司来帕格片说明书

Selexipag Tablets

司来帕格

本品活性成分：司来帕格 化学名称：2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(2-丙基)氨基)丁氧基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺 分子式：C226H22N4O4S 分子量：496.62

肺动脉高压 本品用于治疗肺动脉高压（PAH，WHO 第 1 组）以延缓疾病进展及降低因PAH 而住院的风险。 本品的有效性已在一项长期研究中得到证实，该研究是在 WHO 功能分级II-III 级的 PAH 患者中进行的。患者患有特发性或遗传性 PAH（58%），结缔组织病相关的 PAH（29%），与修复分流的先天性心脏病相关的 PAH（10%）(见【临床试验】)。

应由具有肺动脉高压治疗经验的医生给予治疗及监测。 剂量 个体化剂量滴定 每位患者都应该进行剂量滴定至个人的最高耐受剂量，其剂量范围从0.2mg、每日两次，到1.6mg、每日两次（个体化维持剂量）。 推荐起始剂量为0.2mg，每日两次，大约间隔12小时。之后以0.2mg、每日两次的幅度增加剂量，通常每周增加一次。在治疗开始时和每次进行剂量增加时，建议在晚上服用第一剂。在剂量滴定期间可能发生反映本品作用机制的一些不良反应（例如，头痛、腹泻、恶心和呕吐、下颌疼痛、肌痛、肢体疼痛、关节痛和面部潮红），通常为一过性反应或者需进行对症治疗（见【不良反应】）。然而，如果达到了患者无法耐受的剂量，则应将剂量减少至前一个较低剂量。 对于未发生反映本品作用机制的不良反应但剂量递增受限的患者，可以再次尝试继续增加至个人的最高耐受剂量直到最高剂量1.6mg、每日两次。 个体化维持剂量 应维持剂量滴定期间所达到的最高耐受剂量。如患者对于某个剂量的治疗随着时间逐渐无法耐受，则应考虑对症治疗和/或将剂量降至前一个较低剂量。 中断和停止治疗 如果漏服，应尽快补服，除非距离下一次服药时间已不足6小时。如果漏服3日或以上，则以较低的剂量重新服用本品并重新剂量滴定。 对于PAH患者突然中断本品治疗的经验有限。尚未观察到急性反跳的证据。 然而，如果决定停止服用本品，应逐步停用，同时开始替代性治疗。 肝功能不全患者 重度肝功能不全（Child-PughC级）患者不得使用本品。对于中度肝功能不全（Child-PughB级）患者，本品的起始剂量应为0.2mg、每日一次，每隔一周增加0.2mg、每日一次直至出现无法耐受或医疗上无法处理的反映司来帕格作用机制的不良反应为止。轻度肝功能不全（Child-PughA级）患者无需调整给药方案。 肾功能不全患者 轻度或中度肾功能不全患者无需调整给药方案。重度肾功能不全（估计肾小球滤过率（eGFR）<30mL/min/1.73m2）患者无需改变起始剂量；对这些患者进行剂量滴定时应谨慎（见【注意事项】）。 给药方法 口服使用。 应早、晚服用本品。为提高耐受性，建议随餐服用本品，并在每次剂量增加阶段开始时，在晚间服用第一次增加的剂量。 不应将药片掰开、压碎或咀嚼，应用水送服。 视力不佳或失明患者在剂量滴定期间服用本品时应有他人的协助。

安全性特征总结 最常被报告的不良反应是头痛、腹泻、恶心呕吐、下颌疼痛、肌痛、肢体疼痛、关节痛和面部潮红。这些反应在剂量滴定期间较常发生。这些不良反应中在严重程度上大部分为轻度至中度。

对本品任何成份过敏者。 ● 严重冠状动脉心脏病或不稳定型心绞痛。 ● 最近 6 个月内曾发生心肌梗塞。 ● 未严密监控的失代偿性心力衰竭。 ● 严重心律失常。 ● 最近 3 个月内曾发生脑血管事件（例如短暂性脑缺血发作、卒中）。 ● 与心肌功能疾病相关的且与肺高压无关的先天性或获得性瓣膜缺损。 ● 合用 CYP2C8 强效抑制剂（例如吉非罗齐，见【药物相互作用】和【 药代动力学】）。

低血压 本品具有血管舒张特性，可能造成血压降低。在处方本品之前，医生应谨慎考虑患有基础疾病的患者（例如接受降压治疗或存在安静状态低血压、低血容量、严重左心室出口通道阻塞或自主神经功能异常的患者）是否受到血管舒张作用的不良影响。 甲状腺功能亢进症 使用本品时观察到甲状腺功能亢进。当出现甲状腺功能亢进的征兆或症状时，建议进行甲状腺功能检查。 肺静脉闭塞性疾病 当血管扩张剂（主要为前列环素）用于肺静脉闭塞性疾病患者时，曾有肺水肿的病例报告。因此，如果PAH患者服用本品时发生肺水肿体征，应考虑肺静脉闭塞性疾病的可能性。如确诊，应停用本品。 CYP2C8中度抑制剂 司来帕格与CYP2C8中度抑制剂（例如氯吡格雷、地拉罗司、特立氟胺）合并用药可能会增加司来帕格及其主要活性代谢产物的暴露量。如合用或中断CYP2C8中度抑制剂，则应考虑调整司来帕格的剂量。 老年患者（年龄≥65岁） 目前超过75岁患者使用本品的临床经验有限，在此人群中使用本品应谨慎（见【老年用药】）。 肝功能不全 目前并无重度肝功能不全（Child-PughC级）患者使用司来帕格的临床经验，因此本品不得用于此类患者。司来帕格及其活性代谢产物在中度肝功能不全（Child-PughB级）受试者中表现出较高的暴露量（见【药代动力学】）。对于中度肝功能不全的患者，应每日给予本品一次（见【用法用量】）。 肾功能不全 对于重度肾功能不全（eGFR<30mL/min/1.73m2）的患者，应谨慎进行剂量滴定。目前并无本品用于透析患者的经验（见【药代动力学】），因此本品不得用于此类患者。 对驾驶能力与操作机器能力的影响 本品对驾驶能力与操作机器能力有轻微影响。在考虑患者驾驶和操作机器的能力时，应留意患者的临床状态和使用司来帕格的不良反应资料（如头痛或低血压）。

曾报告有用药过量达 3.2 mg 的散发孤立病例，结果仅造成为轻微、暂时性的恶心。如发生药物过量事件，根据需要采取支持性措施。因为司来帕格及其活性代谢产物的蛋白结合率较高，透析可能无效。

目前并无妊娠女性使用司来帕格的资料。动物研究未显示与生殖毒性相关的直接或间接的有害作用。体外生殖毒性试验表明司来帕格与其主要代谢产物的前列环素（IP）受体效价，在动物较人类低 20 至 80 倍。因此，对生育力产生潜在影响方面，由 IP 受体介导的安全性临界值较非 IP 相关的低（见【药理毒理】）。 妊娠期间以及具有生育能力但未采取避孕措施的女性不建议使用本品。尚不清楚司来帕格或其代谢产物是否会分泌至人乳中。在大鼠中，司来帕格或其代谢产物会分泌至乳汁中（见【药理毒理】）。目前无法排除对哺乳婴幼儿的风险。哺乳期间不应使用本品。本品在 0 到 18 岁以下儿童的安全性和疗效尚未确立，目前无相关资料。不建议在儿科患者中使用司来帕格。动物研究提示肠套叠的风险增加，但目前这些发现与临床相关性未知。（见【药理毒理】）。老年患者无需调整给药方案（见【药代动力学】）。年龄超过 75 岁患者中的临床经验有限，因此在此人群中使用本品应谨慎（见【注意事项】）。

其他药物对司来帕格的影响 司来帕格通过羧酸酯酶水解成其活性代谢产物（见【药代动力学】）。司来帕格及其活性代谢产物主要通过 CYP2C8 进行氧化代谢，少部分是通过 CYP3A4代谢。UGT1A3 和 UGT2B7 会催化活性代谢产物的葡萄糖醛酸化。司来帕格及其活性代谢产物均为 OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。司来帕格是 P-gp 外排泵的弱性底物。其活性代谢产物是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的一种弱性底物。 司来帕格及其活性代谢产物的药代动力学特性并不受华法林影响。 CYP2C8 抑制剂 当与 600 mg 吉非罗齐（一种强效 CYP2C8 抑制剂）每日两次合用时，司来帕格的暴露量约为原来的 2 倍，而其活性代谢产物（主要疗效因子）的暴露量约为原来的 11 倍。本品不得与强效 CYP2C8 抑制剂（例如吉非罗齐）合用（见【禁忌】）。 尚未有针对 CYP2C8 中度抑制剂（例如氯吡格雷、地拉罗司、特立氟胺）对司来帕格及其活性代谢产物暴露量影响的研究。如合用或中断使用 CYP2C8 中度抑制剂，应考虑调整本品剂量。不能排除与 CYP2C8 中度抑制剂有潜在药动学 相互作用（见【注意事项】）。 CYP2C8 诱导剂 在与 600 mg 利福平（一种 CYP2C8（和 UGT 酶）诱导剂）每日一次合并用药时，不会改变司来帕格的暴露量，而其活性代谢产物的暴露量减半。与 CYP2C8诱导剂（例如利福平、卡马西平、苯妥英）合用时可能需调整司来帕格剂量。 UGT1A3 和 UGT2B7 抑制剂 尚未有针对强效 UGT1A3 和 UGT2B7 抑制剂（丙戊酸、丙磺舒和氟康唑）对司来帕格及其活性代谢产物暴露量影响的研究。当本品与这些药品合用时，需谨慎使用。不能排除与强效UGT1A3和UGT2B7抑制剂有潜在药动学相互作用。 CYP3A4 抑制剂和诱导剂 当与 400/100 mg 洛匹那韦/利托那韦（CYP3A4 强效抑制剂）每日两次合用时，司来帕格的暴露量约为原来的 2 倍，而司来帕格活性代谢产物的暴露量未发生改变。由于活性代谢产物效价较司来帕格高 37 倍，因此这种影响不具临床相关性。由于 CYP3A4 强效抑制剂不影响其活性代谢产物的药动学特性，说明CYP3A4 路径在其活性代谢产物清除过程中并不重要，估计 CYP3A4 诱导剂对其活性代谢产物的药动学特性不会有影响。 PAH 特异性治疗 在一项针对 PAH 患者的 3 期安慰剂对照试验中，司来帕格与内皮素受体拮抗剂（ERA）和 PDE-5 抑制剂合用时，其活性代谢产物暴露量减少 30%。 转运蛋白抑制剂（洛匹那韦/利托那韦） 当与 400/100 mg 洛匹那韦/利托那韦（OATP（OATP1B1 和 OATP1B3）和 Pgp 强效抑制剂）每日两次合用时，司来帕格的暴露量约为原来的 2 倍，而其活性代谢产物的暴露量未改变。由于大部分药理作用由其活性代谢产物所产生，这种影响并不具临床相关性。 司来帕格对其他药物的影响 司来帕格与其活性代谢产物在临床相关浓度下不会抑制细胞色素 P450 酶。 司来帕格与其活性代谢产物不会抑制转运蛋白。 抗凝剂或血小板聚集抑制剂 司来帕格在体外是一种血小板聚集抑制剂。在一项针对 PAH 患者的 3 期安慰剂对照试验中，包括司来帕格与抗凝剂（例如肝素、香豆素类抗凝剂）或血小板聚集抑制剂联用时，并未检测到司来帕格较安慰剂有增加出血的风险。在一项健康受试者的研究中，给予单剂 20 mg 华法林之后，司来帕格（0.4 mg、每日两次）并未改变 S-华法林（CYP2C9 底物）或 R-华法林（CYP3A4 底物）的暴露量。司来帕格并未影响华法林对国际标准化比率（INR）的药效学作用。 咪达唑仑 在司来帕格滴定至 1.6 mg、每日两次的稳态下，并未观察到咪达唑仑（一种敏感的肠道和肝脏 CYP3A4 底物）或其代谢产物 1-羟基咪达唑仑与临床相关的暴露量变化。因此司来帕格与 CYP3A4 底物合用时无需调整剂量。 激素类避孕药 与激素类避孕药的特定药物相互作用的研究尚未进行。由于司来帕格并未影响 CYP3A4 底物咪达唑仑和 R-华法林或 CYP2C9 底物 S-华法林的暴露量，因此预计不会降低激素类避孕药的疗效。

片剂

（1）2mg；(2)0.4mg；(3)0.6mg；(4)0.8mg；(5)1mg；(6)1.2mg；（7）1.4mg；（8）1.6mg

30℃以下保存。

36个月