程度，则略过该剂量。 -如果到第15天，毒性消退或好转至≤2级严重程度，则需要降低本品剂量，并在两周后以降低的剂量重新开始下一个治疗周期。 推荐剂量减少 如果因毒性推迟用药，并且毒性已经恢复至2级严重程度或以下，按照表1规定以降低的剂量重新开始用药。 降低剂量后，不可再次增加本品剂量。 事件描述（1）推荐剂量：因任何下述原因，需永久性降低海乐卫1.4 mg/㎡剂量:ANC<500/mm³持续≥7天；ANC<1,000 /mm³，伴有发热或感染；血小板计数<25,000/mm³；血小板计数<50,000/mm³，需要输血；3级或4级非血液学毒性；在前一周期中因毒性略过或推迟第8天海乐卫剂量：1.1 mg/㎡（2）接受1.1 mg/㎡期间，发生需要永久性减少剂量的任何事件：0.7 mg/㎡（3）接受0.7 mg/㎡期间，发生需要永久性减少剂量的任何事件：中止海乐卫治疗[ANC=中性粒细胞绝对计数。根据美国国立癌症研究所(NCI〉不良事件通用术语标准（CTCAE)3.0版评估毒性。] 准备和用药指南 按剂量从一次性西林瓶中无菌抽取所需的艾立布林至注射器中，于2~5分钟内静脉推注，或者稀释于100ml0.9%氯化钠注射液中静脉滴注。 不得在含葡萄糖的溶液中稀释或者经含葡萄糖溶液的静脉输液管给药。不得与其他药物在同一输液管中给药。 将未稀释的艾立布林保存在注射器中，室温下保持稳定的贮存时间最长达4小时，或者冷藏条件下（4℃）保持稳定贮存最长时间达24小时。稀释的艾立布林溶液室温下贮存最长时间达4小时，或者冷藏条件下贮存时间最长达24小时。 将西林瓶中未使用的部分丢弃。

安全性特征总结 在接受艾立布林治疗的1559名乳腺癌患者中，观察到的最常见（≥25%）不良反应按照降序排列，包括中性粒细胞减少症、脱发、乏力/疲乏、周围神经病、恶心和白细胞减少症。最常见的3/4级不良反应是中性粒细胞减少症（49.3%）；导致中止艾立布林治疗的最常见不良反应是周围神经病（3.4%）。 不良反应的列表（中国以外的研究） 除非另外说明，表中给出了在5项II期和2项Ⅲ期研究中，接受推荐剂量的1559名乳腺癌患者中观察到的不良反应的发生率。 选定不良反应的描述 中性粒细胞减少症 在902/1559（所有级别的57.9%）乳腺癌人群中，中性粒细胞减少症被报告为一种治疗中出现的不良事件（TEAE）。包括中性粒细胞减少和中性粒细胞实验室检查异常的TEAE频率为1314/1559（84.3%）。乳腺癌患者的中位治疗时间为15.9周。观察到的中性粒细胞减少症是可逆的，并且为非累积的：达到最低值的平均时间为13天，并且从重度中性粒细胞减少症（<0.5x109/l）中恢复的平均时 间是8天。 在EMBRACE研究（NCT00388726）中，约12%（62/503）的转移性乳腺癌患者出现持续1周以上的重度中性粒细胞减少（ANC<500/mm3），导致<1%的患者停药。约5%（23/503）的患者出现发热性中性粒细胞减少（发烧≥38.5℃伴有3级或4级中性粒细胞减少），其中2例（0.4%）患者死于发热性中性粒细胞减少引起的并发症。 重度中性粒细胞减少症可根据相关指南，由医生决定使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或者等同药物进行治疗。在EMBRACE研究（NCT00388726）中，有18%艾立布林治疗的乳腺癌患者接受GCSF。 弥漫性血管内凝血 已经报告了弥漫性血管内凝血病例，这些病例通常与中性粒细胞减少症和/或脓毒症有关。 周围神经病 1559名乳腺癌患者中，导致中止艾立布林治疗的最常见不良反应是周围神经病（3.4%）。发生2级周围神经病的中位时间是12.6周（4个周期后）。 7.4%的乳腺癌患者发生3级或4级周围神经病。临床试验中，既往存在神经病的患者与参加研究时无神经病的患者相比，新发症状或症状加重的情况相似。 既往存在1级或2级周围神经病的乳腺癌患者中，治疗中出现的3级周围神经病的频率是14%。 肝毒性 在艾立布林治疗前，一些肝酶正常/异常的患者中，开始艾立布林治疗后，有报告肝酶水平升高的情况。大部分患者中，此类升高发生在艾立布林治疗的第1-2周期，但是大部分患者的肝酶水平升高可 能是肝脏适应艾立布林治疗的表现，而并非显著肝毒性的表现，但也报告为肝毒性的不良事件。 上市后不良反应（国外） 下述不良反应是在HALAVEN国外批准后发现的。这些不良反应是由规模不确定的人群自发报告，因此通常无法可靠地估计其发生率或与用药建立因果关系。 血液及淋巴系统疾病：淋巴细胞减少症 免疫系统疾病:药物性超敏反应 感染及侵染类疾病：感染性肺炎，脓毒症/中性粒细胞减少性脓毒症 肝胆系统疾病：肝脏毒性 胃肠疾病:胰腺炎 代谢及营养类疾病：低镁血症，脱水 呼吸、胸和纵膈腔疾病:间质性肺病 皮肤及皮下组织疾病:瘙痒症，Stevens-Johnson综合征,中毒性表皮坏死松解症 不良反应的列表（中国的研究） 在中国人群中，艾立布林治疗的患者（≥20%）中观察到的最常见不良反应按照降序排列，包括白细胞计数降低（92.8%），中性粒细胞计数降低（89.8%），天门冬氨酸氨基转移酶升高（39.0%），丙氨酸氨基转移酶升高（34.1%），贫血（27.7%），乏力（21.6%），血红蛋白降低（20.1%）。 在中国人群中，艾立布林治疗的患者（≥5%）中最常见的3级或以上不良反应为中性粒细胞计数降低（79.9%），白细胞计数降低（63.6%），粒细胞计数降低（9.1%）。

1.对活性物质或任何辅料有过敏反应者禁用。 2.哺乳期禁用

血液学 骨髓抑制具有剂量依赖性，并且主要表现为中性粒细胞减少症。每次艾立布林给药前，应对所有患者进行全血细胞计数监测。只在ANC值≥1.5x109/l且血小板计数>100x109/l的患者中，才能开始艾立 布林治疗。 发热性中性粒细胞减少症发生在约5%艾立布林治疗的患者中。出现发热性中性粒细胞减少症、重度中性粒细胞减少症或者血小板减少症的患者，应按照剂量调整中的建议调整治疗剂量。 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）＞3x正常上限（ULN）的患者中，4级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的发生率较高。虽然数据有限，但是胆红素＞1.5xULN的患者中，4级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症也具有较高发生率。已有发热性中性粒细胞减少引起致死性并发症的报告。 重度中性粒细胞减少症可根据相关指导原则，由医生决定使用G-CSF或者等同药物进行治疗。 周围神经病 应密切监测患者的外周运动和感觉神经病变体征。出现重度外周神经毒性需要推迟海乐卫的给药并减少后续剂量。 临床试验中，排除了原患2级以上周围神经病患者。但是，入组时原患1级或2级周围神经病患者与入组时未患周围神经病的患者相比，新发症状或症状加重的情况相似。 QT间期延长 一项在26名患者中实施的非对照开放性ECG研究中，第8天观察到了QT间期延长，与艾立布林浓度无关，第1天没有观察到QT间期延长。如果需在充血性心力衰竭、缓慢性心律失常、合并使用可致QT间期延长的药物（包括Ia和III类抗心律失常药）以及电解质异常的患者中开始治疗，建议进行ECG监测。开始艾立布林治疗前，应纠正低钾血症和低镁血症，并且治疗期间应定期监测电解质。先天性长QT综合征的患者，应避免使用艾立布林。 辅料 该药品包含少量的乙醇（酒精），每剂含量不超过100mg。

已报告有约 4 倍推荐剂量的艾立布林用药过量，其导致持续 7 天的 3 级中性粒细胞减少以及持续1 天的 3 级超敏反应。对于艾立布林用药过量，没有已知的解毒剂。

没有妊娠女性使用艾立布林的数据。艾立布林是一种微管抑制剂，因此在妊娠女性中用药，可能会导致胎儿损害。艾立布林在大鼠中具有胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性。妊娠期间不应使用艾立布林，除非非常必要且认真考虑了母亲的需求以及对胎儿的风险。 须建议具有生育能力的女性在其自身或其男性伴侣接受艾立布林治疗期间避免妊娠，并且须在治疗期间和治疗后3个月，使用有效的避孕措施。尚不清楚艾立布林或其代谢产物是否在人或动物乳汁中分泌。无法排除对新生儿或婴儿的风险，因而，哺乳期间不应使用艾立布林。尚未在小于18岁的儿科患者中验证艾立布林的安全性和有效性。在接受艾立布林推荐剂量治疗的1559名乳腺癌患者中，283名患者（18.2%）年龄≥65岁，除乏力/疲乏随年龄的增加，发生率有增长的趋势外，老年患者（≥65岁）中艾立布林的安全性特征与＜65岁患者的安全性特征相似。对于老年人群，没有推荐的剂量调整。

艾立布林主要通过胆汁排泄消除（达70%）。参与这一过程的转运蛋白尚不清楚。艾立布林不是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运蛋白（OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3）、多药耐药相关蛋白（MRP2, MRP4）和胆盐输出泵转运蛋白（BSEP）的底物。 预期不会与CYP3A4抑制剂和诱导剂发生药物-药物相互作用。酮康唑，一种CYP3A4和P-糖蛋白（Pgp）抑制剂，以及利福平，一种CYP3A4诱导剂，不会影响艾立布林的暴露量（AUC和Cmax）。 艾立布林对其他药物药代动力学的影响 体外研究数据表明，艾立布林是一种重要药物代谢酶CYP3A4的轻度抑制剂。没有可用的体内研究数据。合并使用治疗窗窄且主要通过CYP3A4介导代谢消除的物质（例如阿芬太尼、环孢菌素、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司、他克莫司）时应慎重并监测不良事件。 在相关临床浓度下，艾立布林没有抑制CYP酶CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或2E1的活性。 在相关临床浓度下，艾立布林没有抑制BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 和 OATP1B3转运蛋白介导的活性。

艾立布林抑制微管的生长期而对其缩短期没有影响，并将微管蛋白分割为无活性的聚集体。艾立布林通过基于微管蛋白的抗有丝分裂机制导致G/M期细胞周期阻滞，有丝分裂纺锤体分裂，最终在长时间有丝分裂阻滞后导致细胞凋亡。 此外，给予艾立布林可引起人乳腺癌细胞形态学和基因表达改变，同时降低其体外迁徙和侵袭。在人乳腺癌小鼠移植瘤模型中，艾立布林可增加肿瘤核心区的血流灌注和通透性，从而减少肿瘤缺氧，改变肿瘤样本中与表型相关的基因表达。

遗传毒性: 艾立布林Ames结果阴性，小鼠淋巴瘤突变试验、大鼠在体骨髓微核试验结果为阳性。 生殖毒性: 艾立布林尚未在人体或动物进行生育力研究。犬和大鼠重复给药毒性试验结果显示，艾立布林可减弱雄性动物的生育力。大鼠连续3周、每周1次给予艾立布林，在>0.43倍人体推荐剂量(按体表面积换算)时，或大鼠在5周内连续3周、每周1次给予艾立布林，重复6个给药周期，在>0.21倍人体推荐剂量(按体表面积换算)时，可见睾丸毒性(生精上皮细胞减少伴精子减少/无精)。犬在5周内连续3周、每周1次给予艾立布林，重复6个给药周期，在>0.64倍人体推荐剂量(按体表面积换算)时也可见睾丸毒性。 在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官形成期(妊娠第8、10、12天)静脉注射给予艾立布林，约为人体推荐剂量1.4mg/m?(按体表面积换算)的0.04、0.13、0.43、0.64倍。在0.64倍剂量时，可见流产增加，胎仔外观或软组织严重畸形，包括下颌、舌、胃、脾缺失。在0.43倍或以上的母体毒性剂量时，可见胚胎-胎仔死亡/再吸收增加，胎仔体重下降，以及与发育延迟一致的轻度骨骼肌异常。 致癌性: 艾立布林未进行致癌性试验。

分布 艾立布林的药动学特征为，首先出现快速分布期，然后出现延长消除期，平均终末半衰期约为40小时。其具有较大分布容积(均值范围43至1141/m2)。 艾立布林与血浆蛋白结合较弱。人血浆中，艾立布林(100-1000ng/ml)的血浆蛋白结合范围从49%至65%。 代谢 原型艾立布林是患者服用4C-艾立布林后血浆中的主要循环物质。代谢物浓度仅代表<0.6%的母体化合物浓度，证实没有艾立布林的主要人体代谢物。 消除 艾立布林清除率较低(均值范围为1.16至2.421/h/m?)。每周用药时，没有观察到艾立布林发生显著蓄积。在艾立布林0.22-3.53mg/m2剂量范围内，药动学特性无剂量或时间依赖性。 艾立布林主要通过胆汁排泄消除。参与排泄的转运蛋白目前尚不清楚。临床前体外研究表明，艾立布林通过Pgp转运。但是，研究表明在临床相关浓度时，艾立布林并非为一种体外Pgp抑制剂。另外，酮康唑，即一种Pgp抑制剂，作为合并用药，对艾立布林暴露量(AUC和Cmax)无影响。体外研究还表明，艾立布林并非为OCT1的一种底物。 14C-艾立布林在患者中用药后，大约82%的剂量在粪便中消除，%在尿液中消除，表明肾脏清除不是艾立布林消除的主要途径。 原型艾立布林代表了粪便和尿液中总放射性的大部分。 肝功能损害 一项评价肝功能损害对艾立布林PK影响的研究中，与肝功能正常的患者(n=6)相比，轻度肝功能损害的患者中(Child-PughA:n=7)，艾立布林暴露量增加至1.8倍，中度肝功能损害的患者中(Child-PughB;n=5)，暴露量增加至2.5倍。轻度肝功能损害患者中，甲磺酸艾立布林以1.1mg/m-剂量用药，中度肝功能损害的患者中，以0.7mg/m剂量用药，与肝功能正常患者中甲磺酸艾立布林1.4mg/m-剂量用药的暴露量相似。 肾脏损害 在一项评价肾脏损害对艾立布林PK影响的研究中，中度(CLcr30-49ml/min;n=7)和重度肾脏损害(CLcr15-29ml/min;n=6)患者，与肾功能正常患者(CLcr>80m/min;n=6)相比，艾立布林剂量标准化后的暴露量高出1.5倍。轻度肾脏损害(CLcr50-79m/min;n=27)患者中，没有出现具有临床意义的变化。 年龄、性别和人种的影响 根据在513名患者中收集的群体药代动力学数据分析表明，性别、人种和年龄对艾立布林的PK没有临床意义的影响。

注射剂

2ml:1mg

密闭，25℃以下保存。请勿冷冻，在原包装中储存。

48个月