甲磺酸达拉非尼胶囊说明书

Dabrafenib mesylate capsules

甲磺酸达拉非尼

本品活性成份为甲磺酸达拉非尼。 化学名称： N-[3-[5-（2-氨基嘧啶-4-基）-2-叔丁基-1, 3-噻唑- 4 -基]-2-氟苯基]-2, 6-二氟苯磺酰胺甲磺酸盐 分子式：C23H20F3N5O2S2·CH4O3S 分子量：615.68 辅料：微晶纤维素、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、羟丙甲纤维素胶囊壳。

BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤 本品联合曲美替尼适用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。 泰菲乐®和迈吉宁®靶向联合治疗，针对BRAF V600突变阳性黑色素瘤的驱动突变靶点术后辅助治疗，可以显著降低复发风险，为患者提供治愈可能。

本品必须在有抗肿瘤治疗经验的医疗机构中使用。 BRAFV600检测 本品联合曲美替尼治疗前，须通过国家药监局批准的检测方法进行BRAFV600突变检测，确认为BRAFV600突变阳性的患者方可接受本品治疗。本品联合曲美替尼不适用于BRAF野生型黑色素瘤患者。 剂量与给药方法 本品的推荐剂量为150mg每日两次（相当于300mg每日总剂量）。本品需联合曲美替尼治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。 本品应在餐前至少1小时前或餐后至少2小时后服用，给药间隔约12小时。应在每天相同时间服用本品。 如果错过一剂本品，且距下一次服药时间不足6小时，则不应补服。 当本品联合应用曲美替尼时，应在每天相同时间服用曲美替尼每日一次，与在早晨或晚上给药的本品一起服用。请勿打开、压碎或打破本品。 剂量调整 本品两种规格，50mg和75mg，可用于有效地管理剂量调整需求。 可能需要中断治疗、减少剂量或停止治疗以管理不良反应（参见表1和表2）。 对于皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）或新的原发性黑色素瘤不良反应，不建议进行剂量调整或暂停。 在给予本品联合应用曲美替尼治疗时，如果出现治疗相关的毒性，则两种治疗应同时进行剂量减少、中断或停止。对于主要与甲磺酸达拉非尼相关的不良反应（葡萄膜炎、非皮肤恶性肿瘤），以及主要与曲美替尼相关的不良反应（视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜色素上皮脱离（RPED）、间质性肺病（ILD）/肺炎和单纯性静脉血栓栓塞），仅需对其中一种治疗进行剂量调整。 特殊人群 肝损伤 轻度肝功能损伤患者无需进行剂量调整。尚未获得中至重度肝功能损伤患者的临床数据，无法确定剂量调整的潜在需求。肝脏代谢和胆汁分泌是甲磺酸达拉非尼及其代谢产物的主要消除途径，中至重度肝功能损伤患者的暴露量可能增加。对于中度或重度肝功能损伤患者，应慎用本品。 肾损伤 轻度或中度肾功能损伤患者无需进行剂量调整。尚未获得重度肾功能损伤患者的临床数据，无法确定剂量调整的潜在需求。对于重度肾功能损伤患者，应慎用本品。 儿童 尚未确定本品在儿童和青少年（<18岁）中的安全性和有效性。无可用临床数据。 老年人 65岁以上患者无需调整初始剂量。

由于临床试验在多种不同的条件下展开，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较，并且也不能反映临床实践中观察到的发生率。 BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤 甲磺酸达拉非尼单药治疗 在一项多中心、国际性、开放性、随机（3：1）、对照试验（BREAK-3）中评价了本品的安全性，250名BRAFV600E突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者随机接受以下两种治疗：本品150mg，口服给药，每日两次（n=187）或达卡巴嗪1,000mg/m2，静脉注射，每3周一次（n=63）。该试验排除了左心室射血分数异常或心脏瓣膜形态异常（≥2级）、根据心电图校正的QT间期≥480ms或已知有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏病史的患者。本品治疗组患者的中位治疗持续时间为4.9个月，达卡巴嗪治疗组患者的中位治疗持续时间为2.8个月。暴露于本品的人群中，60%为男性，99%为白种人，中位年龄为53岁。 应用本品治疗的患者中最常见的不良反应（≥20%）按发生率降序排列为：皮肤角化症、头痛、发热、关节痛、乳头状瘤、脱发和掌跖红肿综合征（PPES）。 在BREAK-3研究中，导致永久停用研究药物的不良事件的发生率：甲磺酸达拉非尼治疗组为3%，达卡巴嗪治疗组为3%。导致本品剂量减少的最常见（≥2%）不良反应为发热（9%）、PPES（3%）、寒战（3%）、疲乏（2%）和头痛（2%）。 在<10%应用本品治疗的患者（N=586）中观察到的其他临床重要不良反应包括： 胃肠道：胰腺炎 免疫系统：超敏反应表现为大疱性皮疹 肾脏和泌尿系统：间质性肾炎 甲磺酸达拉非尼联合应用曲美替尼治疗 在559名未接受既往治疗的、BRAFV600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者中评价了本品联合应用曲美替尼治疗的安全性，这些患者来自两项应用本品治疗的试验，包括COMBI-d研究（n=209，一项多中心、双盲、随机（1：1）、阳性对照试验）以及COMBI-v研究（n=350，一项多中心、开放性、随机（1：1）、阳性对照试验）。在COMBI-d和COMBI-v研究中患者口服本品150mg每日两次、口服曲美替尼2mg每日一次，直至出现疾病进展或出现不可接受的毒性。两项试验排除以下患者：左心室射血分数异常、6个月内有急性冠脉综合征病史、有II级或以上充血性心力衰竭（纽约心脏协会）病史、有RVO或RPED病史、QTcB间期≥480ms、难治性高血压、未能控制的心律失常、活动性脑转移或已知G6PD缺乏症病史。 559名患者中有199名（36%）应用本品治疗超过6个月至12个月，185名（33%）应用本品治疗≥1年。中位年龄为55岁（范围：18-91），57%为男性，98%为白种人，72%基线ECOG体能状态评分为0，28%基线ECOG体能状态评分为1，64%有M1c期疾病，35%有基线时乳酸脱氢酶（LDH）升高，0.5%有脑转移史。 在COMBI-d和COMBI-v研究中接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者中，与本品相关的最常见不良反应（≥20%）为：发热、皮疹、寒战、头痛、关节痛和咳嗽。 入选COMBI-d研究患者的人口统计学和基线肿瘤特征见【临床试验】。给予本品联合应用曲美替尼治疗患者中，本品的中位暴露时间为11个月（范围：3天至30个月）。209名给予本品联合应用曲美替尼治疗的患者中，26%的患者本品治疗时间超过6个月至12个 月，46%的患者本品治疗时间超过1年。 在COMBI-d研究中，本品联合应用曲美替尼治疗的患者中：11%的患者发生了导致本品停药的不良反应，最常见的为发热（1.9%）；26%的患者发生了导致本品剂量减少的不良反应，最常见的为发热（14%）、中性粒细胞减少症（1.9%）、皮疹（1.9%）和寒战（1.9%）；56%的患者发生了导致本品剂量中断的不良反应，最常见的为发热（35%）、寒战（11%）、呕吐（7%）、恶心（5%）和射血分数降低（5%）。 BRAFV600突变阳性黑色素瘤的辅助治疗 在COMBI-AD研究中，纳入435名至少接受一剂研究药物治疗的、BRAFV600突变阳性的、完全切除的III期黑色素瘤患者，评价了给予本品联合应用曲美替尼治疗时本品的安全性。患者口服本品150mg每日两次、口服曲美替尼2mg每日一次，持续12个月。本试验排除了以下患者：左心室射血分数异常；6个月内有急性冠状动脉综合征、冠状动脉成形术或支架放置术病史；II级或以上充血性心力衰竭（纽约心脏病协会）；QTc间期≥480ms；难治性高血压；未能控制的心律失常；或有视网膜静脉阻塞病史。给予本品联合应用曲美替尼治疗患者的中位年龄为50岁（范围：18至89），56%为男性，99%为白种人，92%基线ECOG体能状态评分为0，8%基线ECOG体能状态评分为1。给予本品联合应用曲美替尼治疗患者，本品中位暴露时间为11个月（范围：0-12）。435名给予本品联合应用曲美替尼治疗的患者中，71%的患者本品治疗时间>6个月。 给予本品联合应用曲美替尼治疗患者最常见的不良反应（≥20%）为发热、疲乏、恶心、头痛、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、关节痛和肌痛。 分别有25%、35%和66%的患者发生了导致本品停药、剂量减少或剂量中断的不良反应；最常见的不良反应为发热和寒战。

对本品成分或者辅料过敏者禁用。

BRAF抑制剂治疗后出现疾病进展的黑色素瘤患者，给予甲磺酸达拉非尼联合曲美替尼治疗 既往接受BRAF抑制剂治疗出现疾病进展患者给予本品联合应用曲美替尼治疗的相关数据有限。这些数据表明，这些患者联合用药的疗效较低。因此，既往接受过BRAF抑制剂治疗的人群在给予联合用药之前，应先考虑其他可选治疗方案。尚未确定BRAF抑制剂治疗出现疾病进展后的治疗次序。 新的原发性恶性肿瘤 皮肤恶性肿瘤 在不可切除或转移性黑色素瘤患者的BREAK-3研究中，7%接受本品治疗的患者出现了皮肤鳞状细胞癌和角化棘皮瘤（cuSCC）。 在本品单药治疗临床试验中，cuSCC的发生率为11%。在发生新的cuSCC的患者中，约有33%的患者在继续服用本品情况下，出现一种或多种cuSCC。在不可切除或转移性黑色素瘤患者的COMBI-d研究中，接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者中基底细胞癌的发生率为3.3%，而接受本品单药治疗的患者为6%。在接受本品联合应用曲美替尼治疗而发生基底细胞癌的7名患者中，2名患者出现1次以上（范围：1-3）此类事件。在接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者中，分别有3%和0.5%的患者出现cuSCC和新的原发性黑色素瘤。 在黑色素瘤辅助治疗的COMBI-AD研究中，分别有1%和<1%接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者出现cuSCC和新的原发性黑色素瘤。 在开始本品治疗之前先进行皮肤病学评估，在治疗期间每2个月进行一次评估，以及停用本品后6个月内进行皮肤病学评估。 非皮肤恶性肿瘤 基于其作用机制，甲磺酸达拉非尼可通过突变或其他机制激活RAS，促进恶性肿瘤的生长和进展。在COMBI-d、COMBI-AD中，接受本品和曲美替尼治疗的患者中非皮肤恶性肿瘤的发生率分别为1.4%、1%。 监测接受本品治疗的患者是否出现非皮肤恶性肿瘤的体征或症状。对RAS突变阳性非皮肤恶性肿瘤，永久停用本品。 BRAF野生型肿瘤的促肿瘤作用 体外实验表明，暴露于BRAF抑制剂的BRAF野生型细胞中，MAP激酶信号传导特殊激活且细胞增殖增加。开始本品单药治疗或联合应用曲美替尼治疗之前，先确认BRAFV600的突变状态。 出血 当本品联合应用曲美替尼时，可发生出血事件，包括主要出血事件（定义为关键部位或器官的症状性出血）。 在COMBI-d研究中，接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者出血事件发生率为19%，而接受本品单药治疗的患者为15%。接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者消化道出血的发生率为6%，而接受本品单药治疗的患者为3%。接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者中，有1.4%发生致命性颅内出血事件。在COMBI-AD研究中未观察到致命性出血事件。 对于所有4级出血事件以及任何无改善的3级出血事件，永久停用本品。对于3级出血事件，停用本品；如有改善，则降低一个剂量水平重新开始给药。 心肌病 在COMBI-d研究中，6%接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者和2.9%接受本品单药治疗的患者出现心肌病[定义为LVEF较基线降低≥10%且低于机构正常值下限（LLN）]。 接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者发生心肌病，分别导致4.4%的患者中断本品剂量和1.0%停用本品。接受本品单药治疗的患者中，发生心肌病分别导致2.4%的患者给药中断、0.5%的患者剂量减少、1.0%的患者停药。12名接受本品联合应用曲美替尼治疗患者中有10名患者的心肌病缓解，6名接受本品单药治疗的患者中有3名患者的心肌病缓解。 在COMBI-AD研究中，3%接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者出现心肌病（定义为LVEF降低、低于机构LLN，LVEF较筛选绝对降低>10%），分别导致0.2%的患者停止用药、1.6%的患者剂量减少、2.1%的患者剂量中断。14名接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者中，有12名患者的心肌病缓解。 在开始本品联合应用曲美替尼治疗之前、开始应用本品后1个月以及治疗期间每隔2至3个月，通过超声心动图或多门控采集（MUGA）扫描评估LVEF。较基线降低>20%（即低于机构LLN）的症状性心肌病或无症状性LV功能障碍，停用本品。当心脏功能恢复到至少LVEF的机构LLN且较基线绝对降低≤10%时，以相同剂量水平恢复应用本品。 葡萄膜炎 多项临床试验中，1%接受本品治疗的患者发生葡萄膜炎，以及在随机不可切除或转移性黑色素瘤试验中，2%接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者发生葡萄膜炎。临床试验中使用的治疗包括类固醇和扩瞳眼药水。 监测患者的葡萄膜炎视觉体征和症状（如视力改变、畏光、眼痛）。如果确诊为虹膜炎，则进行眼部治疗并继续应用本品而不进行剂量调整。如果为重度葡萄膜炎（即，虹膜睫状体炎）或如果眼部治疗对轻度或中度葡萄膜炎无缓解作用，则停用本品并按临床指征进行治疗。如果改善至0级或1级，则以相同或较低剂量恢复应用本品。对于持续时间>6周的持续性2级或以上的葡萄膜炎，永久停用本品。 严重发热反应 给予本品治疗时，可发生严重发热反应和任何严重程度的发热，并伴有低血压、发冷或寒战、脱水或肾功能衰竭。 与本品单药治疗相比，本品联合应用曲美替尼治疗增加发热的发生率和严重程度。 在BREAK-3研究中，接受本品治疗的患者中发热（严重和非严重）发生率为28%，接受达卡巴嗪治疗的患者中发热发生率为10%。3.7%接受本品治疗的患者出现严重发热反应和任何严重程度的发热，并伴有低血压、发冷或寒战。 在COMBI-d和COMBI-v研究中，54%接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者出现发热。接受本品联合应用曲美替尼治疗并发生发热的患者中，约半数发生3次或更多次离散发作。 在接受本品联合应用曲美替尼治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者中，有17%的患者出现严重的发热反应或任何严重程度的发热，并伴有严重的发冷或寒战、低血压、脱水、肾功能衰竭或昏厥。伴有严重寒战/发冷的发热发生率为0.4%，伴有脱水为1.8%，伴有肾功能衰竭为0.5%，伴有晕厥为0.7%。 对于高于或等于38.5°C的发热，或伴有低血压、发冷或寒战、脱水或肾功能衰竭的发热，停用本品，并评价感染的体征和症状。在严重发热期间和之后，监测血清肌酐和其他肾功能指标。有关针对不良反应的推荐剂量调整方法，请参阅表2。如果患者既往发生严重发热反应或伴有并发症的发热，则在恢复应用本品时给予退热药作为二级预防措施。对于第二次发热或其后的发热，如果体温在开始发热后3天内未恢复到基线水平，或对于伴有相关并发症（如脱水、低血压、肾功能衰竭或严重寒战/发冷）的发热，而无活动性感染迹象， 则应用皮质类固醇（例如，泼尼松10mg/天）持续至少5天。 严重皮肤毒性 在本品联合应用曲美替尼治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者的临床试验中，有0.7%的患者出现严重皮肤毒性。 对于不能耐受的或严重的皮肤毒性，停用本品。对于在3周内改善或恢复皮肤毒性的患者，以较低剂量恢复应用本品。如果3周内皮肤毒性仍未改善，则永久停用本品。 在本品与曲美替尼联用时已报告过严重皮肤不良反应（SCAR）（包括Stevens-Johnson综合征和伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS））病例，这些不良反应可能危及生命或致死。在治疗开始前，应告知患者这些体征和症状，并密切监控患者的皮肤反应。如果发生提示SCAR的迹象和症状，应停用本品与曲美替尼。 高血糖症 在BREAK-3研究中，接受本品治疗的12名有糖尿病病史的患者中，有5名需要更强效的降糖治疗。接受本品治疗的患者中3级高血糖症（基于实验室数值）的发生率为6%。 在COMBI-d研究中，有27%接受本品联合应用曲美替尼治疗的有糖尿病病史的患者和13%接受本品单药治疗的有糖尿病病史的患者需要更强效的降糖治疗。接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者中，3级和4级高血糖症（基于实验室数值）的发生率分别为5%和0.5%。对于接受本品单药治疗的患者，4.3%的患者发生3级高血糖症（基于实验室数值），没有患者发生4级高血糖症。 既往患糖尿病或高血糖症的患者给予本品治疗时，在治疗初始以及临床适用时进行血糖水平监测。根据临床指示开始或优化抗高血糖药物。 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 含有磺酰胺基的甲磺酸达拉非尼在患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症的患者中有发生溶血性贫血的潜在风险。服用本品治疗时，监测G6PD缺乏症患者的溶血性贫血体征。 与联合治疗相关的风险 本品适合与曲美替尼联合用药。开始本品联合应用曲美替尼治疗之前，要查阅曲美替尼片的说明书，了解曲美替尼的严重风险。 胚胎-胎儿毒性 应告知具有生育能力的女性，已开展的动物研究表明甲磺酸达拉非尼对胎儿发育有害。建议具有生育能力的性活跃的女性在使用本品期间和停止本品治疗后2周内，持续采取有效的避孕措施（导致怀孕率低于1%的方法）。如果应用本品联合曲美替尼治疗，建议有生育能力的性活跃女性使用有效的避孕方法，直至停止治疗后至少16周。甲磺酸达拉菲尼可能会降低口服或任何其他全身性激素避孕药的疗效，应使用有效的替代避孕方法。 静脉血栓栓塞（VTE） 本品与曲美替尼联用时可能发生VTE，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。 建议患者发生VTE症状时立刻就医。 对车辆驾驶和机器操作能力的影响 本品对车辆驾驶和机器操作能力的影响很小。考虑患者是否能够进行需要判断、运动或认知技能的工作时，应注意患者的临床状态和本品的不良反应特征。应使患者意识到疲劳和眼睛问题可能会影响进行这类工作。 心脏电生理学 在一项32名BRAFV600突变阳性肿瘤患者的专门多剂量研究中，评估了甲磺酸达拉非尼对QT间期延长的潜在影响。本品300mg每日两次（推荐剂量的两倍）给药期间，未检测到平均QT间期有较大变化（即>20ms）。 在临床试验中0.8%（2/264）接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者和1.5%（4/264） 接受本品单药治疗的患者出现QTc间期（按心率校正的QT间期）延长至≥500ms。3.8%（10/264）接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者和3%（8/264）接受本品单药治疗的患者QTc间期较基线增加>60ms。

目前关于本品用药过量的经验十分有限。临床试验期间给予本品的最大剂量为600mg（300mg，每日两次）。没有针对本品用药过量的特定解毒剂。如果患者发生不良反应，应接受适当的对症治疗。如果怀疑患者用药过量，应中断本品并提供支持性护理。由于甲磺酸达拉非尼与血浆蛋白高度结合，在本品用药过量需要进行处理时，血液透析可能无效。

尚无孕妇使用本品的数据。动物研究显示有生殖毒性和胚胎-胎儿发育毒性，包括致畸作用（参见【药理毒理】）。孕妇不应服用本品，除非对母亲的潜在获益超过对胎儿的潜在风险。如果患者在服用本品时怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。尚未获得人乳中是否存在甲磺酸达拉非尼、甲磺酸达拉非尼是否影响母乳喂养婴儿或影响泌乳等方面的数据。由于服用本品期间母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应，建议女性在服用本品联合曲美替尼治疗期间和最后一次服药后16周内（本品和曲美替尼联用时为16周；本品单药治疗时为2周）不要进行母乳喂养。尚未确定本品在儿科患者（18岁以下）中的安全性和有效性。不建议此年龄组使用本品。在本品单药治疗临床试验的586名患者中，有126名（22%）患者的年龄≥65岁，以及在BREAK-3研究中应用本品治疗的187名患者中，有40名（21%）患者的年龄≥65岁。在BREAK-3研究中，老年患者与年轻患者相比，未观察到本品的有效性和安全性总体差异。 在COMBI-d、COMBI-v和COMBI-AD研究中（994名黑色素瘤患者随机给予本品联合应用曲美替尼治疗），21%的患者年龄为65岁及以上，5%的患者年龄为75岁及以上。在黑色素瘤研究中与年轻患者相比，老年患者未观察到本品联合应用曲美替尼治疗的总体有效性存在差异。在转移性黑色素瘤研究中，与年轻患者相比，老年患者外周水肿（26%相对12%）和厌食（21%相对9%）的发生率均有增加。

其他药物对甲磺酸达拉非尼的影响 甲磺酸达拉非尼是代谢酶CYP2C8和CYP3A4的底物，而活性代谢产物羟基达拉非尼和去甲基达拉非尼是CYP3A4底物。因此，作为CYP2C8或CYP3A4强效抑制剂或诱导剂的药物可能分别增加或降低达拉非尼浓度。在可能情况下，服用本品时应考虑替代药物。如果本品联合应用强效抑制剂（如酮康唑、吉非贝齐、奈法唑酮、克拉霉素、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、阿扎那韦），应慎用。避免本品与CYP2C8或CYP3A4强效诱导剂（如利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草（贯叶连翘））合用。 与单用本品75mg每日两次相比，酮康唑（CYP3A4抑制剂）400mg每日一次合用本品75mg每日两次，导致达拉非尼的AUC增加71%，Cmax增加33%。联合给药导致羟基达拉非尼和去甲基达拉非尼AUC增加（分别增加82%和68%）。羧基达拉非尼的AUC减少16%。 与单用本品75mg每日两次相比，吉非贝齐（CYP2C8抑制剂）600mg每日两次合用本品75mg每日两次，导致达拉非尼AUC增加47%，但达拉非尼Cmax不变。吉非贝齐对本品代谢产物的全身暴露量无临床相关影响（≤13%）。 利福平（CYP3A4/CYP2C8诱导剂）600mg每日一次合用本品150mg每日两次，导致重复给药达拉非尼Cmax减少27%，AUC减少34%。羟基达拉非尼的AUC无相关变化。羧基 达拉非尼的AUC增加73%，去甲基达拉非尼的AUC减少30%。 重复给药本品150 mg每日两次和pH升高药雷贝拉唑40 mg每日一次联合给药，导致达拉非尼AUC增加3%，Cmax减少12%。认为达拉非尼AUC和Cmax的这些变化不具有临床意义。预计改变上消化道（GI）pH值的药物（如质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、抗酸剂）不会 降低本品的生物利用度。 甲磺酸达拉非尼对其他药物的影响 甲磺酸达拉非尼是一种酶诱导剂，可增加药物代谢酶（包括CYP3A4、CYP2CS和CYP2B6）的合成，并可能增加转运蛋白的合成。这导致经这些酶代谢的药物的血浆水平降低，并且可能影响某些需转运的药物。血浆浓度降低可导致这些药物的临床效应丧失或减弱。还存在这些药物活性代谢产物形成增加的风险。可能被诱导的酶包括肝和肠中CYP3A、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和UGTs（葡萄糖醛酸结合酶）。可能还诱导转运蛋白Pgp以及其他转运蛋白，如MRP-2。根据瑞舒伐他汀临床研究的观察结果，不太可能诱导OATP1B1/1B3和BCRP。 在体外，甲磺酸达拉非尼对CYP2B6和CYP3A4产生剂量依赖性增加。在临床药物相互作用研究中，与重复给药本品合用时，口服咪达唑仑（CYP3A4底物）的Cmax和AUC分别减少了47%和65%。 与单用华法林相比，本品150mg每日两次合用华法林，导致S-华法林和R-华法林的AUC分别减少37%和33%。S-华法林和R-华法林的Cmax分别增加18%和19%。 预计与许多通过代谢或主动运输消除的药物存在相互作用。如果其治疗影响对患者非常重要，且基于疗效或血浆浓度的监测不易进行剂量调整，则应避免使用或慎用这些药物。在伴随应用酶诱导剂治疗的患者中，怀疑使用扑热息痛后产生肝损伤的风险更高。 虽然相互作用程度有所不同，但受影响的药品数量预计较多。可能受影响的药物类别 包括但不限于： • 镇痛药（如芬太尼、美沙酮） • 抗生素（如克拉霉素、强力霉素） • 抗癌剂（如卡巴他赛） • 抗凝血剂（如醋硝香豆素、华法林） • 抗癫痫药（例如卡马西平、苯妥英、扑米酮、丙戊酸） • 抗精神病药（如氟哌啶醇） • 钙通道阻滞剂（如地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、维拉帕米） • 强心苷类（如地高辛） • 皮质类固醇（如地塞米松、甲基泼尼松龙） • HIV抗病毒药物（如安普那韦、阿扎那韦、达芦那韦、地拉韦啶、依法韦仑、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦） • 激素避孕药 • 催眠药（例如地西泮、咪达唑仑、唑吡坦） • 免疫抑制剂（如环孢菌素、他克莫司、西罗莫司） • 由CYP3A4代谢的他汀类药物（如阿托伐他汀、辛伐他汀） 本品重复给药3天后可能发生诱导作用。停用本品时，诱导作用逐渐减弱，CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19、UDP葡萄糖醛酸转移酶（UGT）和转运蛋白的敏感底物（如Pgp或MRP-2）的浓度可能增加，因此应对患者进行毒性监测，且可能需要对这些药物的剂量进行调整。 在体外，甲磺酸达拉非尼是一种基于机制的CYP3A4抑制剂。因此，在治疗的最初几天可以观察到CYP3A4的短暂性抑制。 甲磺酸达拉非尼对物质运输系统的影响 甲磺酸达拉非尼是人有机阴离子转运多肽（OATP）1B1（OATP1B1）、OATP1B3和BCRP的体外抑制剂。16名患者中单剂量瑞舒伐他汀（OATP1B1、OATP1B3和BCRP底物）合用重复剂量本品150 mg每日两次后，瑞舒伐他汀Cmax增加2.6倍，而AUC变化极小（增加7%）。瑞舒伐他汀Cmax的增加不太可能具有临床相关性。 与曲美替尼联合用药 曲美替尼2 mg每日一次和本品150 mg每日两次重复联合给药，未导致曲美替尼或达拉非尼Cmax和AUC发生具临床意义的改变，达拉非尼Cmax和AUC分别增加16%和23%。曲美替尼与本品（一种CYP3A4诱导剂）联合用药时，使用群体药代动力学分析，估计曲美替 尼的生物利用度小幅降低，相应AUC减少12%。 当本品联合应用曲美替尼治疗时，请参阅本品和曲美替尼说明书中的药物相互作用指南。 食物对甲磺酸达拉非尼的影响 本品单药治疗或联合应用曲美替尼治疗时，由于食物对甲磺酸达拉非尼吸收产生影响，患者应在至少餐前一小时或餐后两小时进行给药。

胶囊剂

50mg(以C23H20F3N5O2S2计)，75mg(以C23H20F3N5O2S2计)

遮光，密闭，干燥处30°C以下保存。 启封后需带干燥剂贮存在原包装中。

24个月