注射用苯磺酸瑞马唑仑说明书

Remimazolam Besylate for Injection

苯磺酸瑞马唑仑

本品主要成分为苯磺酸瑞马唑仑。 化学名称为：3-[（4S）-8-溴-1-甲基-6-（2-吡啶基）-4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯并二氮杂䓬-4-基]丙酸甲酯苯磺酸盐 分子量：597.48 分子式：C21H19BrN4O2•C6H6O3S（C21H19BrN4O2 分子量为439.30） 辅料：乳糖、右旋糖酐40、盐酸、注射用水。

本品为白色块状物或粉末。

本品适用于结肠镜检查的镇静。

本品应在设施齐备的诊室内由经过专业培训能处理呼吸抑制、血压下降等苯 经过专业培训能处理呼吸抑制、血压下降等苯二氮䓬类药物常见不良反应的麻醉医师使用。 镇静过程中，必须始终监测循环和呼吸功能，气道辅助措施、人工通气及其他复苏装置也需要随时可及。 推荐初始负荷剂量为 7mg，负荷剂量给药1分钟 。在负荷剂量给药结束后， 至少间隔2分钟后，可以根据需要追加 2.5mg/ 次，每 15 分钟时间段内追加不超过 5次。 本品的给药途径为静脉给药。给药前可采用 0.9% 氯化钠注射液复溶，并配制至所需浓度（ 1mg/ml）。本品不含任何抗菌剂和防腐，因此在配制的过程中应保持无菌状态 ，配制后应尽快使用。如需保存，于室温下保存不超过 24 小时， 超过 24 小时未使用完的溶液应丢弃。 本品为强效镇静药，注射速度宜缓慢。给药剂量应根据临床需求、病人生理状态、年龄和配伍用药情况等个体化给药。 由于可能的药效学相互作用，当本品与其他麻醉物、镇静药物、安眠药或阿片类药物同时给药时可能需要减少给药剂量。 目前尚无针对肝、肾功能不全患者进行的药代动力学研究及临床研究。肝、肾功能不全患者慎用。

以下描述了在本品临床研究中观察到的判断为可能由苯磺酸瑞马唑仑引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 安全性特征总结 苯磺酸瑞马唑仑的安全性数据来自于5项临床研究，这5项研究中共计537例受试者接苯磺酸瑞马唑仑，包括 57例健康志愿者和480例接受结肠镜检查操作的患者。这些研究中，苯磺酸瑞马唑仑组未发生3级及以上的不良反应。接受苯磺酸瑞马唑仑镇静的480例患者中，所有级别的不良反应发生率为61.7%。 试验中报告的十分常见（发生率≥10% ）的不良反应包括：血压降低、 头晕、步态障碍 ；常见（发生率1%～10%）的不良反应包括：血胆红素升高、 心率降低、尿白细胞阳性、尿酮体、尿中带血、结合胆红素升高、血尿素升高 、心电图异常、注射部位痛、呼吸抑制、呃逆、呕吐、恶心、眩晕；偶见（ 0.1%～1% ）的不良反应包括：丙氨酸基转移酶升高、 天门冬氨酸氨基转移酶升高、白细胞计数降低、尿红细胞阳性、血尿酸升高、总胆汁酸增加、尿中尿胆原增加、血尿素降低、天门冬氨酸氨基转移酶降低、心电图T波异常、血肌酐升高、 尿胆红素、尿蛋白检出、心电图QRS波群异常、心电图ST-T段变化，心率升高、血非结合胆红素升高、血红蛋白降低、葡萄糖升高、头痛、嗜睡、乏力、窦性心动过缓、室性期外收缩、右束支阻滞、激越、麻醉剂并发症、超敏反应、皮疹。 特别关注的不良反应 血压降低：在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，苯磺酸瑞马唑仑各组的血压降低发生率为10.9%～30% 。在使用本品期间应密切监测血压。如发生低血压 ，可根据临床实际情况给予升压药物。 呼吸抑制：在 Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，苯磺酸瑞马唑仑各组的呼吸抑制发生率为1.1%～4%。在使用本品期间应密切监测呼吸。 通常采用常规处理措施（如抬下颌等）后可在短时间内缓解。

对苯二氮䓬类药物及本品任何成分过敏者禁用。 重症肌无力患者禁用。 禁止与血、血清、血浆等血液制品经同一路径给药。

1. 本品应由经过专业培训能处理呼吸抑制、血压下降等苯二氮䓬类药物常见不良反应的麻醉医师使用。应在保持呼吸道通畅、人工通气、给氧和其他复苏设备随时可及的条件下使用。 应备有用于拮抗本品过量的氟马西尼。 2. 循环呼吸功能受损、循环容量不足、肺功能严重损害或衰弱的患者应慎用本品。既往病史中已知有严重心绞痛发作、心律失常的患者应慎用本品。 3. 慢性肾衰、肝损害患者应慎用本品 。 4. 应根据患者的情况决定给药剂量，并应密切观察镇静深度。 5. 当本品与其他麻醉药物、镇静药物、安眠药或阿片类药物联用时可能需要减少本品或同时减少联合用药的剂量。 6. 在门诊手术中使用时，必须确保对患者进行适当的连续监测，注意观察其是否出现血压降低、心率下降、 呼吸抑制和血氧饱度下降的迹象。 7. 对于高血压或心功能不全代偿期患者，在手术过程中需要对心脏功能进行持续监测。 8. 与其他镇静药物类似，当在检查操作中使用本品时，患者可能出现不自主运动 ，从而影响手术操作甚至发生危险，应予以注意。 9. 应对患者实施足够时间的离院前监护 。患者离开时，应有人伴随。 10. 使用本品可能导致头晕、头痛，并可能影响反应能力。应告知病人，给药后短期内进行技能性工作（如驾驶和操作机械）的能力可能受到影响。 11. 长期酗酒及吸毒人群慎用本品。本品具有与咪达唑仑相似的滥用可能。临床使用中应警惕。

本品I期临床试验中 ，单次静脉推注最高给药剂量为0.4mg/kg ，不良反应包括：血压降低、血红蛋白降低、血氧饱和度降低、呃逆、呼吸频率快。 本品III期临床试验中，最高剂量为19.5mg。 本品用药过程中 ，应监护患者的呼吸、 循环和镇静程度，视情况给予支持、对症治疗。 氟马西尼是苯二氮䓬类药物的特异性拮抗剂，能全部或分逆转苯二氮䓬类药物的作用。使用氟马西尼处理苯二氮䓬类药物过量时，推荐的首次静脉注射剂量为0.3mg 。如果在 60秒内未达到所需的清醒程度，可重复使用直至患者清醒或达总量2mg。如果再度出现昏睡，可以每小时静脉滴注0.1-0.4mg药物，药物，滴注的速度应根据所要求清醒程进行个体化调整。本品试验结果表明，氟马西尼可拮抗成人患者静脉注射瑞玛唑仑后出现的镇静作用。 使用本品的医疗机构应备有用于拮抗本品过量的氟马西尼 。使用氟马西尼之前，应仔细阅读氟马西尼的说明书，包括禁忌、警告及注意事项等方面信息。

尚未在孕产妇中进行临床研究。医生应权衡利弊，只有在潜在获益大于对孕产妇和胎儿潜在的危险时才可使用。 尚不清楚瑞马唑仑是否分泌到人乳中。考虑到多数药物能够进入乳汁，建议哺乳期妇女在使用本品期间停止母乳喂养。本品用于儿童的安全性和有效性尚不明确。本品用于60岁及以上患者的安全性和有效性尚未证实。

瑞马唑仑经羧酸酯酶快速代谢。 本品与阿片类药物 、镇静药物 、麻醉药物 、催眠药 、酒精等中枢抑制剂联合 使用时，具有协同作用。应谨慎 联合使用 ，并酌情减量。

苯磺酸瑞马唑仑为苯二氮卓类中枢神经系统抑制剂，可与中枢GABAA受体结合，在动物试验中可产生镇静作用。

遗传毒性:苯磺酸瑞马唑仑Ames试验、体外小鼠淋巴瘤试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性:雄性大鼠从交配前4周至交配结束、雌性大鼠从交配前2周至妊娠第7天每日静脉注射给予苯磺酸瑞马唑仑3、10、30mg/kg，对雌雄大鼠生育力和早期胚胎发育未见影响。 大鼠于妊娠第6~17天静脉注射给予苯磺酸瑞马唑仑3、10、30mg/kg，兔于妊娠第6~20天静脉注射给予苯磺酸瑞马唑仑1.25、2.5、5mg/kg，在母体毒性剂量水平，未见明显的胚胎-胎仔发育毒性。 大鼠于妊娠第15天至哺乳期结束静脉注射3、10、30mg/kg，对F0代母鼠分娩、哺乳、F1代仔鼠发育、生殖功能及F2代仔鼠存活未见明显影响。 致癌性:尚未进行苯磺酸瑞马唑仑的致癌性试验。 依赖性:苯磺酸瑞马唑仑经静脉给药的猴自然戒断试验、猴自身给药试验结果为阳性，提示本品具有躯体依赖性和精神依赖性。

在476 例接受常规结肠镜检查操作的患者中进行了一项多心、 随机、单盲、平行、阳性对照Ⅲ期临床试验。采用非劣效设计，试验组为注射用苯磺酸瑞马唑仑组 （n=35例）， 初始负荷剂量为 7mg，追加给药剂量为2.5mg/ 次（每15分钟时间段内给药次数不超过5次）；阳性对照组为；丙泊酚中 /长链脂肪乳注射液组（n=119 例） ，初始负荷剂量为 1.5 mg/kg ，追加给药剂量为0.5 mg/kg/ 次（每15分钟时间段内给药次数不超过 5次）。非劣效界值为 -5.0%。 试验结果显示，试验组和阳性对照组的镇静成功率分别为98.9%和99.2% ，两组成功率差值 -0.3（95% CI：-2.2，1.7%），试验组的镇静成功率非劣效于阳性对照组，试验组和阳性对照组给药后至开始进镜的平均时间分别为1.45min和1.24min，，受试者完全苏醒的中位时间分别为7.6min和7.4min，受试者满足离院标准的中位时间分别为18.4min和20.0min。 试验组的不良反应发生率低于阳性对照组（59.7%vs. 80.0%，P＜0.05 ）。镇静过程中， 试验组的血压下降和呼吸抑制的发生率均低于阳性对照组，血压下降为10.6% 10.6% vs. 29.2% （P＜0.05），呼吸抑制为1.1% vs. 6.7%（P＜0.05）。

吸收 健康受试者单次静脉注射瑞马唑仑后，在0.025mg/kg-0.4mg/kg范围内，瑞 马唑仑及其羧酸代谢产物具有线性药代动力学特征(除瑞马唑仑的Cmx略有超 出)，瑞马唑仑AUCo的平均值由1.481min-ug/ml增加至19.92minug/ml, Cmax 的平均值由70.6ng/m1增加至2170ng/ml。 分布 瑞马唑仑与人血清的蛋白结合率约为90%，主要与人血清白蛋白(HSA)可 逆结合。临床常用药物(丙泊酚30ug/ml，异氟烷250ug/ml，七氟醚250ug/ml, 硫戊巴比妥30ug/ml,瑞芬太尼0.01ug/ml,罗库溴铵20ug/ml,琥珀酰胆碱50ug/ml) 对瑞马唑仑的血浆蛋白结合无影响。分布容积Vz大约为1.0-1.7L/kg。 代谢 健康受试者单次静脉注射瑞马唑仑后，瑞马唑仑快速被组织中的羧酸酯酶1(CES1）水解成无活性的羧酸代谢产物。0.025-0.4mg/kg瑞马唑仑单次静脉注射 后，瑞马唑仑消除半衰期tuz在1h以内，清除率CI约为1.6L//kg;瑞马唑仑以1lmg/kg/h速率持续输注2h后，消除半衰期tz略有延长。 排泄 单次给药后，瑞马唑仑在24h内以原型经尿排出率为0.00%~0.01%，羧酸代 谢产物经尿排出率为70.75~89.07%。

注射剂

25mg(按C21H19BrN4O2计)

遮光， 25 ℃以下密闭保存 。

18个月。